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1、3型糖尿病介紹,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科,.,糖尿病的概念,1型糖尿?。阂葝u細(xì)胞受損，胰島素水平下降.2型糖尿病：胰島素抵抗為主，胰島素敏感性下降，胰島素信號傳導(dǎo)障礙。3型糖尿?。?005年首次闡明老年性癡呆作為3型糖尿病的新觀點。,.,阿爾茨海默病,阿爾茨海默?。ˋlzheimerdiseaseAD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。,.,阿爾茨海默病=3型糖尿病？,A.糖尿病患者進(jìn)展為阿爾茨海

2、默病的風(fēng)險明顯增加。B.腦內(nèi)胰島素受體敏感性下降-胰島素抵抗，同時伴有腦內(nèi)胰島素水平下降，對維持神經(jīng)元存活起重要作用的胰島素樣生長因子IGF-1及其受體水平降低。,.,糖尿病晚期出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，癡呆(AD)的發(fā)病率較同年齡對照組明顯增高，故糖尿病成為公認(rèn)的導(dǎo)致AD發(fā)生的危險因素；而對于AD的研究也發(fā)現(xiàn)，病人在出現(xiàn)臨床癥狀之前，PET檢查就發(fā)現(xiàn)額顳皮層供血不足和葡萄糖利用減少，提示該腦區(qū)的神經(jīng)活動減少。由于糖尿病病人存在認(rèn)知功能損傷，故糖尿病腦病作為SAD的病因?qū)W進(jìn)行研究具有十分重要的意義。,LuchsingerA，TangM，SternY，eta1Diabetesmel-1itusandri

3、skofAlzheimefsdiseaseanddementiawithstrokeinamultiethniccohortAmJEpidemio1，2001。154：635641,.,3型糖尿病其主要特點是腦內(nèi)胰島素受體的敏感性降低，即出現(xiàn)胰島素抵抗，同時伴有腦內(nèi)胰島素水平下降，對維持神經(jīng)元存活起重要作用的胰島素樣生長因子-1(insulinlikegrowthfactor一1，IGF-1)及其受體水平也降低。此類病人可同時存在糖尿病或外周糖代謝異常。,.,糖尿病腦病與SAD的比較糖尿病腦病通常指1型和2型糖尿病合并的神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，是神經(jīng)元胰島素缺乏和(或)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙所致。3型糖尿

4、病主要限于腦內(nèi)胰島素功能障礙，但可伴有不同程度的外周胰島素抵抗。,.,由于與認(rèn)知功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層不僅存在高密度的胰島素受體，而且能產(chǎn)生局部胰島素，故出現(xiàn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙就必然出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。對一組AD病人1O年的觀察發(fā)現(xiàn)，81%存在2型糖尿病或空腹血糖損傷。,.,中樞胰島素受體廣泛分布于腦內(nèi)的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,但大部分集中在海馬、內(nèi)嗅區(qū)等,即主導(dǎo)記憶、認(rèn)知功能的區(qū)域,而這些部位正是AD病變的關(guān)鍵部位，因此可以推斷,腦內(nèi)胰島素受體的異常與AD的發(fā)生可能存在密切的關(guān)系,李焱.中樞胰島素抵抗與阿爾茨海默病發(fā)病關(guān)系的認(rèn)識J.診斷學(xué)理論與實踐,2009,8(3):24825

5、1,.,腦內(nèi)胰島素功能復(fù)雜，其中支持成熟神經(jīng)元存活，控制凋亡的級聯(lián)反應(yīng)是胰島素的重要作用之一。而糖尿病腦病和SAD共同病理機制是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的障礙，即胰島素抵抗引起代謝紊亂，造成認(rèn)知功能障礙,0BrienRM，StreeperRS，AyalaJE，eta1InsulinregulatedgeneexpressionBiochemSocTrans，2001，29(Pt4)：552558,.,DM與阿爾茨海默病的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者進(jìn)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險，是糖耐量正常者的2.05倍葡萄糖負(fù)荷后2小時血糖值在7.811.0mmol/L（糖尿病前期），預(yù)示著全部癡呆癥風(fēng)險增加50，阿爾茨海

6、默病風(fēng)險增加87葡萄糖負(fù)荷后2小時血糖值在11.0mmol/L以上(臨床糖尿?。?，預(yù)示著全部的癡呆癥風(fēng)險高2.47倍，阿爾茨海默病風(fēng)險高3.42倍,.,DM與AD,AD：可累及大多數(shù)腦區(qū)的進(jìn)行性神經(jīng)元退變,DM：的腦區(qū)損傷主要限于胰島素受體分布的腦區(qū)，即海馬和部分腦皮層。,.,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,阿爾茨海默病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：2010年全世界癡呆患者約為3560萬，并以每20年翻1倍的速度增長，預(yù)計2030年將達(dá)到6570萬，2050年達(dá)到1.154億。癡呆患者中AD的比例為5O75%,.,Blokland等報道腦室注射鏈脲佐菌素(STZ)可以使大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能下降，并降低海馬神經(jīng)元膽

7、堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性；有作者報道，腦室注射STZ后，大鼠海馬和皮層淀粉樣肽A40、A42表達(dá)增加，Tau蛋白過度磷酸化，包括Tau202、Tau396和Tau404，與SAD的病理改變極為相似；2005年delaMonte課題組首次闡明了SAD作為3型糖尿病的新觀點,BloklandA，JollesJSpatiallearningdeficitandreducedhippocampalChATactivityinratsafteranICVinjectionofstreptozotocinPharmacolBiochemBehav，1993，44：491-494,.,通過對AD患者腦組織解剖，發(fā)

8、現(xiàn)AD是一種與胰島素信號相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，AD具備1型和2型糖尿病兩者的特點，包括胰島素水平下降和胰島素抵抗。AD患者腦內(nèi)的胰島素缺乏與AD的分期呈正相關(guān)，同時，胰島素與受體的結(jié)合受到影響。胰島素、胰島素樣生長因子1和2、以及相應(yīng)受體水平下降，導(dǎo)致胰島素信號通路障礙。導(dǎo)致了神經(jīng)元死亡和AD的加重。,RiveraEJ，GoldinA，F(xiàn)ulmerN，eta1InsulinandinsulinlikegrowthfactorexpressionandfunctiondeterioratewithprogressionofAlzheimersdisease：linktobrainreductio

9、nsinacetylcholineJAlzheimersDis，2005，8：247268,.,研究表明：3型糖尿病不僅僅是胰島素或胰島素樣生長因子抵抗或缺乏，同時還伴隨著明顯的炎癥介質(zhì)激活、氧化應(yīng)激、DNA損傷以及線粒體功能障礙，這些加劇了胰島索和胰島素樣生長因子缺乏和抵抗導(dǎo)致的瀑布樣神經(jīng)退行性變化。,GongY，ChangL，ViolaKL，eta1Alzheimersdisease-affectedbrain：presenceofoligomericAbetaligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememorylossProcN

10、atlAcadSciUSA，2003，1O0：1O41710422,.,AD=3型糖尿病,研究證實：在早期AD中，神經(jīng)細(xì)胞對葡萄糖利用下降、能量代謝受損等均與胰島素信號通路受損有關(guān)。AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受體表達(dá)顯著降低，糖原合成酶激酶-3活性和淀粉樣前體蛋白mRNA表達(dá)增加，這樣的結(jié)果把AD與胰島素明確聯(lián)系在了一起，也提示“AD可能是3型糖尿病”的假說。,.,激活胰島素降解酶,腦內(nèi)胰島素水平增高,DM與AD,DM早期，高胰島素血癥,ADDL降解減慢，在腦內(nèi)沉積,胰島素過度降解，胰島素缺乏,淀粉樣前體向A代謝增多蛋白沉積,分泌酶活性分泌

11、酶活性,胰島素抵抗,破壞胰島素受體，損害其傳導(dǎo)通路,.,目前的研究中，人們發(fā)現(xiàn)AD伴隨著一系列組織病理學(xué)、分子以及細(xì)胞信號通路的變化。包括神經(jīng)細(xì)胞死亡、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白聚集和線粒體功能受損、細(xì)胞能量代謝改變以及慢性氧化應(yīng)激等。,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素通路,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，胰島素有兩種來源一是血漿中的胰島素通過血腦屏障進(jìn)入中樞，二是由神經(jīng)細(xì)胞自身合成與認(rèn)知功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層、下丘腦不僅局部可產(chǎn)生胰島素，同時存在有高密度的胰島素受體。,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素通路,目前認(rèn)為胰島素信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用主要為:第一，調(diào)節(jié)神經(jīng)元對葡萄糖的代謝和糖原合成第二，促進(jìn)神

12、經(jīng)遞質(zhì)的釋放而改變突觸可塑性此外，胰島素信號通路還與腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的生長存活有關(guān)胰島素信號障礙可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。,.,抗糖尿病藥物對阿爾茨海默病的影響,胰島素研究發(fā)現(xiàn)AD患者胰島素治療后，與安慰劑組相比患者的記憶能力有改善多篇文獻(xiàn)報道在胰島素對A淀粉樣蛋白誘發(fā)的海馬神經(jīng)元抑制及ADDL導(dǎo)致的神經(jīng)元表面胰島素受體缺失具有抵御作用經(jīng)鼻吸入胰島素可以改善早期AD或輕度認(rèn)知功能障礙患者的語言回憶能力。,.,鼻內(nèi)給胰島素相對于靜脈或者皮下注射胰島素相而言，不僅沒有低血糖的風(fēng)險，還能夠使胰島素繞過血腦屏障迅速有效地經(jīng)過嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)周圍的血管和軸突進(jìn)入顱內(nèi)，因此，經(jīng)鼻給予胰島素可能是能夠長期用于AD患者

13、治療的有效途徑。eger等對AD及輕度認(rèn)知功能障礙的受試者進(jìn)行每天2次每次20單位鼻內(nèi)給胰島素21天以后發(fā)現(xiàn)，受試者的記憶、語言表達(dá)能力和注意力等認(rèn)知功都能得到改善,ThorneG，PronkGJ，PadmanabhanV，etal.Deliveryofinsulin-likegrowthfactor-itotheratbrainandspinalcordalongolfactoryandtrigeminalpathwaysfollowingintranasaladministrationJNeuroscience，2004，127(2):481496,.,降糖藥物對阿爾茨海默病的影響,胰高血

14、糖素樣肽(GLP-1)類似物艾塞納肽可濃度依賴性地降低A淀粉樣蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激損傷，并可減低AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的A負(fù)荷，可恢復(fù)AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的長時程增強損傷，改善神經(jīng)元的突觸可塑性。,.,GLP-1類似物能夠繞過胰島素受體底物，通過G蛋白依賴的信號傳導(dǎo)來增強胰島素相關(guān)的信號傳導(dǎo)，基于胰島素受體減少在AD的發(fā)展起著重要作用，更重要的是，GLP-1類似物能夠有效穿過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)盡管大量的基礎(chǔ)研究表明，GLP-1類似物具有抗炎，神經(jīng)和突觸保護(hù)作用，最重要的是還能降低顱內(nèi)A的沉積，保護(hù)神經(jīng)元免受A誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，但是目前還缺乏相關(guān)的臨床研究資料；不過有兩項（美、英）大型臨床試驗

15、值得期待。,HanWN，HolscherC，YuanL，etal.Liraglutideprotectsagainstamyloid-betaprotein-inducedimpairmentofspatiallearningandmemoryinratsJNeurobiolAging，2013，34(2):576588,.,降糖藥物對阿爾茨海默病的影響,噻唑烷二酮類藥物(TZD，PPARr)上調(diào)胰島素降解酶的基因和蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對A的清除，降低細(xì)胞內(nèi)外的A水平改善腦血供降低膠質(zhì)細(xì)胞激活和氧化應(yīng)激并部分恢復(fù)大腦皮層膽堿酯能神經(jīng)支配的效果,.,2002年Watson等報道給AD病人每

16、天羅格列酮4mg治療6個月后，與對照組相比，記憶功能有明顯的改善。測試其延遲記憶和選擇注意時比給予安慰劑的受試者分?jǐn)?shù)高，顯示出羅格列酮對認(rèn)知功能具有較好的改善作用。羅格列酮不能通過血腦屏障，增敏劑因能調(diào)節(jié)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，通過誘導(dǎo)胰島素的活性增加，可以改善AD病人現(xiàn)有的認(rèn)知功能，促進(jìn)At釋放和清除，并可抑制炎癥反應(yīng)，這些方面有望使得胰島素增敏劑成為AD治療的新途徑,WatsonGS，CraftSTheroleofinsulin-resistanceinthepathogenesisofAlzheimersdisease：implicationsfortreatmentCNSDrug

17、s，2003，17：2745,.,接著一項包含511例輕到中度AD受試者有關(guān)羅格列酮對認(rèn)知功能影響的大型臨床試驗，發(fā)現(xiàn)羅格列酮對AD患者認(rèn)知功能的影響與APOE-4基因型相關(guān)，在服用8mg羅格列酮的受試者中，APOE-4陰性受試者的認(rèn)知功能明顯改善，而APOE-4陽性受試者則沒有，在低劑量的羅格列酮實驗組中，受試者的認(rèn)知功能還出現(xiàn)減退。但是更大一項期臨床試驗研究羅格列酮對AD患者認(rèn)知功能的影響發(fā)現(xiàn)，不論劑量的大小，即使是APOE-4陰性受試者也沒能從羅格列酮治療當(dāng)中收益。甚至還有報道羅格列酮會導(dǎo)致一些糖尿病患者的認(rèn)知功能下降。,SeaquistE，MillerME，F(xiàn)onsecaV，etal.

18、Effectofthiazolidinedionesandinsulinoncognitiveoutcomesinaccord-mindJJDiabetesComplications，2013，27(5):485491,.,降糖藥物對阿爾茨海默病的影響,二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路上調(diào)-分泌酶基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，從而使A的生物合成增加，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外A的濃度升高。但將二甲雙胍和胰島素聯(lián)用后，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的A濃度不但沒有增加，反而比單用胰島素降低的效果更明顯，提示兩種抗糖尿病藥物合用對AD的益處。,.,近期英國的一項有關(guān)二甲雙胍及其他降糖藥物對T2DM患者發(fā)生AD影響的大型研究，該研究包含了7，0

19、86例AD患者和相同例數(shù)的非癡呆患者，表明二甲雙胍增加T2DM患者發(fā)生AD的風(fēng)險。這些矛盾的結(jié)果還需要更多的臨床試驗來驗證。,ImfeldP，BodmerM，JickSS，etal.Metformin，otherantidiabeticdrugs，andriskofalzheimersdisease:Apopulation-basedcase-controlstudyJJAmGeriatrSoc，2012，60(5):916921,.,小分子的神經(jīng)營養(yǎng)肽,應(yīng)用小分子的神經(jīng)營養(yǎng)肽，激活神經(jīng)元存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，治療神經(jīng)元退行性病變.人工合成了具有抗酶解作用、可以口服給藥的APP5肽類似物，并在腦室

20、注射STZ大鼠導(dǎo)致的3型糖尿病模型上取得了良好的實驗結(jié)果。,ZhaoYM，PeiJJ。JiZJ，eta1Effectofamyloidpreursorprotein17merpeptideonmicrotubulestructureandtauproteinhyperphosphory1ationinhippocampalneuronsofexperimentaldiabeticmiceNeuroreport，2003，14：61-66,.,治療組大部分神經(jīng)元基本正常，胞膜完整，極少數(shù)電子密度輕度增高，未見神經(jīng)元細(xì)胞固縮；部分神經(jīng)元胞漿內(nèi)線粒體輕度腫脹，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、多聚核糖體正常，高爾基復(fù)合體結(jié)構(gòu)清晰；血腦屏障無破壞，少數(shù)星形細(xì)胞輕度腫脹，結(jié)構(gòu)無破壞；突觸結(jié)構(gòu)正常。,.,總結(jié),3型糖尿病的主要特點是：腦內(nèi)胰島素受體的敏感性降低，即出現(xiàn)胰島素抵抗，伴有腦內(nèi)胰島素水平下降，對維持神經(jīng)元存活起著重要作用的胰島素樣生長因子（IGF-1）及其受體水平也降低。這類病人可同時存在糖尿病或外周糖代謝異常。降糖藥物尤其是鼻內(nèi)胰島素（人工合成、速效）、APP5肽類似物、增敏劑可能成為AD新的治療策略,.,.,