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1、原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望,邢臺(tái)市第二醫(yī)院,Add Your Text,concept,Concept,Concept,Concept,中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū),全球新發(fā)病例 626,162中國(guó)病例占55，約344,000男性高發(fā)于女性 (2.67 : 1),中國(guó)是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū),0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13

2、.1/100,000（105,249例）,7/4/2018,內(nèi) 容,原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望,7/4/2018,內(nèi) 容,原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望,7/4/2018,7/4/2018,評(píng)估,全身狀態(tài)，并發(fā)癥體質(zhì)評(píng)分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組）肝功能 Child-Pugh，吲哚氰綠(ICG)清除試驗(yàn) 分期 TNM， 巴塞羅那,7/4/2018,ECOG 評(píng)分,7/4/2018,肝功能CHILD-PUGH分級(jí),Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15,7/4

3、/2018,GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果,治療開(kāi)始時(shí)間（天）,治療開(kāi)始時(shí)間（天）,Child-Pugh B期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評(píng)分是總體生存的預(yù)測(cè)因子,7/4/2018,臨床分期,巴塞羅那臨床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System）,7/4/2018,HCC治療的發(fā)展史,19世紀(jì)末,1950s,1960s,肝切除術(shù),肝葉切除,肝移植,197080s,介入治療,術(shù)后輔

4、助化療,2000s,分子靶向治療,SHARPOriental,1994年首項(xiàng)術(shù)后TACE RCT 發(fā)表,1990s,2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析,免疫治療,90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù),1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放療1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例肝癌患者的放療效果,小肝癌切除,化療多項(xiàng)化療RCT未顯示生存獲益,7/4/2018,根治手術(shù) 姑息手術(shù) 肝移植,消融治療（射頻、微波、無(wú)水乙醇）肝動(dòng)脈介入治

5、療（TACE等）精確放療（適形，或立體定向）,分子靶向治療化療中醫(yī)藥支持對(duì)癥治療,治療手段,手術(shù)治療,局部治療,系統(tǒng)治療,7/4/2018,BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）,7/4/2018,中國(guó)肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議,7/4/2018,內(nèi) 容,原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望,7/4/2018,手術(shù)治療,適應(yīng)癥（1）患者的基本條件：一般情況良好，無(wú)明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-Pugh A級(jí))，或肝功能分級(jí)屬B級(jí)，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到A級(jí)；肝儲(chǔ)備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內(nèi)；無(wú)不可切除的

6、肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤,7/4/2018,（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：?jiǎn)伟l(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織30%多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)3個(gè)，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi),7/4/2018,（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用,7/4/2018,化療治療:單藥療效不佳,單藥化療有效率低，腫瘤緩解率均未超過(guò)20%,自上世紀(jì)50年代開(kāi)始，化療已廣泛應(yīng)用于多數(shù)腫瘤的治療，但在肝癌治療中進(jìn)行了嘗試，但總體結(jié)果不盡人意，生存率未有明顯改善,7/4/2018,HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持,化療聯(lián)合方案提高HCC

7、治療的臨床有效率但化療聯(lián)合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據(jù)支持,7/4/2018,分子靶向藥物,各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號(hào)通路，從而達(dá)到抗腫瘤作用,7/4/2018,HCC進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代,1950s,1960s,1970,1980,1990,2007,肝葉切除首次用于HCC的治療,19世紀(jì)晚期,嘗試不規(guī)則肝切除治療HCC,Starzi進(jìn)行了首例肝移植,AFP應(yīng)用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能,TACE及PEI等減瘤方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床,確立預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子研究方向,分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期

8、HCC,局部治療,全身治療,7/4/2018,索拉非尼：雙重抑制、多靶點(diǎn)作用,索拉非尼通過(guò)雙重、多靶點(diǎn)抑制發(fā)揮作用:通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖,7/4/2018,SHARP研究結(jié)果,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長(zhǎng)44%；TTP延長(zhǎng)73%,*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OBrien-Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間,TTP,OS,7/4

9、/2018,國(guó)內(nèi)晚期肝細(xì)胞癌患者長(zhǎng)期使用索拉非尼的療效分析,本統(tǒng)計(jì)分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項(xiàng)目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細(xì)胞癌患者1817例,7/4/2018,索拉非尼對(duì)國(guó)內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析,經(jīng)4周或8周確認(rèn)的CR 77例， PR 642例，SD 2180例總體有效率（CR+PR）為 24.18% 臨床獲益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時(shí)間 9.1月索拉非尼長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性好,TTP,7/4/2018,更多的HCC靶向治療藥物正在研究中,7/

10、4/2018,內(nèi) 容,原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望,7/4/2018,原發(fā)性肝癌治療展望,1、探討發(fā)病機(jī)制2、癌前疾病治療預(yù)防3、早期診斷4、各種治療方法改進(jìn)5、綜合治療的研究,7/4/2018,1、HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路：信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活異常的生長(zhǎng)因子激活 (TGF-, EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化 (R

11、af/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào) (p53, PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展,7/4/2018,2、中國(guó)的肝癌病人通常伴發(fā)肝炎和肝硬化,對(duì)于中國(guó)的肝癌患者的治療選擇，單純針對(duì)腫瘤的局部治療方案是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，越來(lái)越多的專家建議：肝癌治療應(yīng)該更多關(guān)注肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，以保證有肝可治,7/4/2018,血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HVG,LVG,HCC累積復(fù)發(fā)率（%）,隨訪時(shí)間（年）,7/4/2018,抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率,降低病毒載量，開(kāi)展有效的抗病毒治療

12、是改善肝癌患者預(yù)后的一個(gè)重要手段和方法,7/4/2018,3、早期診斷,NCCN指南中HCC篩查建議,7/4/2018,新的診斷技術(shù)的建立,1、影像技術(shù) 實(shí)時(shí)超聲造影可以檢出多血管相肝癌結(jié)節(jié)動(dòng)脈期的敏感性達(dá)88%，明顯優(yōu)于CT 多層螺旋CT增強(qiáng)掃描中,特別是在癌灶的動(dòng)脈期,其檢出敏感性為92%,綜合多時(shí)相薄層掃描敏感性為96.3% 3.0TMR攏相位梯度回波肝臟加速容積采集序列是一種新型的掃描序列,實(shí)現(xiàn)了肝臟真正的多期動(dòng)態(tài)掃描,其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均高于多層螺旋CT，分別為98%、90%、95.6%，特別在小于1cm的小結(jié)節(jié)灶中，檢出率可達(dá)90%以上,7/4/2018,2、病理學(xué) 在區(qū)分不

13、同分化級(jí)別的PLC時(shí)，單靠病理組織形態(tài)學(xué)是不夠的，需要免疫組織化學(xué)技術(shù)來(lái)提高其確診率，例如磷脂?；嫉鞍拙厶?3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，聯(lián)合診斷小肝癌的敏感性及特異性為72%、96%，可進(jìn)一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理診斷水平,7/4/2018,3、血清學(xué)診斷microRNA異常凝血酶原(DCP)高爾基體蛋白73（CP73）甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3）。,7/4/2018,4、各治療方法的進(jìn)展,外科治療進(jìn)展隨著肝臟手術(shù)技術(shù)的不斷提高以及對(duì)圍手術(shù)期處理的改進(jìn)，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術(shù)聯(lián)合分子靶向治療、化療等的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來(lái)生存獲益正在進(jìn)行的

14、國(guó)際多中心臨床研究將進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合治療的價(jià)值,7/4/2018,近10年來(lái)肝移植生存率穩(wěn)步提高,7/4/2018,代償良好的早期HCC首選肝切除*,HCC肝切除的生存率10年來(lái)顯著提高,7/4/2018,肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增,1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報(bào)道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術(shù)數(shù)量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術(shù)的一半以上,7/4/2018,姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價(jià)值,對(duì)于部分肝功能良好的a期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預(yù)后，其中作為姑息性的減瘤手術(shù)對(duì)患者仍有裨益姑息性手術(shù)療效目前仍然存

15、在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究以提供更多的證據(jù),7/4/2018,姑息性手術(shù)后存在隱憂,肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤(rùn)病理切緣陽(yáng)性病灶病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后DSA造影有殘存陽(yáng)性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數(shù)目3個(gè)術(shù)后2個(gè)月AFP未降至正常范圍,這部分患者術(shù)后仍殘存癌灶，需要進(jìn)一步給予有效的抗癌治療,7/4/2018,改進(jìn)栓塞材料和技術(shù)與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯(lián)合應(yīng)用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn),TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等,如何提高TACE治療肝癌的療效？,介入治療進(jìn)展,7/4

16、/2018,TACE栓塞材料及相關(guān)器材的發(fā)展,90Y微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,鐵磁微球,32P-玻璃微球,無(wú)水乙醇,白芨,土貝母皂甙微囊,ContourSe微球,海藻酸鈉微球,絲線,碘油磁液,DCB,7/4/2018,以微球?yàn)橹鞯幕熕ㄈ鸇C Beads-藥物洗脫微球,安全性：所有患者,與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）,與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組緩解率明顯增加（客觀有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）,完全緩解,客觀反應(yīng),病情穩(wěn)定,Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病

17、復(fù)發(fā),藥物洗脫微球組,傳統(tǒng)化療栓塞術(shù),化療栓塞過(guò)程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治療過(guò)程中的最大值,谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高條件下化療栓塞術(shù),療效：較晚期的HCC患者,% 患者,7/4/2018,內(nèi)科治療進(jìn)展,7/4/2018,START研究是一項(xiàng)亞太I(xiàn)I期、開(kāi)放、單臂研究共有6個(gè)國(guó)家參與（中國(guó)，韓國(guó)，臺(tái)灣，新加坡，馬來(lái)西亞，泰國(guó)）中國(guó)共有12家中心參與，共入組70例患者,試驗(yàn)設(shè)計(jì),每68周重復(fù)一次,* 選擇性對(duì)腫瘤供應(yīng)的血管給予碘油乳劑(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用明膠海綿進(jìn)行栓塞,START研究,7/4/2018,終期結(jié)果來(lái)自于2012年7

18、月越南研究者會(huì),START研究終期結(jié)果,中位PFS12.8月,中位TTP13.8月,7/4/2018,80,60,40,20,%,納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究,100,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，,SECOX方案可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存時(shí)間,SECOX方案可顯著延長(zhǎng)HCC患者中位PFS和中位OS,7/4/2018,這是一項(xiàng)大型、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、多中心的期臨床試驗(yàn)包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣，韓國(guó)和泰

19、國(guó)等38家中心參與,化療新進(jìn)展EACH 研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：,7/4/2018,FOLFOX4:mPFS 2.97個(gè)月,DOX:mPFS 1.80個(gè)月,FOLFOX4:mOS 6.47個(gè)月,DOX:mOS 4.90個(gè)月,EACH 研究 ITT分析結(jié)果（305事件）,結(jié)論：FOLFOX4方案可明顯提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亞組分析顯示中國(guó)晚期HCC患者獲益更明顯,7/4/2018,腫瘤是一種全身性疾病，單一或者聯(lián)合的局部治療方式，并不能解決全部問(wèn)題,WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病。,Hornberg JJ再次確認(rèn)癌癥是一種全身性疾病，并由此提出作用于信號(hào)網(wǎng)

20、絡(luò)的藥物，如激酶抑制劑在治療癌癥中的作用。,Mori M等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)。,湯釗猷：癌癥是一個(gè)全身性疾病，應(yīng)重視對(duì)癌癥患者的全身干預(yù)。,5、綜合治療: 局部與系統(tǒng)治療方式的聯(lián)合,7/4/2018,綜合治療讓肝癌患者獲得最大生存獲益內(nèi)科醫(yī)生發(fā)揮巨大作用,7/4/2018,STORM 研究,索拉非尼作為根治性切除術(shù)或局部消融 (RFA/EPI)后輔助治療的III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究預(yù)計(jì)2013年底出結(jié)果,7/4/2018,TACE+PEI,7/4/2018,TACE+RFA組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯優(yōu)于單獨(dú)RFA組,TACE+RFA,7/4/2018

21、,TACE+ HIFU,TACE+ HIFU的meta分析顯示：A組（TACE+ HIFU）在改善腫瘤標(biāo)準(zhǔn)和半年、1年、2年、3年的患者幸存率上優(yōu)于B組（TACE）,7/4/2018,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結(jié)果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，可延長(zhǎng)患者中位PFS和中位OS,延長(zhǎng)患者中位PFS和中位OS,一項(xiàng)納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽(yáng)性）的單臂研究。,7/4/2018,其他進(jìn)展,除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得了一些進(jìn)展如重組人p53腺病毒注射液 （gendicine ）聯(lián)合動(dòng)脈栓塞術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移HCC的研究結(jié)果顯示安全、有效；但樣本量較小，此治療方法的可行性還有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究的證實(shí)近幾年有很多關(guān)于肝癌免疫生物學(xué)的進(jìn)展，比如慢性炎癥癌變過(guò)程中的免疫學(xué)改變，以及腫瘤的特異性免疫反應(yīng)等，以此為基礎(chǔ)的免疫治療在肝癌治療研究中可能會(huì)開(kāi)辟新的途徑,7/4/2018,總結(jié),1、術(shù)前評(píng)估肝功能、臨床分期及體質(zhì)評(píng)分對(duì)選擇治療方法非常重要2、早期肝癌仍以手術(shù)治療為主3、介入治療是中晚期肝癌患者最重要的治療方法4、全身治療及綜合治療在未來(lái)肝癌治療中舉足輕重5、肝癌預(yù)后改善依賴于機(jī)制 診斷方法 治療方法的進(jìn)步,Thank You!,