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1、化學(xué)制藥工藝學(xué)第一次作業(yè)一、名詞解釋1、工藝路線:一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。2、 鄰位效應(yīng)：指苯環(huán)內(nèi)相鄰取代基之間的相互作用，使基團的活性和分子的物理化學(xué)性能發(fā)生顯著變化的一種效應(yīng)。3、 全合成：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得化學(xué)合成藥物，這種途徑被稱為全合成。4、 半合成：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得化學(xué)合成藥物的途徑。5、 臨時基團：為定位、活化等目的，先引入一個基團，在達到目的后再通過化學(xué)反應(yīng)將這個基團予以除去，該基團為臨時基團。6、 類

2、型合成法：指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行合成路線設(shè)計的方法。7、 分子對稱合成法：由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)，或在同一步反應(yīng)中將分子相同的部分同時構(gòu)建起來，制得具有分子對稱性的化合物，稱為分子對稱合成法。8、 文獻歸納合成法：即模擬類推法，指從初步的設(shè)想開始，通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設(shè)計。二、問答題1、你認(rèn)為新工藝的研究著眼點應(yīng)從哪幾個方面考慮？答：（1） 工藝路線的簡便性，（2） 生產(chǎn)成本因素，（3） 操作簡便性和勞動安全的考慮，（4） 環(huán)境保護的考慮，（5） 設(shè)備利用率的考慮等。2、化學(xué)制藥工藝學(xué)研究的主要內(nèi)容是什么？答： 一方面，為創(chuàng)新

3、藥物積極研究和開發(fā)易于組織生產(chǎn)、成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝；另一方面，要為已投產(chǎn)的藥物不斷改進工藝，特別是產(chǎn)量大、應(yīng)用面廣的品種。研究和開發(fā)更先進的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。3、 你能設(shè)計幾種方法合成二苯甲醇？哪種路線好？答：（1）（2）（3）（4）反應(yīng)（1）發(fā)生格氏反應(yīng)，條件比較苛刻。反應(yīng)（3）一步引入3個氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間較長，有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。反應(yīng)（4）金屬鈉參與反應(yīng)，成本比較高。綜合來看，反應(yīng)（2）是最合適的路線，不僅工藝路線短，而且原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本也比較低，無氯化反應(yīng)的缺點。4、 合成

4、黃連素的工藝路線是什么？有什么特點？答：特點：借鑒巴馬汀的全合成方法，是我國自己發(fā)展起來的合成路線。5、怎樣理解在堿性條件下苯酚、丙酮、氯仿縮合制備苯氧異丁酸？（反應(yīng)機理）答：（1） 丙酮先烯醇化；（2） 與酚脫水；（3） 再與氯仿加成；（4） 三個氯原子水解為羧基。 CH3COCH3 CH3COH=CH26、怎樣理解下述反應(yīng)過程？（反應(yīng)機理）答：（1）1在氫氧化鉀水解的同時形成碳負離子； （2）繼續(xù)甲醛發(fā)生羥醛縮合（羥甲基反應(yīng)）引入羥甲基； （3）再與二甲胺縮合脫水； （4）在酸性條件下脫羧、成鹽。7、完成下列合成過程：答：8、 理想的工藝路線有什么特點？答：（1）化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材

5、料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；（2）所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；（3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；（4）反應(yīng)在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；（5）設(shè)備條件要求不苛刻；（6）“三廢”少且易于治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離純化易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟效益最好。9、 簡述合成藥物生產(chǎn)的特點？答：（1）品種多，更新速度快 ；（2）生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需用原輔料繁多，而產(chǎn)量一般不大；（3）產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；（4）大多采用間歇式生產(chǎn)方式；（5）原輔料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；（6）“三廢”（廢渣、廢氣、廢液）多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)

6、境。10、簡述蘭索拉唑的反應(yīng)原理和可能的副反應(yīng)？答：（1）第一步在堿的存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到硫醚產(chǎn)物3，脫除HCl； （2）第二步在催化劑的存在下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成亞砜產(chǎn)物蘭索拉唑4；（3）可能的副產(chǎn)物有4的過度氧化產(chǎn)物如砜、吡啶的氧化物等。11、克霉唑關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷的合成主要有幾種？工業(yè)上選擇哪條路線？為什么？答：（1）鄰氯苯甲酸乙酯的Grignard試劑法（2）鄰氯甲苯的三氯化法（3）鄰氯苯甲酸的二次氯化二次F-C反應(yīng)法工業(yè)上選擇路線（3）。因為，路線（1）應(yīng)用Grignard試劑，要求嚴(yán)格的無水條件，原輔材料質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，反應(yīng)設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措

7、施，而使生產(chǎn)受到限制。路線（2）第一步反應(yīng)中一步引入3個氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間較長；有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。路線（3）原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本也比較低；無上述氯化反應(yīng)的缺點，更適于工業(yè)生產(chǎn)。第二章 藥物路線的設(shè)計和選擇一、名詞解釋1. 全合成制藥：是指由化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成反應(yīng)和物理處理過程制得的藥物。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物。2. 半合成制藥： 是指由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得的藥物。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過生物合成途徑制備。

8、3. 手性制藥：具有手性分子的藥物4. 藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。5. 倒推法或逆向合成分析 （retrosynthesis analysis）：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成分析法。6. 類型反應(yīng)法：是指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行藥物合成設(shè)計的思考方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機合成物的通用合成法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應(yīng)單元等等。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點和功能基的化合物，常常采用此種方法進行設(shè)計。7Sandmeyer反應(yīng)： 重氮鹽用氯化亞銅或溴化

9、亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴：8Mannich反應(yīng)：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich堿。 9 “一勺燴”或“一鍋煮”：對于有些生產(chǎn)工藝路線長，工序繁雜，占用設(shè)備多的藥物生產(chǎn)。若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動力，簡化了后處理。10. 分子對稱法：一些藥物或中間體的分子結(jié)構(gòu)具對稱性，往往可采用一種主要原料經(jīng)縮合偶聯(lián)法合成，這種方法

10、稱為分子對稱法。 二、填空1. 藥物生產(chǎn)工藝路線 ， 技術(shù)先進性 ， 經(jīng)濟合理性， 2. 剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ， 化學(xué)結(jié)構(gòu) 3. “平頂型” 、 “尖頂型” 4 前頭 ， 后邊 5 最后 6 “平頂型” 7. CN、CS、CO8 ， 異丁基苯。9. 推測合理的排列順序, 著眼于原輔材料、設(shè)備條件10. 已有方法, 化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性11. 簡單分子或已知結(jié)構(gòu), 模擬12. 利用率高、價廉易得13. “一勺燴” 或 “一鍋煮”14. 反應(yīng)進程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)對溶質(zhì)、pH、副產(chǎn)物等的影響后15. 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)三、單項選擇題1 B 2 C 3 A 4

11、 C 5 D 6 A 7 A 8 B 9 B 10 C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、簡答題1. 藥物工藝路線的設(shè)計要求有哪些？答： （1）合成途徑簡易；（2）原材料易得；（3）中間體易分離；（4）反應(yīng)條件易控制；（5）設(shè)備條件不苛求；（6）“三廢”易治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離、純化易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作，實現(xiàn)自動化；（8）收率最佳、成本最低。2. 藥物的結(jié)構(gòu)剖析原則有哪些？答： （1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側(cè)鏈），基本骨架與官能團；（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式

12、，形成方法；（4）官能團的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團的保護與去保護等；（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和整個工藝路線中的位置等問題。3藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：答：（1）必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作。（2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。（3）寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）（4）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等）；（5）生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6）穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；（7）“三廢”治理的試驗資料等等。4. 藥物工藝路線設(shè)

13、計的意義是什么？藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，研究如何應(yīng)用制備藥物的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它的意義在于：有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進行人工合成或半合成。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行合成與工藝路線設(shè)計研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或改變藥品質(zhì)量，都需要在工藝路線上改進與革新。因此，藥物的工藝路線的設(shè)計和選擇是非常重要的，它將直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量。5. 藥物工藝路線設(shè)

14、計的主要方法有哪些？ 追溯求源法、類型反應(yīng)法、分子對稱法、模擬類推法、文獻歸納法、6工藝路線的評價與選擇方法包括哪幾方面？7工藝路線的改造途徑有哪些？選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件； 修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟； 改進操作技術(shù)，提高反應(yīng)收率； 新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。 8制藥工業(yè)過程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？根據(jù)有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進行研究： （1）第一類溶劑及研究原則 第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻或其他相關(guān)資料確定

15、合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時，建議重新設(shè)計不使用第一類溶劑的合成路線，或者進行替代研究。 由于有機溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點，建議替代研究在工藝研究初期即開始進行，這樣，有利于將由于溶劑替換對后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項比較復(fù)雜、耗時的工作，有時候由于條件、時間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨床研究。在臨床研究期間、注冊標(biāo)準(zhǔn)試行期間、注冊標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍可進一步進行替代溶劑的研究工作。 因為溶劑的改變可能導(dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需要進行溶劑改

16、變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對比研究，必要時還需要進行結(jié)構(gòu)對比確證，以說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。 如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。 （2）第二類溶劑及研究原則 第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良影響。 考慮到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全

17、面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。 （3） 第三類溶劑及研究原則 第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。 （4） 尚無足夠毒性資料的溶劑及研究原則 這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量研究。 隨著對這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對其進行進一步的歸類。 選用原則：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，盡量避

18、免使用第一類溶劑、限制（控制）使用第二類溶劑。10. 選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？所選單元反應(yīng)不要干擾結(jié)構(gòu)中已有的取代基，使副反應(yīng)盡可能少，收率盡量高；盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應(yīng)步驟放在后面；原料應(yīng)價廉、供應(yīng)充足；反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡單；多步反應(yīng)時最好能實現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”反應(yīng)，使操作彈性增大；三廢應(yīng)盡量少。五、合成題1. 試用逆向合成分析法設(shè)計一條益康唑（Econazole）的合成路線? 答： （1）逆合成分析 （2） 合成路線：2. 試根據(jù)逆合成分析和類型反應(yīng)等方法設(shè)計一條抗菌藥物克霉唑（Clotrimazole）的

19、合成路線? 答： （1）逆合成分析 （2）類型反應(yīng) 3試用分子對稱合成法，以哌啶、甲醛、丙酮為原料設(shè)計鷹爪豆堿的合成路線。答：4 以對硝基苯甲酸合成局麻藥鹽酸普魯卡因的合成路線答：5設(shè)計出以異丁基苯為原料，布洛芬的合成工藝路線。布洛芬6試畫出布洛芬的綠色合成工藝路線第三章 工藝路線的研究與優(yōu)化一、名詞解釋1. 基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。2. 非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。3. 簡單反應(yīng)：由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。4. 復(fù)雜反應(yīng)：由兩個以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。又可分為可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)。5. 質(zhì)量作用

20、定律: 當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)速度與該瞬間反應(yīng)物濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。 6. 可逆反應(yīng)：屬于復(fù)雜反應(yīng)，兩個方向相反的反應(yīng)同時進行，其特點為：正反應(yīng)速度隨時間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時間逐漸增大，直到兩個反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時間而發(fā)生變化。對于正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適合。7. 平行反應(yīng)（競爭性反應(yīng)）: 平行反應(yīng)又稱競爭性反應(yīng)，屬于復(fù)雜反應(yīng)。即一反應(yīng)系統(tǒng)中同時進行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余的稱為副反應(yīng)。8. 質(zhì)子性溶劑：質(zhì)子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合產(chǎn)生溶劑化作用，

21、也可與負離子的孤電子對配位，或與中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-氟化銻(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化銻(FSO3HSbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)以及氨或胺類化合物等。9. 非質(zhì)子性溶劑：非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑又分為非質(zhì)子極性溶劑和非質(zhì)子非極性溶劑（或惰性溶劑）。非質(zhì)子性極性溶劑有醚類(乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、含氮烴類 (硝基甲烷、硝基苯

22、、吡啶、乙腈、喹啉)、亞砜類(二甲基亞砜)、酰胺類(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烴類(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烴類(正已烷、庚烷、環(huán)己烷和各種沸程的石油醚)一般又稱為惰性溶劑。10. 正交設(shè)計：正交設(shè)計是在全面試驗點中挑選出最有代表性的點做試驗，挑選的點在其范圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點。正交設(shè)計就是利用已經(jīng)造好了的表格正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設(shè)計適用于影響因素較多，水平數(shù)較小的實驗設(shè)計。二、填空1 反應(yīng)速度 、 反應(yīng)方向 、 反應(yīng)深度 、 產(chǎn)品構(gòu)型 等。2. 質(zhì)子 ， 非質(zhì)子 ， 惰性 溶劑。3. 物理操作

23、， 分離、提取、蒸餾、結(jié)晶、過濾、以及干燥 ，反應(yīng)的性質(zhì) 4 原料消失時 ， 原料斑點幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點時 5 氣相色譜 、 液相色譜 、 化學(xué)或物理方法， 薄層色譜 （TLC） 6 4 ， Arrhenius定律 ， 有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng) ， 酶或催化劑催化的反應(yīng) ， 反常型 7. 參考前人工作經(jīng)驗, 試管, “相似相溶”原理8. 質(zhì)量作用定律9. 用移動化學(xué)平衡的方法, 價格便宜、易得反應(yīng)物10 主反應(yīng)， 副反應(yīng)11. 反應(yīng)物的配料比、反應(yīng)時間，溫度、溶劑、催化劑12. 使反應(yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高13. 溶劑14. 單元反應(yīng)的反應(yīng)機理15. 類推

24、法16. 8817. 液相反應(yīng)18. 漿式、框式或錨式、推進式 、渦輪式19 Tp = -E/Rln10-12 = E/229.7720 平分法 、 黃金分割法 、 分?jǐn)?shù)法 21. 總在試驗范圍的中點處安排試驗22. x1a + 0.618(b-a)， x2=a + 0.382 (b-a)23 “均勻分散” 和 “整齊可比” 24. Ln(tq), L, t, q, n 25. 試驗中相應(yīng)因子(因素)作用的大小, 主要因素, 次要因素26. 最佳水平27. 正交表中因子的水平數(shù), 應(yīng)大于三、單項選擇題1. A 2. B 3. B 4. A 5. A 6. D 7. A 8. B 9. A 10

25、. B 11. B 12. A. 13. B 14. D 15. B 16. C 17. B 18. C 19. D 20. D21 A 22. A 23. B 24. B (II) 25. C (III)四、簡答題1. 現(xiàn)代有機合成反應(yīng)特點有哪些？答： （1）反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進行；（2）高選擇性（立體、對映體）；（3）需要少量催化劑（1%）；（4）無“三廢”或少“三廢” 等2. 反應(yīng)溶劑的作用有哪些？答： （1） 溶劑具有不活潑性，不能與反應(yīng)物或生成物發(fā)生反應(yīng)。 （2） 溶劑是一個稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機會，從而加速

26、反應(yīng)進程。 （3） 溶劑直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。3. 用重結(jié)晶法分離提純藥物或中間體時，對溶劑的選擇有哪些要求？ 答： （1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時僅微溶，而在該溶劑的沸點時卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡。可畫圖表示。（4）雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時，雜質(zhì)仍留在母液中）或是很?。ù亟Y(jié)晶物質(zhì)溶解在溶劑里，借過濾除去雜質(zhì)）。（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點溶劑，可通過簡單的蒸餾回收，且析出結(jié)晶后，有機溶煤殘留很容易去除。（6）容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。（7）重結(jié)晶溶劑的選擇還

27、需要與產(chǎn)品的晶型相結(jié)合。4. 根據(jù)溫度與反應(yīng)速度的關(guān)系，下列圖分別表示何類型的化學(xué)反應(yīng)？答： （1）較常見的化學(xué)反應(yīng)，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)（3）酶或催化劑催化的反應(yīng)（4）反常型。5. 反應(yīng)終點的確定方法有哪些？TLC確定反應(yīng)終點的原則是什么？答： （1）反應(yīng)終點的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成；測定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料(或試劑)存在；或其殘存量是否達到一定的限度。（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來監(jiān)測反應(yīng)。一般也可用簡易快速的化學(xué)或物理方法，如測定其顯色、沉淀、酸堿度、相對密度、折光率等手段進行監(jiān)測。（3）實驗室中常

28、采用薄層色譜(TLC)跟蹤檢測，判斷原料點是否消失或原料點幾乎不再變化，除了產(chǎn)物和原料外是否有新的雜質(zhì)斑點生成，這些信息可以決定是否終止反應(yīng)。 原料點消失說明原料反應(yīng)完全。 原料點幾乎不再變化，說明反應(yīng)達到平衡。 有新的雜質(zhì)斑點，說明有新的副反應(yīng)發(fā)生或產(chǎn)物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進行到一定程度后，微量原料很難反應(yīng)完全，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，則會出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點的現(xiàn)象。試驗中一般在原料消失時或原料斑點幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點時停止反應(yīng)，進行后處理。6. 在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定反應(yīng)的配料比？合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負擔(dān)。選擇合適配料比首先

29、要分析要進行的化學(xué)反應(yīng)的類型和可能存在的副反應(yīng)，然后，根據(jù)不同的化學(xué)反應(yīng)類型的特征進行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來進行綜合考慮。 (1)凡屬可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價格較低或易得的原料的投料量較理論值多加520不等，個別甚至達二三倍以上，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。 (2)當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比、最合適的配料比應(yīng)符合收率較高和單耗較低的要求。 (3)若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。 (4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，可利用這差異，通過增加某一反應(yīng)物

30、的用量，增強主反應(yīng)的競爭能力。 (5)為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))，有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進行到一定程度停止。7在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定物料的加料次序？某些化學(xué)反應(yīng)要求物料按一定的先后次序加入，否則會加劇副反應(yīng)，降低收率；有些物料在加料時可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。對一些熱效應(yīng)較小、無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮蟆Ｔ谶@種情況下，應(yīng)從加料便利、攪拌要求或設(shè)備腐蝕等方面來考慮，采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應(yīng)較大同時也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序則成為一個不容忽視的問題，因為它直接影響著收率的高低。所以必須針對引起副反應(yīng)的原因而采取適當(dāng)?shù)目刂品椒?/p>

31、，必須從使反應(yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高等方面綜合考慮，來確定適宜的加料次序。8. 簡述正交試驗設(shè)計法的基本步驟？答： 正交設(shè)計就是利用已經(jīng)造好了的表格正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。 正交表用Ln(tq) 表示。L表示正交設(shè)計，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，n表示試驗次數(shù)。因子數(shù)一般用A，B，C等表示，水平數(shù)一般用1，2，3等表示。正交試驗設(shè)計法一般有以下五個步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗方案；(4)進行試驗并記錄結(jié)果；(5)試驗結(jié)果的計算分析。9. 反應(yīng)溶劑對化學(xué)反應(yīng)的影響有哪些？反應(yīng)速度、 反應(yīng)方向、 反

32、應(yīng)深度、 產(chǎn)品構(gòu)型 等。10. 影響藥物合成工藝的反應(yīng)條件和影響因素有哪些？ 配料比與反應(yīng)物濃度 、 溶劑 、 催化 、 能量的供給 、 反應(yīng)時間及反應(yīng)終點的監(jiān)控 、 后處理 、 產(chǎn)品的純化和檢驗 。五、計算題根據(jù)反應(yīng)活化能可以選擇較適宜的溫度，其基本關(guān)系式是： Tp = -E/Rln10-12 = E/229.771. Tp = -81500 /8.314ln10-12 = 354.70 K (81.55) 2 Tp = -165000/8.314ln10-12 = 718 K (444.9) 因此，氯苯水解反應(yīng)需在高壓下進行，一般水解反應(yīng)在350 600下反應(yīng)。3. Tp = -96000

33、/8.314ln10-12 = 417.81 K (144.6) 4 表3-5 平分法試驗結(jié)果試驗號試驗點(a+b)/2試驗結(jié)果下次試驗范圍(a, b)%12.7水解，堿多了12.721.85結(jié)果良好，可加大堿量1.852.732.28結(jié)果仍良好停止5 表3-6 黃金分割法試驗結(jié)果試驗號加堿量/kg熬制時間/h游離松香 /%下次試驗范圍/kg19+0.618(13-9)=11.55.520.129+0.382(13-9)=10.56.518.810.513 去掉(a, x2)310.5+0.618(13-10.5)=126皂化10.512去掉(x3, b)410.5+0.382(12-10.5

34、)=11619停止6 （1）Kn、R的計算表3-11 正交試驗方案及結(jié)果試驗號溫度（）A時間（min）B堿量（%）C轉(zhuǎn)化率（%）180905312801206543801507384859065358512074968515054279090757890120562990150664K1414745-K2485557-K3614848-R20812-（2） 試驗結(jié)果分析 極差R的大小可用來衡量試驗中相應(yīng)因子(因素)作用的大小。因子水平數(shù)完全一樣時，R大的因素為主要因素，R小的因素為次要因素。因此主要因素為A(溫度)。（3）最佳工藝條件的確定 K1、K2、K3中數(shù)據(jù)最大者對應(yīng)的水平為最佳水平，即

35、轉(zhuǎn)化率最高。因此最佳水平組合是A3B2C2，即最佳工藝條件為反應(yīng)溫度90，反應(yīng)時間120 min，用堿量6。第四章 催化反應(yīng)一、名詞解釋1. 催化劑：某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑(catalyst)。2. 催化反應(yīng)：有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。當(dāng)催化劑的作用是加快反應(yīng)速率時，稱為正催化作用；減慢反應(yīng)速率時稱為負催化作用。在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動催化作用。3. 催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小。在工業(yè)上，常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位比表面積）的催

36、化劑在指定條件下催化生成的產(chǎn)品量來表示（又叫催化劑的負荷）。4. 催化劑的選擇性：催化劑對復(fù)雜反應(yīng)（平行或串聯(lián)反應(yīng)）有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。5. 助催化劑（或促進劑）：在催化劑的制備過程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)(一般少于催化劑用量的10 )，雖然這種物質(zhì)本身對反應(yīng)的催化活性很小或無催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反應(yīng)等作用稱為助催化作用。6. 催化劑中毒：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。7. 阻化現(xiàn)象：在催化劑的

37、制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。8. Rosenmund反應(yīng): 被硫毒化后活性降低的鈀，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階段，即Rosenmund反應(yīng)。9. Lindler 催化劑：將鈀附著在碳酸鈣（或硫酸鋇）上，加少量的醋酸鉛和喹啉使之部分中毒，所得的催化劑即為Lindler催化劑?？梢允谷矡N的氫化停留在烯烴階段，具有較好的選擇性還原能力。10. 相轉(zhuǎn)移催化劑：相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進行反應(yīng)。它實質(zhì)上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可

38、分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類等三大類。11. 酶（生物催化劑）：酶是生物體活細胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑。12. 固定化酶：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。13. 自動催化作用：在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動催化作用。14：載體（擔(dān)體） 把催化劑負載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時還可以增加催化劑的機械強度防止活性組分在高溫下發(fā)

39、生熔結(jié)而影響其使用壽命。二、填空1. 正催化 、 負催化 、 自動催化作用 2. 均相催化反應(yīng) 和 非均相催化反應(yīng)3. 活性 、 選擇性 、 穩(wěn)定性 、 價格 4. 產(chǎn)率 、 轉(zhuǎn)化率 5. 毒化 、 選擇性催化作用 。6. 加氫催化劑 、 酸堿催化劑 、 相轉(zhuǎn)移催化劑 7. 鎓鹽類 、 冠醚類 、 非環(huán)多醚類 8. 催化效率高 、 專一性強 、 反應(yīng)條件溫和 、 酶的催化活性受到調(diào)節(jié)和控制 、 酶的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì) 9. 吸附法 、 載體偶聯(lián)法 、 交聯(lián)法 、 包埋法 。10. 底物專一性 、 pH-活性曲線和最適pH 、 動力學(xué)常數(shù) 11. 12. 使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不

40、僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時還可以增加催化劑的機械強度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。13. lgk=lgkH - pH14. lgk=lgkB+pH-14三、單項選擇題1. C 2. D 3. B 4. B 5. D 6. C 7. D8. A 9. C 10. A 11. D 12. A 13. B 14. A15. B 16. D 17. A 18. A 19. C 20. C 21. A四、簡答題1. 何為催化劑？表征催化劑的性能指標(biāo)有哪些？作為工業(yè)催化劑的選擇原則是什么？答： 能顯著改變反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量及化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后保持不變的物質(zhì)稱為催化劑(cata

41、lyst)。表征催化劑的性能指標(biāo)主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性；（4）價格 工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價格幾個方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性越高越好，一般是：選擇性穩(wěn)定性活性價格2. 什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？答：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，如果僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻

42、化。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。3. 何為相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑所需具備那幾個條件？ 答： 相轉(zhuǎn)移催化劑是使反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進行反應(yīng)，它實質(zhì)上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于非極性溶劑中具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等相轉(zhuǎn)移催化劑需具備的條件是：（1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負離子結(jié)合形成活性有機離子對或能與反應(yīng)物形成絡(luò)離子；（2）必須具有足夠

43、多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機離子對轉(zhuǎn)入有機相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無機相。碳原子數(shù)目一般為1220之間；（3）相轉(zhuǎn)移催化劑中的親油基的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡量小，一般為直鏈；（4）在反應(yīng)條件下，化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定且易回收。 4. 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)有何優(yōu)點？ 答： 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與其他類型的反應(yīng)相比，具有以下優(yōu)點：（1）避免使用無水的或極性非質(zhì)子溶劑（2）縮短了反應(yīng)時間，降低了反應(yīng)溫度（3）使有些原來不能進行的反應(yīng)，成為可能（4）改變了產(chǎn)品的比例和選擇性（5）處理簡單（6）環(huán)境條件好5什么叫酶？酶催化反應(yīng)具有哪些優(yōu)缺點？答： 酶是生物體活細胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物

44、催化劑(biological catalyst)。酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學(xué)反應(yīng)速率，而不改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點，并在反應(yīng)前后數(shù)量和性質(zhì)不發(fā)生變化。優(yōu)點：酶催化反應(yīng)一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進行的，因此效率較高且節(jié)省能量；由于酶催化反應(yīng)的專一性，因此無（或很少）副產(chǎn)物生成，有利于分離和提純；另外，利用酶的立體異構(gòu)轉(zhuǎn)移性，即只與某一種異構(gòu)體或某一種構(gòu)象底物發(fā)生作用，這是一般化學(xué)催化劑無法比擬的；與微生物發(fā)酵法相比，其反應(yīng)物簡單反應(yīng)最適條件易于確定；利用酶的專一性，可高效率分析天然物質(zhì)和生物體成分，且不必對檢體進行分離處理。缺點：由于在較溫和的條件下進行反應(yīng)，所

45、以易發(fā)生雜菌污染；酶的價格較高，精制過程工作量大，有必要開發(fā)低成本的精制技術(shù)；僅限于一步或二步簡單的反應(yīng)，與微生物發(fā)酵相比，在經(jīng)濟上尚不理想；從目前看，只能作用于限定的化合物。當(dāng)然隨著酶工程的不斷發(fā)展，其適用的底物范圍將不斷擴大；由于酶是蛋白質(zhì)，所以其催化作用條件有一定限制，特別是當(dāng)催化體系中含有抑制劑(或失活劑)時，將大大減弱酶的催化活力。另外，采用固定化技術(shù)，雖然有助于增加酶的穩(wěn)定性，但酶終究還會失活。當(dāng)?shù)孜餅楦叻肿踊衔飼r，固定化酶并非一定是優(yōu)良的生物催化劑。6. 什么叫固定化酶？其特點有哪些？答： 固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有

46、酶活性的酶衍生物。其特點：（1）固定化酶一般都有較高的穩(wěn)定性和較長的有效壽命，（2）酶固定化增加其耐熱性 （3）固定化還可增加酶對變性劑、抑制劑的抵抗力，減輕蛋白酶的破壞作用，延長酶的操作和保存有效期。 7. 影響催化劑活性的因素有哪些？（1）溫度 溫度對催化劑的活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性很小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度升高，反應(yīng)速度逐漸增大，但達到最大速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有其活性溫度范圍、溫度過高，易使催化劑燒結(jié)而破壞其活性，最適宜的溫度要通過實驗來確定。 （2）助催化劑（或促進劑）在催化劑的制備過程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)(一般少于催化劑用量的10 )，雖然這

47、種物質(zhì)本身對反應(yīng)的催化活性很小或無催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性。這種物質(zhì)稱為助催化劑， （3）載體（擔(dān)體） 把催化劑負載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時還可以增加催化劑的機械強度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。 （4）毒化劑和抑制劑 在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。如僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為

48、阻化。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。有些毒化是由反應(yīng)物中含有的雜質(zhì)如吡啶、硫、磷、砷、硫化氫、砷化氫（AsH3）、磷化氫及一些含氧化合物（如一氧化碳、二氧化碳、水等）造成的。有些毒化是由反應(yīng)中生成物或分解物造成的。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用，第五章 中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程一、名詞解釋1. 中試放大：中試放大是在實驗室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進行的工

49、藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。 中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。2放大系數(shù)：在放大過程中，放大后的試驗（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系數(shù)。比較的基準(zhǔn)可以是每小時投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。 3. 放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識放大規(guī)律之前，由于過程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱為“放大現(xiàn)象”。一般來說，放大效應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降、造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。4. 冷模試驗：使用水、空氣、砂

50、等情性物料代替實際化學(xué)品在各種實物模型或工業(yè)裝置上進行的實驗稱為冷模試驗。5. 返混: 具有不同停留時間（不同時刻進入反應(yīng)器）物料的混合稱為返混。6. 物料衡算：工藝設(shè)計中，物料衡算是在工藝流程確定后進行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)化關(guān)系，計算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過程中各階段的消耗量以及組成，進而為熱量衡算、其他工藝計算及設(shè)備計算打基礎(chǔ)。 物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)對物料平衡進行計算。物料平衡是指“在單位時間內(nèi)進入系統(tǒng)(體系)的全部物料質(zhì)量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積累起來的物科質(zhì)量”。二、填空1. 實驗室研究 、 小量試制 、

51、 中試放大 、 工業(yè)化生產(chǎn) 2. 原輔材料規(guī)格的過渡試驗 、 反應(yīng)條件的極限實驗 、 設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗 3. 逐級經(jīng)驗放大 、 相似模擬放大 、 數(shù)學(xué)模擬放大、 化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大 4. 驗證、復(fù)審和完善5. 1）選擇較成熟的工藝路線 2）用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑、3）原料和溶劑的回收套用4）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生 6. 3到5批7. 50100 倍8. 2-10 kg9. 小試驗、中試放大和大型生產(chǎn); 最佳工藝10. 物理, 化學(xué)反應(yīng) 11. 逐級經(jīng)驗12. “空間混合”, “時間混合”13. 搪瓷玻璃, 不銹鋼14. 玻璃鋼, 鐵質(zhì), 鋁質(zhì)15. 強氧化劑16. 收率= 轉(zhuǎn)化率 * 選

52、擇性， Y=X 17. 質(zhì)量守恒定律 三、單項選擇題1. A 2. D 3. B 4. C 5. A 6. B 7 C 8. B 9. A 10. C 四、簡答題1、 中試放大的目的是什么？答： 中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝（又稱小試驗）所研究確定的反應(yīng)條件與反應(yīng)后處理的方法，以及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間的布置等，為正式生產(chǎn)提供設(shè)計數(shù)據(jù)、以及物質(zhì)量和消耗等。同時，也為臨床試驗和其它深入的藥理研究提供一定數(shù)量的藥品。2、 中試放大的研究內(nèi)容主要有哪些？ 答：中試放大（中間試驗）是對已確定的工藝路線的實踐審查。不僅要考查產(chǎn)品質(zhì)量，經(jīng)濟效益，而且要考察工人勞動強度

53、。中試放大階段對車間布置、車間面積、安全生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)成本等也必須進行審慎的分析比較，最后審定工藝操作方法、工序的劃分和安排等。 中試放大的研究內(nèi)容有：（1）生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 （2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 （3）攪拌器型式與攪拌速度的考查（4）反應(yīng)條件的進一步研究 （5）工藝流程與操作方法的確定（6）原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控（7）安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究 （8） 消耗定額、原料成本、操作工時與生產(chǎn)周期的計算3. 在中試工藝放大中針對工藝條件的考察，必須注意和解決哪些問題？答：（1）原輔材料規(guī)格的過渡試驗（2）反應(yīng)條件的極限試驗（3）設(shè)備材質(zhì)的耐腐蝕性實驗（4）原輔材料、中間體及

54、新產(chǎn)品質(zhì)量分析方法研究（5）反應(yīng)后處理的方法研究。4. 中試放大的重要性及意義是什么？答：中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投產(chǎn)前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了堅實的基礎(chǔ)。中試放大是鏈接實驗室小試與工業(yè)化大生產(chǎn)的橋梁。5. 物料衡算的作用有哪些？答：根據(jù)所需要設(shè)計項目的年產(chǎn)量，通過對全過程或者單元操作的物料衡算，可以得到單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需要消耗原料的量，kg）、副產(chǎn)品量、輸出過程中物料損耗量以及“三廢”生成量等，使設(shè)計由定性轉(zhuǎn)向定量。物料衡算是車間工藝設(shè)計中最先完成的一個計算項目，其結(jié)果是后續(xù)熱量衡算、設(shè)

55、備工藝設(shè)計與選型、確定原材料消耗量定額、進行管路設(shè)計等各種設(shè)計內(nèi)容的依據(jù)。 五、計算題1解 2解：3解： 混酸配制攪拌釜 混酸配制過程可在攪拌釜中進行。以攪拌釜為衡算范圍繪制混酸配制過程的物料衡算示意 圖，如圖1所示。圖中為92.5的硫酸用量， 硝化混酸1000 kg為98的硝酸用量，為含69硫酸的廢 酸用量。 圖1 混酸配制過程物料衡算示意圖圖中共有4股物料，3個未知數(shù)需列出3個獨立方程。對HNO3進行物料衡算得 （a）對H2SO4進行物料衡算得 （b）對H2O進行物料衡算得 （c）聯(lián)解（a）、（b）和（c）得469.4 kg 399.5 kg 131.1 kg根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制混酸配

56、制過程的物料平衡表，如表1 所示。表1 混酸配制過程的物料平衡表輸入物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%輸出物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%硝酸469.4HNO3 98H2O 2硝化混酸1000H2SO4 46HNO3 46H2O 8硫酸399.5H2SO4 92.5H2O 7.5廢酸131.1H2SO4 69H2O 31總計1000總計10004 解：以連續(xù)精餾塔為衡算范圍繪出物料衡算示意圖，如圖2 所示。圖中F為混合液的進料流量，D為塔頂餾出液的流量，W為塔底釜液的流量，x為苯的摩爾分?jǐn)?shù)。圖2中共有3股物料，3個未知數(shù)，需列出3個獨立的方程。對全塔進行總物料衡算得 （a）圖2 苯和甲苯混合

57、液精餾過程物料衡算示意圖對苯進行物料衡算得 （b）由塔頂餾出液中苯的回收率得 （c）聯(lián)解方程式a）、（b）和（c）得根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制苯和甲苯精餾過程的物料平衡表，如表2所示。表2 苯和甲苯精餾過程的物料平衡表輸入物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%輸出物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%苯和甲苯混合液200苯：40甲苯：60餾出液80苯：98.5甲苯：1.5釜液120苯：1甲苯：99總計200總計2005解： 則甲苯的轉(zhuǎn)換率為對甲苯磺酸的轉(zhuǎn)換率為對甲苯磺酸的選擇性為6 解：， 設(shè)以鄰氯甲苯為起始原料制備雙氯芬酸鈉的總收率為則7解： 苯的單程轉(zhuǎn)化率為設(shè)苯的總轉(zhuǎn)化率為，則第六章 制藥與環(huán)境保護一、名詞解釋1. 原子經(jīng)濟性（Atom economy）反應(yīng)： “原子經(jīng)濟反應(yīng)”是綠色化學(xué)的指導(dǎo)思想，其主要內(nèi)容是在獲取新物質(zhì)的過程中充分利用每個原料原子，使原料中的每一個原子都轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，不產(chǎn)生任何廢棄物和副產(chǎn)品，實現(xiàn)“零排放”，不僅充分利用資源，而且不產(chǎn)生污染。2. 綠色制藥生產(chǎn)工藝：是在綠色化學(xué)的基礎(chǔ)上開發(fā)的從源頭上消除污染的生產(chǎn)工藝。這類工藝最理想的方法是采用“原子經(jīng)濟反應(yīng)”，綠色化學(xué)的研究主要是圍繞化學(xué)反應(yīng)、原料、催化劑、溶劑和產(chǎn)品的綠色化而開展的。3生化需氧量（Biochemical Oxygen Demand簡稱B