NSTE-ACS診治進(jìn)展 從病理到臨床 解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科 劉宏斌,斑塊破裂或侵蝕,有或無栓塞的血栓形成,急性心臟缺血,非ST段抬高,ST段抬高,心肌壞死標(biāo)記物水平不升高,心肌壞死標(biāo)記物水平升高,心肌壞死標(biāo)記物水平升高,不穩(wěn)定型心絞痛,NSTEMI (ECG通常無Q波),STEMI (ECG通常有Q波),急性冠脈綜合征（ACS）,臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者 包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）,ACS疾病譜,ACS, 對(duì)醫(yī)生是挑戰(zhàn),30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率 （%）,GISSI-1 溶拴 n=5,852,ASSENT-4 直接PCI,APEX-MI 直接 PCI,2006年,CCU之 前時(shí)代,CCU時(shí)代,n=838,n=2,885,再灌注時(shí)代 20年,臥床 休息,除顫 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) -受體阻滯劑,70%,2026年,1.2%,70%,未來20年,?,分型方法優(yōu)點(diǎn),充分體現(xiàn)了早期積極主動(dòng)干預(yù)的新對(duì)策，強(qiáng)調(diào)應(yīng)爭(zhēng)取在 Q 波出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù) 有或無 ST 段抬高的 ACS 兩類病人的干預(yù)對(duì)策不同。 （1）ST段持續(xù)抬高的 ACS ：對(duì)此類患者應(yīng)及早迅速、充分持續(xù)的開通“罪犯血管”，即開通梗死相關(guān)動(dòng)。采用手段，如靜脈溶栓或直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)（ PCI ）。 （2）無 ST 段抬高的 ACS ：對(duì)此類患者主要是積極抗栓，禁忌溶栓。經(jīng)2-3天充分抗栓和抗缺血治療后，仍有反復(fù)心肌缺血發(fā)作，或新出現(xiàn)的心功能不全、嚴(yán)重心律失常、低血壓或二尖瓣返流等高危患者，應(yīng)盡早冠狀動(dòng)脈造影，適宜患者行 PCI 或 CAGB 。,ACS病理,內(nèi)皮功能 損傷,炎癥,危 險(xiǎn) 因 素,細(xì) 胞 因 子,氧 化 應(yīng) 激,動(dòng)脈粥樣硬化,共同的發(fā)病機(jī)制,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄病變,fibrous cap,lumen,lipid core,tunica media,Non-occlusive lesion,Stenotic lesion, Potentially unstable (if cap thin) Little or no angiographic abnormality Greater lipid content “immature”, Often stable (if cap thick) Abnormal angiogram More fibrous “mature”,Libby, P. Nature-Medicine 1:17-18, 1995,穩(wěn)定性斑塊：,斑塊呈同心狀，具有較多SMC和細(xì)胞外基質(zhì)膠原（占斑塊體積70%以上），纖維帽厚，炎癥細(xì)胞少，脂質(zhì)核心小或無，不易破裂或觸發(fā)危及生命的急性冠脈事件。根據(jù)其造成冠脈狹窄的程度，臨床上可無癥狀或表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛（AP),Non-vulnerable plaque with fibrous tissue that partially blocks blood flow, but is not likely to cause a clot or cardiac event,Vulnerable Plaque (TCFA) with lipid-rich core, thin fibrous cap, inflammation at margins,The “Vulnerable Plaque” Paradigm,死于急性心肌梗死（AMI）病人的病解發(fā)現(xiàn)，68%的相關(guān)冠脈直徑狹窄50%， ACS 60%80%由斑塊破裂導(dǎo)致。因此不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致的出血和血栓形成、進(jìn)而閉塞或次全閉塞冠脈，是不穩(wěn)定心絞痛(UP)、AMI和心性猝死共同的病理基礎(chǔ),Thrombosis of a Disrupted Atheroma,Weakening of the fibrous cap Thrombogenicity of the lipid core,The signals that regulate these features of the plaque remain uncertain, 90% of “Normal” Arteries Have Significant Plaque Burden by IVUS,PTCA/stent,Fatal thrombus,Plaque Rupture: A common substrate for acute myocardial infarction,Michael Davies Earling Falk Paris Constantinides,急性冠脈綜合征的診斷,UCG,(1) LVEF：是ACS重要預(yù)后變量； (2) 缺血時(shí)，LV壁暫時(shí)局限性運(yùn)動(dòng)或消失； (3) 有無LVH或Aos,ACS危險(xiǎn)分層,ACS處理原則,疑診缺血性胸痛患者12或18導(dǎo)聯(lián)ECG檢查 ST段抬高或新的LBBB 無ST段抬高的ACS 明確有無再灌注治療指征 ST段壓低或動(dòng)態(tài) 無診斷意義或正常 T波倒置 的ECG 90%患者發(fā)展成Q波或 強(qiáng)烈提示心肌缺血： ST段壓低0.05-0.1mV 心臟標(biāo)志物升高的AMI ST段壓低0.1mV 在R波為主的導(dǎo)聯(lián)T 超急性期T波改變?cè)\斷 多個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)明顯的 波倒置或低平 出AMI的患者明顯獲益 對(duì)稱性T波倒置 正常ECG 胸痛時(shí)動(dòng)態(tài)性ST-T 改變 再灌注治療： 高?；颊撸ㄋ劳雎剩?采用下列方法快速 溶栓、PCI、CABG 持續(xù)性胸痛，反復(fù)缺血發(fā)作 評(píng)估： 阿司匹林 廣泛的ECG異常 系列ECG檢查 肝素或低分子肝素 左室功能降低 連續(xù)ST段監(jiān)測(cè) 抗缺血治療 充血性心衰 系列心臟標(biāo)志物檢查 調(diào)脂干預(yù) 心臟標(biāo)志物升高 心肌灌注核素顯像 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖 抗凝，抗血小板，抗心 阿司匹林 肌缺血。早期有創(chuàng)治療 評(píng)價(jià)結(jié)果陽性者按 調(diào)脂干預(yù) 高?；颊咛幚?治療基本策略,不給予溶栓治療 抗血小板、抗凝與抗缺血治療 對(duì)藥物治療無效的病人可進(jìn)行PCI治療 血管內(nèi)膜穩(wěn)定治療 心功能保護(hù),治療 ACS , 我們能作什么？,ACS中抗栓治療的 問題及對(duì)策,Platelets Release Inflammatory Mediators and Lead to Vascular Inflammation and Plaque Instability,RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted). Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.,Inflammatory Modulators CD 40 ligand Platelet factor 4 RANTES,Unstable Plaque,Activated Platelets,Plaque Rupture & Thrombosis,Thrombospondin Platelet-derived growth factor Nitric oxide,ACS, acute coronary syndrome. Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion,Patients (%),80% of Patients With 2 Plaques,N=24,Frequency of Multiple “Active” Plaques in Patients With ACS,Multiple plaques detected,Multiple plaques detected,Culprit lesion,ACS: Tip of the Atherothrombotic “Iceberg”,ACS, acute coronary syndrome; UA, unstable angina; NSTEMI, non-ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction. Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyperreactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),ACS 的抗栓治療包括：抗凝和抗血小板,血小板活化,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷,GPIIb/IIIa拮抗劑,肝素 LMWH 磺達(dá)肝癸鈉 華法林,LMWH 肝素 抗栓藥,斑塊破裂,血栓形成,CK- MB 肌鈣蛋白,冠脈閉塞,再灌注治療 ( 溶栓介入 ),抗栓治療的循證醫(yī)學(xué),Theroux et al, 1988 RISC Group, 1990 Cohen et al, 1990 Cohen et al, 1994 Holdright et al, 1994 Gurfinkel et al, 1995 Summary Relative Risk,相對(duì)危險(xiǎn)性,文獻(xiàn),住院病人死亡或心梗的相對(duì)危險(xiǎn)性,(JAMA 1996;276:811-815),肝素+阿司匹林 占優(yōu),阿司匹林 占優(yōu),RR P value,0.92 0.11,0.67 0.0001,0.74 0.0008,%,UFH,ENOX,TIMI25 研究 30天療效終點(diǎn),UFH,ENOX,% Events,主要出血 ( 致死性 + 非致死性 ),顱內(nèi)出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死主要出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,TIMI 25研究 30天安全終點(diǎn),抗凝治療作為ACS治療的基礎(chǔ)已成共識(shí),抗凝治療在ACS患者的整個(gè)治療策略中起著基礎(chǔ)的作用； 有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注 限制 MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能 加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效,ACC/AHA 指南 UA/NSTEMI 2002 STEMI 2004,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南 ESC 2003 ACC/AHA 2004,ESC 指南 NSTE-ACS 2002,2007年 美國 和 歐洲 分別發(fā)表多項(xiàng)關(guān)于ACS 的治療指南： 2007年6月Eur Heart J發(fā)表 “ ESC 關(guān)于NSTE-ACS 的處理指南” 2007年8月Circulation刊登 “ ACC /AHA 關(guān)于 UA/NSTEMI的處理指南” 2007年12月 AHA/ACC 在線發(fā)布 “ STEMI的處理指南更新 ” 和 “ PCI 的處理指南更新 ”,新的指南,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 342: 494502. 3. Data on file, 2002: p73 internal CSR-EFC 3307.,不同抗血小板藥物與阿司匹林聯(lián)合治療和阿司匹林單獨(dú)治療療效比較,*In combination with ASA vs ASA alone,Antithrombotic Trialists Collaboration:,CURE 研究 負(fù)荷劑量氯吡格雷的作用用藥24小時(shí)內(nèi)就體現(xiàn)出來,Yusuf S. Circulation 2003;107:966,ACOS 注冊(cè)研究 氯吡格雷降低STEMI出院存活者1年死亡率,Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666,1 年期主要心血管不良事件（MACE）,CURE研究 3個(gè)月后停用氯吡格雷的患者早期獲益逐漸消失,Bertrand. In press.,2007年ACC/AHA非ST段抬高ACS指南 急性期/長(zhǎng)期抗血小板治療,I IIa IIb III,患者應(yīng)盡早服用阿司匹林，如無禁忌，應(yīng)長(zhǎng)期服用 如對(duì)阿司匹林過敏或胃腸道不耐受，應(yīng)服用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天） 采用介入治療的患者在冠脈造影診斷之前應(yīng)在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天）或靜脈GP IIb/IIIa受體抑制劑。 采用保守治療患者，應(yīng)在其入院后盡早聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天）阿司匹林和抗凝治療，至少持續(xù)1個(gè)月， 最好持續(xù)1年 置入BMS的患者，阿司匹林162325mg應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月，然后維持劑量75162mg. 氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少使用1個(gè)月，最好持續(xù)1年。 所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少持續(xù)使用12個(gè)月。,A,A,A,A,ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2007;116;803-877; originally published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.185752,B,B,B,2011-ESC,與2007版的ESCNSTE-ACS指南相比，新版指南首次將替格瑞洛和普拉格雷推薦用于NSTE-ACS患者的抗血小板治療。其中替格瑞洛作為所有中高危NSTE-ACS患者的首選治療，普拉格雷作為首次接受P2Y12受體抑制劑的、擬行PCI的NSTE-ACS患者的治療。氯吡格雷被推薦用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。替格瑞洛和普拉格雷首次被收入指南即獲得了級(jí)推薦，其依據(jù)是PLATO和TRITON-TIMI38研究的結(jié)果。,PLATO 研究：,PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組主要復(fù)合療效終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的發(fā)生率為9.8，氯吡格雷組為11.7（P0.001）；替格瑞洛較氯吡格雷顯著減少心血管死亡（P=0.005）、支架血栓形成的發(fā)生率（P0.01）及總死亡率（P0.001），但兩組患者卒中發(fā)生率無顯著差異（P=0.22）。,安全性方面，替格瑞洛組大出血的發(fā)生率有高于氯吡格雷組的趨勢(shì)（11.6對(duì)11.2，P=0.43）。替格瑞洛顯著增加非CABG手術(shù)相關(guān)大出血的發(fā)生率（4.5對(duì)3.8；P=0.03）。兩個(gè)治療組致死性出血的總體發(fā)生率無顯著差異（均為0.3），但替格瑞洛組致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率高于氯吡格雷組?？梢?，在抗血小板藥物的治療過程中，需要考慮獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡。 在既往有腦血管事件的患者，普拉格雷有凈損害的證據(jù)；而在年齡75歲和體重60kg的患者普拉格雷未帶來明顯的臨床凈獲益。,GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基礎(chǔ)上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑 不建議STEMI患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者 GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或LMWH) 出血危險(xiǎn)較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測(cè)血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù),ACS抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn),UA/NSTEMI患者的抗栓治療近20年的變化: 療效提高的同時(shí)出血問題隨之增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death / MI,出血,1988 ASA,1992 ASA+ Heparin,1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIB/IIIA,2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,ACS 研究及注冊(cè)登記中大出血情況,基于定義的大出血,Cohen NEJM 1997,Peterson JAMA 2004,PURSUIT NEJM 1998,Boersma Lancet 2002,Alexander JAMA 2005,ACS患者大出血 與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,24,045 ACS 患者參加GRACE注冊(cè),*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies *p0.001 for differences in unadjusted death rates,OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院內(nèi)死亡率 (%),院內(nèi)大出血,Yes,No,UA/NSTEMI患者輸血與30天死亡率相關(guān),Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62,N=24,112 ACS患者 來自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究,*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,患者年齡（歲）,55,Yang. JACC 46:1490,55-64,65-74,75,輸血率,根據(jù)抗血栓藥和抗血小板藥的使用情況 ， 評(píng)價(jià)年齡與輸血的關(guān)系: CRUSADE注冊(cè)研究,Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815,NSTEMIACS 大出血的多變量分析,氯吡格雷 安慰劑 + 阿司匹林 + 阿司匹林 安全性終點(diǎn)* - N (%) (n=7,802) (n=7,801) P 值 GUSTO 嚴(yán)重出血 130 (1.7) 104 (1.3) 0.09 致命性出血 26 (0.3) 17 (0.2) 0.17 原發(fā)性ICH 26 (0.3) 27 (0.3) 0.89 GUSTO中度出血 164 (2.1) 101 (1.3) 0.001,*用意向治療分析來調(diào)整結(jié)果 ICH=顱內(nèi)出血,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,對(duì)于總?cè)巳? 雙重抗血小板治療未增加嚴(yán)重出血的發(fā)生，只增加中度出血的發(fā)生,新的概念誕生,出血導(dǎo)致死亡，心梗和腦梗風(fēng)險(xiǎn)增加 NSTE-ACS急性期大出血率與死亡率同樣很高 預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，并且可以明顯降低死亡,心梗和腦梗風(fēng)險(xiǎn) 出血風(fēng)險(xiǎn)分層是治療決策的內(nèi)容之一,減少出血的策略,確定每一個(gè)體的出血風(fēng)險(xiǎn) (年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史 ） 合理使用抗血栓藥 使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能） ，尤其是聯(lián)合用藥 除非有確鑿的適應(yīng)證，否則避免聯(lián)用抗血栓藥 優(yōu)先采用橈骨血管通路，其次為股骨血管通路，或使用閉合裝置 發(fā)生出血后，使用確實(shí)能減少出血的藥物,評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)是決定治療策略的重要內(nèi)容之一。出血風(fēng)險(xiǎn)的增加常與如下因素相關(guān)，大劑量或過量的抗栓治療，療程過長(zhǎng)，多個(gè)抗栓藥聯(lián)用，切換不同的抗栓藥，以及高齡，腎功能減退，低體重，女性，低基線血紅蛋白和侵入性治療(I-B) 決定治療策略時(shí)應(yīng)將出血風(fēng)險(xiǎn)考慮進(jìn)去。對(duì)于有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)采用已知可降低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法(如血管途徑)(I-B)。,ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660,對(duì)于腎功能不全患者,ESC指南的推薦 肌酐清除率30ml/min ，所有LMWH禁用 肌酐清除率3060ml/min ， 依照說明書要求使用。 產(chǎn)品說明書 低分子肝素說明書推薦對(duì)于不同程度的腎功能不全患者要調(diào)整劑量,特殊人群的抗血小板治療 -老年人,治療決策需個(gè)體化 老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益 急性期抗血小板藥物負(fù)荷劑量應(yīng)酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷長(zhǎng)期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg,特殊人群的抗血小板治療-手術(shù)或有創(chuàng)操作時(shí)的處理,擇期手術(shù) 需平衡手術(shù)帶來出血和停藥后血栓事件風(fēng)險(xiǎn),決定是否停用抗血小板治療 緊急手術(shù) 服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進(jìn)行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸,特殊人群的抗血小板治療-腎功能不全患者,是ACS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 目前無證據(jù)顯示，對(duì)于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量 要正確評(píng)價(jià)腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率30%）應(yīng)減量,對(duì)于小出血的情況應(yīng)在不中斷積極治療前提下加以控制(I-C)。 除非通過特殊介入治療能完全控制出血，大出血時(shí)必須中斷或中和抗凝和抗血小板治療(I-C)。 因輸血對(duì)預(yù)后有不良影響，應(yīng)個(gè)體化處理對(duì)策，并禁止給予血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定紅細(xì)胞壓積25%或血紅蛋白 8g/L 的患者輸血(I-C)。,ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660,結(jié) 語,收益 血栓事件,風(fēng)險(xiǎn) 出血,關(guān)鍵影響因素 抗栓治療: ASA, UFH, LMWH, GP IIb/IIIa, 氯吡格雷, 溶栓藥, 聯(lián)合用藥 患者因素 (高齡, 腎功能下降等) 操作方式,謝謝！,