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1、糖尿病腎臟疾病的血糖管理,解放軍總醫(yī)院 老年內分泌科 李 春 霖,提綱,糖尿病腎臟疾病概述 糖尿病腎臟疾病的診斷與分期 糖尿病腎臟疾病的降糖藥物治療,腎臟的結構,腎皮質 腎髓質 腎盂 輸尿管 腎動脈 腎靜脈,兩個，蠶豆狀，拳頭大??；分為皮質，髓質，腎盂,腎臟的微細結構,集合管,腎小球,腎小管,入球小動脈,出球小動脈,腎臟過濾生成尿液的基本單位，200萬 潛力巨大，但受損后很難再生,腎臟的功能,一部動力強大的超自動化機器！,通過排泌尿液，清除(蛋白質)代謝廢物和進入人體的有害物質,通過產生尿液，調節(jié)體內水，電解質和酸堿平衡,具有內分泌功能，產生和分解某些激素（腎素、促紅素、維生素D3等）,腎臟病

2、變的患病率,中華醫(yī)學會糖尿病學會慢性并發(fā)癥調查組 全國30個省市自治區(qū)2萬4千余例住院糖尿病患者 早期腎?。?8.0% 臨床腎?。?3.2% 腎功能不全：5.3% 尿毒癥：1.2% 腎臟病變總計：33.6%,糖尿病腎病已經成為我國血液透析患者的主要病因之一,DEMAND研究結果,2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50 微量白蛋白尿 39 大量白蛋白尿 10 55的亞洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低為40.6%,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,功能改變*,糖尿病腎病的自然病程,

3、臨床蛋白尿,終末期腎病,臨床2型糖尿病,結構改變,血壓升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量白蛋白尿,出現糖尿病,2,5,10,20,30,年,* 腎臟血流動力學改變，腎小球高濾過 腎小球基底膜增厚 , 系膜擴張 , 微血管改變 +/-.,美國ESRD發(fā)病率,150,100,50,0,1988,89,90,91,92,93,94,95,96,1997,糖尿病,高血壓,其他,腎小球腎炎,ESRD發(fā)病率年份 經年齡、性別及種族調整,發(fā)病率/百萬人口/年,Joslin糖尿病學 第14版: 977,美國最新的糖尿病患者ESRD發(fā)病率,Robert N,et al.JASN Express. Publish

4、ed on July 26, 2007:1-5,根據年齡和種族統(tǒng)計的ESRD發(fā)病率,20-29歲,60-69歲,亞洲人,Robert N,et al.JASN Express. Published on July 26, 2007:1-5,腎臟損害在糖代謝異常早期已經出現,Wang xl,et al. Diabet Med (2005)22, 332335,提 示,I-IGT人群已經出現UAE水平和MAU患病率的升高 IGT/IFG和新診斷的2型糖尿病人群升高更為明顯 在糖代謝異常早期,與空腹血糖的升高相比,餐后高血糖對UAE的影響更大 MAU期為防治糖尿病腎臟疾病提供了早期診斷和有效治療，并

5、具有可逆轉性的極佳窗口,Wang xl,et al. Diabet Med (2005)22, 332335,提綱,糖尿病腎臟疾病概述 糖尿病腎臟疾病的診斷與分期 糖尿病腎臟疾病的降糖藥物治療,糖尿病及慢性腎臟病 臨床實踐指南及專家建議,糖尿病腎?。―iabetic nephropathy,DN）應當被糖尿病腎臟疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD )所替代 DKD是指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變，如果腎臟穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變（Diabetic glomerulopathy） Am J Kidney Dis 2007:49:s1-s180,DKD的

6、篩查與診斷,糖尿病人出現CKD并不一定是DKD 在未明確前要考慮非糖尿病的原因所致 Diabetic Kidney Disease(DKD) 的評價 尿白蛋白肌苷比值（ACR mg/g） GFR的評價,糖尿病腎臟疾病的篩查,病程大于5年的1型糖尿病患者 所有的2型糖尿病患者 每年測一次尿白蛋白/肌酐 每年至少測一次血肌酐和GFR,微量白蛋白尿的篩查,測定尿微量白蛋白,尿微量白蛋白陽性,是否存在影響因素,是,影響因素消除后，重復測試 尿微量白蛋白陽性,是,否,3-6個月內重復兩次測定微量白蛋白尿,3次中有兩次陽性？,一年內重新篩查,是,否,否,否,微量白蛋白尿，開始治療,ADA，DIABETES

7、 CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004:S79-S83,糖尿病腎臟疾病的篩查,如下情況，大部分糖尿病患者的慢性腎臟疾病是由糖尿病導致： 有大量白蛋白尿； 有微量白蛋白尿，且有糖尿病視網膜病變 10年以上的1型糖尿病,糖尿病腎臟疾病的篩查,如有以下情況，糖尿病患者的慢性腎臟疾病很可能不是糖尿病導致： 沒有視網膜病變 低或快速下降的GFR 快速增加的蛋白尿或腎損害癥狀 難治性高血壓 存在急性尿沉渣 其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或ACEI或ARB治療后2-3個月內GFR減少30%,白蛋白尿的定義,尿白蛋白排泄率 尿白蛋白 尿白蛋白/肌酐 mg/24hr g

8、/min g /mg 正常白蛋白尿 30 20 30 微量白蛋白尿 30299 20199 30299 大量白蛋白尿 300 200 300 正常人尿白蛋白排泄率平均103mg/24hr或72 g /min,ADA，DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004:S79-S83,糖尿病腎病的診斷,微量白蛋白尿目前優(yōu)選的臨床早期診斷指標； 腎臟穿刺活組織病理檢查； 其他檢測： GFR、高（低）分子血漿蛋白尿檢測、細胞外基質代謝異常檢測、細胞因子測定、腎小管蛋白尿檢測、糖尿病腎病易感性檢測等等。,許曼音，糖尿病學:425-427,糖尿病腎病

9、的診斷,微量白蛋白測定：UAE 20200 ug/分，早期糖尿病腎病 常規(guī)尿蛋白測定：UAE 200 ug/分, 臨床糖尿病腎病 24h尿蛋白定量：尿蛋白0.5g/天，臨床糖尿病腎病 尿素氮、肌酐、肌酐清除率測定：腎功能不全 腎穿：特征性改變?yōu)槟I小球硬化癥（腎小球基底膜增厚， 系膜基質增生） 特點：尿蛋白排出量不因腎功能（GFR）好壞而改變 , 且應 除外泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、心力衰 竭，腎小球腎炎等因素。,糖尿病腎病的臨床特點,腎功能進行性下降 大量持續(xù)蛋白尿 伴發(fā)嚴重高血壓 血糖控制困難/胰島素抵抗 血脂代謝紊亂 代謝產物聚集引起尿毒癥癥狀 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高 患者合并

10、貧血、營養(yǎng)不良，內科治療非常困難,DM合并慢性腎臟疾病的分期,提綱,糖尿病腎臟疾病概述 糖尿病腎臟疾病的診斷與分期 糖尿病腎臟疾病的降糖藥物治療,糖尿病腎病的治療原則,低鹽低蛋白優(yōu)質蛋白（0.8g/kg）飲食。 攝鹽過多會導致血壓增高，水腫， 長期大量攝入蛋白質會加重糖尿病患者腎臟負擔。 嚴格控制血糖，盡可能使血糖控制在正常水平。 嚴格控制血壓，優(yōu)先使用血管緊張素轉換酶抑制劑， 最好使血壓控制到/0mmHg以下。 戒煙、抗凝、適度調脂、改善微循環(huán)等,早期和晚期糖尿病腎病的治療,飲食治療,飲食治療是糖尿病患者降糖治療中的重要環(huán)節(jié)； 蛋白質飲食可以增加腎小球濾過率，加重腎臟病變，因此蛋白質限制的飲

11、食可以減少腎小球的高濾過，降低白蛋白尿； 因此，我們在限制患者總熱量的同時，還要限制患者的蛋白質含量，并且以優(yōu)質蛋白質為主。,Suzuki H, Kimmel PL (eds): Nutrition and Kidney Disease: A New Era. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2007, vol 155, pp 5058,DKD患者血糖控制目標,降糖藥與腎臟功能,在規(guī)定劑量范圍內應用降糖藥未見到腎臟損害的報道（無腎毒性）。 腎臟排泄能力下降，影響經腎排出的口服降糖藥的出路，可造成藥物超過最大治療劑量在體內蓄積，引起相應副反應和/或低血糖；影響胰島

12、素的分解和排出，增加低血糖的發(fā)生機會。 與其它經腎臟排出藥物合用時，可減少口服降糖藥的排出、胰島素的代謝。 腎臟在調節(jié)血糖代謝過程中起著很重要的作用。盡管直到目前為止，針對此方面的干預調節(jié)還未廣泛受到關注及考慮。,口服降糖藥的代謝途徑 肝臟代謝，腎臟排出 肝臟代謝，膽道排出 原形經腎臟排出 腸道水解后排出,降糖藥的種類口服降糖藥,磺酰脲類：格列本脲，格列齊特，格列吡嗪 ，格列美脲 格列奈類：那格列奈,磺酰脲類：格列喹酮 格列奈類：瑞格列奈 格列酮類：羅格列酮，吡格列酮,雙胍類：二甲雙胍,糖苷酶抑制劑：阿卡波糖 ，伏格列波糖,降糖藥的種類胰島素,胰島素的種類 動物來源：普通胰島素 R （短效）

13、魚精蛋白鋅胰島素 PZI （長效） 基因合成：普通胰島素 R （短效） 速效胰島素* 門冬胰島素 賴輔胰島素（速效） 中效胰島素 N （中效） 長效胰島素* 甘精胰島素 地特胰島素（長效） 預混胰島素 25R 30R 50R （10-90R） 代謝途徑 胰島素主要在肝臟（60%）、其次為腎臟（ 35% ）被分解，血漿中的半衰期僅有幾分鐘。,*人胰島素類似物,不同腎臟病變狀態(tài)降血糖藥的選擇,有其它腎臟病變的異常指標，Ccr正常； 單純Ccr輕度降低（60ml/min） 以降血糖需要為主，可選擇任何降糖藥 有其它腎臟病變的異常指標，Ccr輕度降低； 單純Ccr中度降低（30-60ml/min） 選

14、擇非腎臟代謝為主降糖藥或胰島素（慎用二甲雙胍） 有其它腎臟病變的異常指標，Ccr中度降低； 單純Ccr明顯降低（30ml/min） 選擇非腎臟代謝為主降糖藥或胰島素（忌用二甲雙胍）,注意掌握劑量由小到大、循序漸進、聯合用藥的方法。,腎臟病降糖藥治療的注意事項,注意全面評估患者的病情和腎臟承受能力 糖尿病損害程度和控制水平 腎臟病變性質及腎臟功能分級 總體治療順應性（智能水平，依從性，經濟條件） 掌握適應癥和禁忌證 確立治療目標，評估風險（防嚴重低血糖發(fā)生）和獲益,兼顧其它臟器功能 注意合并用藥的相互影響 鼓勵自我監(jiān)測（血糖、血壓、脈率）、自我管理,DKD的降糖治療,口服降糖藥物治療,胰島素治療

15、,不同的胰島素促泌劑的清除途徑,諾和龍基本不經腎臟排泄，腎功能不全不會造成藥物在體內的蓄積,DKD口服降糖藥物的選擇,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200 各產品說明書,DKD口服降糖藥物的選擇,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200 各產品說明書,70歲以上發(fā)生嚴重低血糖頻率增加,結論：在不同程度腎功能損害的患者，使用諾和龍不顯著增加低血糖發(fā)生率（其中正常、輕度、中度、重度損害的低血糖發(fā)生率統(tǒng)計學上沒有顯著差異，在極重度損害的患者中因既往用藥后低血糖較多，而換用瑞格列奈后低血

16、糖反而減少）,諾和龍具有卓越的腎安全性,Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891,DKD的降糖治療,口服降糖藥物治療,胰島素治療,外源性胰島素主要通過腎臟代謝,嚴重腎功能不全改變胰島素作用和代謝,胰島素清除減少 胰島素分泌異常 繼發(fā)性甲狀旁腺素和維生素D缺乏減少胰島素分泌 胰島素抵抗加重 各種毒素加重胰島素抵抗 炎癥因子加重胰島素抵抗 繼發(fā)性甲狀旁腺素 外周組織對胰島素利用減少,影響血液透析患者血糖控制的因素,尿毒癥引起的厭食癥 食物攝取少而不規(guī)則 代謝紊亂 胃腸道葡萄糖吸收減少 各種藥物（血液透析帶來的）,經驗,GFR下降到1

17、0-15ml/min，胰島素劑量減少25%； GFR小于10ml/min，胰島素劑量減少50%； 每日尿液小于500ml的患者胰島素需要量減少29%，尿液大于500ml的患者胰島素需要量沒有改變。 一旦開始透析治療，胰島素劑量減少（胰島素抵抗改善）； 腹膜透析時，腹腔內注射胰島素，血糖控制效果更好。,治療現狀,目前無明確的指南推薦針對不同的GFR胰島素的劑量及劑型 很多學者推薦，腎功能不全的患者避免使用中效和長效胰島素或胰島素類似物，盡量用短效或速效胰島素或胰島素類似物,Pro,-Asp,諾和銳 的化學結構,諾和銳 可溶性人胰島素 (0.2 U/kg),血漿胰島素 （mmol/l）,葡萄糖輸注

18、率 (mg/kg x min),時間(分),健康志愿者葡萄糖鉗夾實驗 諾和銳Vs人胰島素,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al. Diabet Med 1996; 13: 683-4.,時間(分),諾和銳 Vs 人胰島素 - 長期改善HbA1c水平,P.D.Home et al.Diabetes Research and Clinical Practice 2006;71,131-139,可溶性人胰島素,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,諾和銳,時間（月）,* P0.05,*,*,n=669,糖化血紅蛋

19、白 (%),諾和銳減少低血糖事件的發(fā)生,次數患者年,0.80,0.86,1.12,2.70,0.58,0.85,0,1.0,2.0,3.0,總數,夜間,日間,諾和銳,人胰島素,NS,*P=0.001,NS,嚴重低血糖事件,35.8,38.2,0,10,20,30,40,50,總數,*P0.05,輕度低血糖事件,Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7): 769775,*,夜間嚴重低血糖 危險性降低72,*,次數患者年,諾和銳餐時注射,餐后血糖控制良好,*p 0.05 vs.其它治療方式,0,10,11,12,13,14,15,16,人胰島素 (15 分鐘),人胰島素 (0 分鐘),諾和銳 (0 分鐘),諾和銳 (+15 分鐘),最大血糖濃度 (mmol/l),胰島素注射時間,*,Brunner et al. Diabet Med. 2000 May;17(5):371-5.,1098,n = 20,總結,糖尿病是ESRD的重要原因； 良好地血糖控制可以減少早期和透析期的糖尿病腎臟疾病的發(fā)展； 糖尿病腎臟疾病的治療要根據不同期的患者選擇合適的藥物治療； 口服藥中諾和龍無腎功能禁忌癥，有B細胞功能的患者均可安心使用； 諾和銳比人胰島素R更有效、安全和方便，適合腎功能不全患者靈活應用。,致 謝,