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1、1,燒傷后的真菌感染,2005年5月,全身性真菌感染的疑難點:,全身癥狀不典型 實驗室檢查陽性率低 醒悟得晚 方法不對 治療用藥與細菌感染相反,3,燒傷合并真菌感染病例(1),二軍大于60年代初首先報道4例死于白色念珠菌的燒傷病例 三軍大1964年報道血行播散性念珠菌感染的尸檢陽性率達11.5% Mac Millian (1972):427例燒傷病人血培養(yǎng)陽性率為5.1%,而65例尸檢中陽性率達21.5%,4,燒傷病人合并真菌感染病例(2),患者XXX 生前27天表現(xiàn)全身感染癥狀 進行過28次血培養(yǎng)均為陰性 尸檢時發(fā)現(xiàn)心腦肺腎多處念珠菌感染灶,5,燒傷病人合并真菌感染病例(3),七十年代:某地

2、區(qū)風行 中心靜脈插管+靜脈高價營養(yǎng) 置管長達10-20天 連續(xù)發(fā)生數(shù)例血行播散性念珠菌感染 其中一例尸檢時發(fā)現(xiàn)靜脈導管尖端示指大血栓,雙肺布滿圓形病灶,組織切片發(fā)現(xiàn)大量念珠菌,6,真菌感染逐漸增多的原因:,廣譜抗生素的應用 宿主抵抗力降低（燒傷、高齡、糖尿病等） 更多、更復雜的醫(yī)療干預措施 免疫抑制 （抑炎/抗炎因子平衡失調(diào)） 燒傷創(chuàng)面廣泛應用SD-Ag霜后，創(chuàng)面念珠菌的發(fā)生率增高10倍以上 診斷技術提高,Patients at high risk,Non-Neutropenic Acute renal failure Parenteral nutrition Anti-anaerobic a

3、gents Intralipid agents Prior surgery Indwelling triple-lumen catheters,Neutropenic Cancer Transplantation Broad-spectrum abti-anaerobic antibiotic use Prior vancomycin use Immunocompromised state Surgery Indwelling catheters,8,真菌存在的方式,寄生（常駐菌）：如白色念珠菌 存在于日常環(huán)境中：如曲霉菌、毛霉菌,9,真菌種類,念珠菌 曲霉菌 毛霉菌 雙相真菌（如組織胞漿菌）

4、 新型隱球菌,10,寄生型念珠菌的種類,白色念珠菌 約90% 非白色念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌 克柔念珠菌 光滑念珠菌 反復感染的患者有向非白色念珠菌轉變的趨勢,11,白色念珠菌,形態(tài) 寄生菌：酵母相 致病菌：菌絲相，侵襲體 生長依賴許多條件 對酸度要求不高，pH1pH10的體外條件均能生長,12,寄生型念珠菌,常存在于腸道內(nèi)容物中，無臨床癥狀 能檢測出，但少數(shù)克隆僅能在培養(yǎng)中觀察到，直接制備的標本中看不到,13,侵襲性(系統(tǒng)性)念珠菌病,口腔、食道、創(chuàng)面念珠菌病約90%為白色念珠菌 侵襲性念珠菌病（念珠菌血癥）50%為白色念珠菌 念珠菌膿毒血栓性靜脈炎,14,系統(tǒng)性念珠菌病的發(fā)病誘因,

5、免疫抑制：IgM正?；蛏?，白細胞系統(tǒng)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、補體系統(tǒng)功能抑制 長期或大劑量應用廣譜抗生素或聯(lián)合使用抗生素 靜脈高營養(yǎng)治療,15,微生態(tài)失衡對侵襲性念珠菌病的作用,實驗研究： - 160只大鼠，注射苯唑西林、慶大霉素 - 腸道管飼標記的白色念珠菌 - 結果：1小時內(nèi)臟（腸淋巴結、肝、脾、腎）標記菌總檢出率達30%，6小時達70%，提示腸道內(nèi)念珠菌過度生長很容易播散全身； - 尿液直接鏡檢的檢出率為40%，尿培養(yǎng)檢出率21.8%，血培養(yǎng)檢出率8%。,16,燒傷后常見的念珠菌病灶和入侵門戶,口腔黏膜 腸道 呼吸道 尿路-尿中念珠菌培養(yǎng)陽性是全身血源感染的 征象之一 創(chuàng)面-創(chuàng)面出現(xiàn)大量念珠菌

6、往往是燒傷病人終 末期的征象之一 靜脈-化膿性栓塞性靜脈炎、心內(nèi)膜炎,17,侵襲性念珠菌病的癥狀,高熱和寒戰(zhàn) 心率快，高于體溫的曲線 吞咽困難 創(chuàng)面出血點、蟲咬狀、色暗淡、皮片不長 尿液沉淀見菌絲 類白血病反應（白高、幼粒、紅低、P正常、IgM升） 視網(wǎng)膜和脈絡膜上有白色、閃光的圓堤狀病灶 口腔黏膜灰白色白膜,18,侵襲性念珠菌病治療,首次陽性血培養(yǎng)時開始治療 拔除插管！ 不治療，死亡率為40-60% 10-15%可發(fā)生轉移：骨髓炎、眼內(nèi)炎 持續(xù)血培養(yǎng)陽性 如有深靜脈插管，應警惕膿毒血栓性靜脈炎,19,侵襲性念珠菌病治療,?？股?、激素 混合感染時選敏感的窄譜抗生素 選擇有效抗真菌藥物 創(chuàng)面暴

7、露、干燥、碘酊涂病灶 盡早手術切痂,20,曲霉菌感染,孢子很小，能吸入到肺、額竇和上頜竇 在粒細胞減少時 侵襲性曲霉菌病 慢性壞死性曲霉菌病 副鼻竇感染：可能侵襲腦部,21,史濟湘等1982年報道：,4例播散性曲霉菌感染侵入肺、腸道、腦、心、腎、肝等，亦可侵入血管壁，入血管而致播散,22,曲霉菌,生存方式 在環(huán)境中廣泛存在 主要與泥土、腐爛蔬菜、家庭垃圾等因素有關 種類 煙曲菌 主要在肺部 黑曲菌 主要在副鼻竇（也見于耳道） 黃曲菌 土曲菌,23,侵襲性曲霉菌病的診斷,24,常用于肺曲霉菌感染的診斷方法,影像學（X-ray，CT） ELISA 抗原、抗體檢測 PCR mRNA檢測 微生物學 痰

8、/BALF涂片及培養(yǎng) 病理學,25,檢查方法,26,曲霉菌感染的實驗室診斷,血清抗體檢測 由于患者存在免疫受損，抗原遞呈功能和淋巴細胞功能受損，不能產(chǎn)生足夠的抗體。 診斷價值較低,27,抗原檢測,半乳糖甘露聚糖是真菌細胞壁上的多聚抗原 1-3-D-葡聚糖是另一種真菌抗原成分 檢測方法有乳膠顆粒凝集試驗或ELISA法，特異性和敏感性均較高，可用于早期診斷,28,曲霉菌抗原測定的診斷率,第一人民醫(yī)院62例器官移植術后患者 （肝36例、腎19例、HCT7例） 敏感度85.7% 特異度95.7%,29,其他肺曲霉菌感染的診斷方法,PCR mRNA檢測 通過擴增曲霉菌特異基因片斷，達到快速診斷的目的，但

9、容易污染 活組織檢查 包括培養(yǎng)和組織學檢查，對本病有確診作用,30,曲霉菌PCR測定的診斷率,31,毛霉菌（又稱藻菌）,致病作用主要延動脈血管侵犯，破壞動脈內(nèi)膜，使血管栓塞和組織壞死 可沿神經(jīng)和筋膜在皮下組織處廣泛侵犯 脂肪組織感染時呈圓球形皂化壞死 死亡率極高,32,毛霉菌感染的癥狀,燒傷創(chuàng)面出現(xiàn)黑色或暗褐色壞死斑,迅速向周圍擴散 腦侵犯時：眼皮下垂、昏迷、休克 焦痂下干性肌肉壞死 正常皮膚出現(xiàn)壞死樣皰疹,33,毛霉菌感染的癥狀,類似革蘭氏陽性菌敗血癥：高體溫、呼吸快、心率快、終末期有急性呼吸衰竭及腸麻痹 眼瞼下垂和眼球突出,34,毛霉菌感染的診斷：,肉眼 及時活檢 創(chuàng)面分泌物經(jīng)氫氧化鉀處理

10、后光鏡下可見粗而寬的菌體和不見隔膜的菌絲 分泌物和標本培養(yǎng),35,毛霉菌感染的治療：,早期診斷和治療可降低死亡率 手術徹底清除所有受侵犯的組織 高位截肢或關節(jié)離斷術 全身使用有效的抗真菌藥物,侵襲性肺部真菌感染,37,分類,原發(fā)性 外源性孢子吸入肺部，例如曲霉菌、奴卡菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌。 繼發(fā)性 寄生菌當機體免疫力下降引起肺部感染，例如念珠菌、放線菌 體內(nèi)其他部位真菌感染還可經(jīng)淋巴或血液循環(huán)到肺部，例如頸部、隔下病灶中的放線菌,38,肺曲霉菌感染典型的X線和CT特征,胸膜下密度增高影，結節(jié)狀、楔形或空腔性損害、暈輪征等,39,侵襲性肺曲霉菌感染診斷定義,治療,41,抗真菌藥（1）,42

11、,抗深部真菌藥（2）,43,作用機制：兩性霉素B,與真菌細胞膜的麥角固醇結合，改變細胞膜通透性，使細胞內(nèi)容物漏出 哺乳動物細胞也含有固醇 據(jù)推測：兩性霉素B對人類細胞和真菌細胞的損傷機制是相同的,44,作用機制：氮唑類,抑制真菌細胞色素P-4503A依賴的C14-去甲基酶，導致： 消耗麥角固醇 毒性固醇物質(zhì)聚集 細胞質(zhì)膜損傷,45,作用機制：卡泊芬凈,曲霉菌和念珠菌屬的細胞壁的完整性依賴-（1,3）-D-葡聚糖 卡泊芬凈特異性的抑制-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破壞真菌細胞的完整性 真菌細胞壁通透性改變，滲透壓消失，細胞溶解 人類細胞中無-（1,3）-D-葡聚糖,46,多烯類兩性霉素B,優(yōu)點

12、：抗真菌譜廣，療效確切 耐藥真菌少，半衰期長（24h）可一日一次用藥 缺點：蛋白結合率高大于90%，不進入腦積液 毒性大，不良反應多（即刻反應、肝腎毒性、 血液、低鉀等） 給藥需從小劑量遞增 對某些真菌療效差或無作用（曲霉菌、毛霉菌、皮炎芽生 菌等） 靜脈滴注時間長,47,含脂兩性霉素B,抗真菌作用于兩性霉素B相同 在體內(nèi)迅速為R-E系統(tǒng)攝取，主要分布在肝、腎、脾、肺等組織 腎毒性減低 某些含脂制劑的即刻反應減輕 適應證：深部真菌感染 伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者 經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無效者,48,氟胞嘧啶,優(yōu)點：對隱球菌、念珠菌、光滑念珠菌等作用好 對著色真菌、少數(shù)曲菌

13、有一定作用 與兩性霉素B有聯(lián)合協(xié)同作用 口服吸收迅速完全，有口服和靜脈制劑 蛋白結合率低，可進入腦積液，炎癥時可達 血濃度的50-90% 缺點：抗真菌譜狹窄 不良反應多（肝、血液、神經(jīng)等） 單用極易引起耐藥性,49,吡咯類藥物,主要抑制真菌細胞膜中固醇類生物的合成 咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，均作為局部用藥 三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,50,三種吡咯類的特點比較,51,確診侵襲性真菌感染,宿主因素 臨床表現(xiàn) 組織學檢查 真菌學檢查 上述四者充分結合,52,經(jīng)驗治療的指征,無間歇的發(fā)熱4天以上 持續(xù)高水平或不斷升高的C反應蛋白 組織培養(yǎng)陰性 對廣譜抗生素治療無反應,53,治療原則,預防治療 經(jīng)驗治療 先期積極治療 一線治療 二線治療 序貫治療,