1,藥物不良反應評價,2,第一節(jié) 概 述 （1）,與藥物應用有關的不良事件（adverse event） 或不良體驗（adverse experience）稱藥源性疾病。 藥物不良反應（ adverse drug reaction，ADR） 一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現的與 用藥目的無關的或意外的有害反應。包括副作用 毒性反應、特異質反應、過敏反應、致畸、致癌、 致突變反應和依賴性等。 不包括藥物濫用和治療錯誤。,3,概 述 （2）,藥物不良反應分為： 量效關系密切型（A型反應） 量效關系不密切型（B型反應）,反應停 （Phocomelia） 左旋咪唑 播散性多灶性腦炎,4,概 述 （3）,據WHO 在發(fā)展中 國家調查表明，近年因 藥物不良反應入院者占 5.0，有1020的 住院病人容易患藥源性 疾病，約有近 13死亡 病例是因藥物不良反應 所致。,5,概 述 （4）,藥物不良反應引起了很多發(fā)達國家政府的 重視，采取了必要的監(jiān)察、報告制度。 我國八十年代開始了藥物不良反應的監(jiān)測： 1983年建立“藥物不良反應監(jiān)察報告制度”； 1984年頒布藥物管理法； 1998年正式加入WHO國際藥物監(jiān)測計劃； 1999年發(fā)布了藥物不良反應監(jiān)測管理 辦法（試行）。,6,概 述 （5）,國家對藥物的 不良反應實行逐級、 定期報告制度。 嚴重和罕見的 藥物不良反應隨時 報告，必要時可以 越級報告。,7,第二節(jié) 藥物不良反應的診斷,藥物不良反應是用藥后發(fā)生的不良事件， 為一系列的癥狀體驗、體征和異常輔助檢查 結果，臨床表現非常復雜。疾病本身的進展 也會伴隨著一系列臨床變化，病人可能同時 服用其它藥物，準確的確定藥物與不良反應 關系并非易事，這屬于病因學研究的范疇。,8,一、臨床流行病學關于病 因學研究的評價標準,從群體研究出發(fā)對病因學 研究提出九條評價標準。,9,1病因學研究結果是否 源于真正的人體試驗？,隨機盲法對照臨床試驗； 隊列研究； 病例對照研究； 斷面調查; 系列病例報告; 個案病例報告。,10,2病因學研究的因果 相關性如何？,相對危險度（relative risk；RR）； 歸因危險度（attributable risk；AR）； 病因學分數（etiologic fraction；EF）； 比值比（odds ratio）。 是否具有顯著性統(tǒng)計學意義； 是否具有臨床意義。,11,3在不同研究中病因學 結論是否一致？,真實的病因學聯系 一定會在不同的地區(qū)、 不同單位、不同研究者、 和不同設計方式的同類 研究中再現，其病因學 聯系強度大小可能不同， 但其趨勢應該是一致的。,12,4在病因學研究中因果 效應時序是否確切？,先因后果的時相順序是 判斷因果關聯的基本標準。 需要嚴密的動態(tài)隨訪。 之所以前瞻性隨機對照 研究及隊列研究的結論比較 可靠，首先就是因為其時相 關系明確。,13,5致病因素是否有 劑量效應關系？,如果藥物劑量加大， 藥物不良反應隨之加重， 停藥則不良反應消失, 再給藥物，不良反應又 重現則直接證明了藥物 與不良反應之間的病因 學聯系。,14,6病因學研究是否符合 流行病學的規(guī)律？,從群體角度探討可疑 因素與所致疾病的聯系。 例如，s 隨著某種藥物在 社區(qū)中銷量的增長，某種 疾病發(fā)病率與患病率隨之 增高，或者是相反的趨勢， 二者密切相關，說明存在 著某種病因學關聯。,15,7病因學效應的生物學 依據是否充分？,某種因素的致病 效應是否是通過動物 實驗、細胞生物學、 分子生物學、免疫學、 微生物學等基礎研究 得到證實。,16,8病因的致病效應是否特異？,主要強調致病效應的專一性， 即某種致病因素只能引起某一種 特殊的疾病。,17,9被研究的因果效應與 其他研究是否類似？,如：已知甲硝唑口服引起惡心、嘔吐等 不良反應，那么，口服了化學結構 類似的替硝唑時也發(fā)生消化道反應，則 很可能是替硝唑引起的不良反應。 上述九條原則，主要適用于評價有關病因學的群體研究。在評定藥物不良反應時，常要求個體化評定藥物與不良反應之間的關系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此要強調這種病因學關聯的臨床藥理學及藥物流行病學特點。,18,上述九條原則，主要適用于評價 有關病因學的群體研究。 在評定藥物不良反應時，常要求 個體化評定藥物與不良反應間的關系， 早期診斷，及時的予以合理的治療。 因此，要強調這種病因學關聯的臨床 藥理學及藥物流行病學特點。,19,二、個體診斷藥物不良反應,藥物的不良反應具有突發(fā)性、難以 準確預計的特點。既可能發(fā)生在近期， 也可能發(fā)生在遠期，既可能是稍縱即逝， 又可能是一現再現的臨床現象。有可能 發(fā)生于多個器官和系統(tǒng)，其臨床表現的 復雜性往往超過了主治醫(yī)生的專業(yè)知識 范圍。既需要在前瞻性研究中即時做出 觀察和判斷，又需要回顧性的分析判斷。,20,臨床發(fā)生的不良事件，可根據 以下五個要點判斷是否與藥物有關 （adverse drug event，ADE）以及 是否某種藥物引起的藥物不良反應 （adverse drug reaction，ADR）。,1開始用藥時間與可疑ADR出現的 時間是否具有合理的先后關系？ 2停止使用被懷疑藥物（撤藥試驗 或去激發(fā)，dischallenge）或減少 劑量時不良反應是否消失或減輕？ 3再次使用被懷疑的藥物后（激發(fā) 試驗，rechallenge test），是否 重新出現這種不良反應？,4該藥物不良反應是否類似動物試驗或 臨床研究中已經肯定過的反應，符合 該藥已知的ADR類型？如果肯定，則 藥物與不良反應之間有確切因果關系。 是否考慮了混雜因素，如： 合并藥物的作用； 病人的臨床狀況； 其他療法的影響等。,23,第三節(jié) 藥物不良反應據證 真實性的評價,在使用藥物進行治療時，特別是應用 新藥和新藥臨床試驗中，要密切觀察藥物 的不良反應，全面系統(tǒng)的收集有關藥物的 不良反應證據十分重要。藥物不良反應的 證據，首先要對其真實性進行評價。以下 四個標準可供評價參考。,1治療措施導致不良反應的研究方法,隨機對照試驗可使已知的或未知的重要 因素在兩組間均勻分布，其結論是真實的。 但是不良反應發(fā)生率較小時，單個隨機對照 試驗難以發(fā)現。對于發(fā)生率很低的不良反應， 首先從系統(tǒng)評價（systematic review）中查找 證據，如果沒有系統(tǒng)評價或隨機對照試驗的 證據，要從非試驗性研究中收集證據。,25,隊列研究僅次于隨機對照試驗。但由于 研究對象不是隨機分配，影響藥物不良反應 發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異， 需要用統(tǒng)計學方法校正混雜因素，進行分層 分析或多元分析。隊列研究的結果，要注意 是否正確應用統(tǒng)計學方法對可能的影響因素 進行了校正，否則對其結果應持懷疑態(tài)度。 對于少見或潛伏期很長的不良反應，因 資料收集較困難，隊列研究的可行性較差， 可采用病例一對照研究。,26,病例一對照研究中，混雜因素的影響 更突出，對某些混雜因素難以校正。因此， 對治療措施或藥物嚴重、獨特的不良反應 結論應更慎重。如：孕婦服用反應停導致 新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個別病案報告 可提供有價值的重要研究線索，但要得出 結論必須在保證可行性的前提下，進一步 采用論證強度高的設計方案予以證實。,2不同研究組對發(fā)生不良反應 采用的測量方法是否相同？ 3隨訪時間是否足夠長？ 失訪率？,28,4因果關系是否符合病因學 研究的一般規(guī)律？,先用藥后發(fā)生不良反應發(fā)生（時相關系）； 增加劑量、延長服藥時間可增加不良反應的 發(fā)生頻率和嚴重程度剛量（效應關系）； ADRS 可逆時，中止用藥不良反應緩解或消除， 重新使用該藥時不良反應加重或再現； 在不同人群、不同場所、采用不同研究方法， 藥物與不良反應間的關系一致（一致性）； 因果關系具有生物學意義等。,29,如果臨床證據滿足上述標準 可進一步判斷藥物與不良反應 間因果關系的強度，否則 該臨床證據的真實性 值得懷疑。如果證據 來自系統(tǒng)評價，那么 還應該評價系統(tǒng)評價 真實性的指標。,30,第四節(jié) 藥物不良反應重要性的評價,判斷證據的重要性是指 確定藥物與不良反應間聯系 的強度。 根據不同研究設計方案 采用不同的指標，隨機對照 試驗和隊列研究為相對危險 度（relative risk；RR）， 病例一對照研究為相對危險 度比值比（odds ratio；OR）。,31,RR、OR值多大才有重要 臨床價值？取決于三方面：,lRR、OR值應大于1，其95可信區(qū)間 不應包括 1在內。因RRl或 ORl 表示接受此藥與否，發(fā)生不良反應的 危險性相同，換言之，如果病員出現 某種不良反應與使用的藥物沒有直接 關系 。,32,2研究的設計類型、研究的設計方案不同， 受偏倚影響程度各異，因而RR值或OR值 大小的意義也不同。臨床研究樣本較小時， 發(fā)生不良反應的危險度比值比在病例 對照研究中OR4，隊列研究中相對危險 度RR3有一定意義，而隨機對照研究中， 由于偏倚更少， RR 95可信區(qū)間不包括 正值即有意義。但對嚴重危及生命的不良 反應，OR或RR小于上述數值也有進一步 深入研究的必要。,33,3敏感性分析應用可疑 混雜因素調整后RR值 或OR值穩(wěn)定嗎？如果 RR或OR值明顯減少， 則其重要性值得懷疑， 如穩(wěn)定或反而升高，則 說明混雜因素不能解釋 此種危險性。,34,但RR或OR值的大小并不能表示其臨床 重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計算發(fā)生 一例不良反應需治療的病例數（number needed to harm；NNH），計算方法同NNT。 隨機對照試驗和隊列研究的NNH為絕對 危險度的倒數。如：有一隊列研究探索非甾 體類抗炎藥與消化道出血的關系，RR值為2， 絕對危險度為 005，NNH為2000，即治療 2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。,35,病例對照研究按以下公式計算NNH： 1PEER （1OR）/（1PEER） PEER （ lOR） 式中PEER（patients expected event rate；PEER） 為未暴露組不良反應發(fā)生率,36,第五節(jié) 疾病在治療中發(fā)生 不良反應證據的應用,應用有關不良反應的研究結果， 從四方面進行考慮：,37,1文獻報告的結果是否適合你治療的病人 例如：20世紀70年代 口服避孕藥婦女發(fā)生血栓 性靜脈炎的危險性不適用 于20世紀90年代的患者， 因為目前避孕藥的雌激素 的劑量已大大的降低了。,38,2估計治療的不良反應對你的病人的影響 確定你的病人發(fā)生不良反應可能性與文獻 報告病人發(fā)生不良反應可能性的比值（F）， 用文獻報告的NNH的結果除以F，即得到你的 病人發(fā)生不良反應的NNH。 如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生 胃腸道出血的可能性是一隊列研究中研究對象 的4倍，隊列研究的NNH為2000，則你的病人 的NNH=20004=500，即，每治療500例病人 可能有1例發(fā)生胃腸道出血。,39,3確定你自己病人的要求 對具體病人進行治療決策時可根據病人意見 改變F值，然后將NNH與NNT進行比較。 如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人 認為發(fā)生顱內出血的嚴重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍， 則F值為2，將文獻報告的NNH值除以2得到此患者 期望的NNH值；反之，使用血管緊張素轉換酶抑制 劑治療心衰，如果病人認為發(fā)生咳嗽的嚴重性是因 心衰而死亡的 1，則 F值為 0.01，將文獻報告的 NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。 一般來說，如果NNH值NNT值，則應考慮改變 治療措施。,40,4選擇治療中更少發(fā)生不良反應的方法 即使調整后的NN HNNT，治療措施的 不良反應也不是很嚴重，但如果有不良反應 更小的備選措施也應考慮更換以盡可能減少 或避免不良反應。 例如：高血壓患者使用血管緊張素轉換 酶抑制劑發(fā)生咳嗽，可改用無此不良反應的 降壓藥。,41,實例： 臨床問題：服用鈣離子通道阻滯劑治療 高血壓病的患者發(fā)生癌癥的危險性是否增加？ 引用文獻：Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, Corti M-C, Salive ME, Cerhan JR, et al. Calcium- Channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348: 493-497, 編者按487， 評論488-489，541-542,42,匯總評價： 1、隊列研究、隨訪平均3.7年治療組和對照組 癌癥的發(fā)病率分別為3.03%和2.17%，RR=1.4。 2、在服用鈣離子通道阻滯劑（CCB）的個體 中，患心血管疾病、糖尿病、殘疾和住院患者 的比例更高，而他們的舒張壓,謝謝大家,