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1、諾如 病毒1背景+ 自從美國(guó)引進(jìn)輪狀病毒疫苗后，小兒輪狀病毒相關(guān)的急性胃腸炎大幅下降，而諾如病毒感染迅速發(fā)展，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)輪狀病毒，成為了引起 5 歲以下小兒急性胃腸炎的首要元兇。來(lái)自美國(guó)亞特蘭大全國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫和呼吸系統(tǒng)疾病中心的 Payne 博士等在 3 個(gè)監(jiān)測(cè)中心開展的監(jiān)測(cè)研究顯示， 2009-2010 年，諾如病毒導(dǎo)致了 21% 的小兒急性胃腸炎，而僅有 12% 是由輪狀病毒引起的，該報(bào)告發(fā)表于 2013 年 3 月的 NEJM 雜志上，引起了醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。2+Payne 等人通過(guò) New Vaccine Surveillance 網(wǎng)絡(luò)收集三個(gè)監(jiān)測(cè)中心（紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中

2、心、田納西州范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心）所在郡縣的前瞻性信息。分析包括 2009-2010 年間在這些中心診斷為急性腸胃炎的 1295 名 5 歲以下兒童，對(duì)其進(jìn)行諾如病毒檢測(cè)。 493 名健康對(duì)照者也接受病毒檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，小兒急性腸胃炎中的 21%（ 2009 年 22%，2010 年 20%）諾如病毒測(cè)試呈陽(yáng)性，患兒平均年齡為 17 個(gè)月。對(duì)照組中 4% 的小兒諾如病毒測(cè)試呈陽(yáng)性，提示這個(gè)年齡階段存在無(wú)癥狀感染的概率較低。3+ 研究期間小兒急性腸胃炎的輪狀病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性率較低（平均 12%），從 2009 年的 19% 大幅下降到 2010 年的 2%。對(duì)照組只

3、有 1 個(gè)兒童病毒測(cè) 試呈陽(yáng)性反應(yīng)。住院、急診、門診患者中輪狀病毒相關(guān)的急性胃腸炎比例也呈下降趨勢(shì)。而相比之下， 2009-2010 年間諾如病毒相關(guān)急性腸胃炎的住院、急診、門診率保持相對(duì)穩(wěn)定。4+ 諾如病毒相關(guān)急性胃腸炎的估計(jì)花費(fèi)為：住院每次 $3918，急診每次 $435，門診每次 $151（ 2009 年美元匯率）+ 按照諾如病毒的感染比例估算，每年引發(fā)的住院、急診、門診病例人數(shù)分別為 14000、 281000、和 627000。每年治療費(fèi)用共約有 273 萬(wàn)美元（ $）。5+ 盡管每年諾如病毒都有不同的主要突變體，但大部分病毒樣本來(lái)源于 GII 基因組。該項(xiàng)監(jiān)測(cè)性研究可能對(duì)美國(guó)更大范

4、圍的 5 歲以下兒童不具有代表性，也不能準(zhǔn)確地反映年初至年末疾病負(fù)擔(dān)的變化情況。+ 但這些信息可能有助于確定最合適的候選疫苗以及接種疫苗的目標(biāo)人群。6結(jié)論？+ 諾如病毒感染已成為兒童腸胃炎的首要元兇7諾如病毒的分類和結(jié)構(gòu)+諾如病毒是一類微小的單鏈 RNA 無(wú)包膜病毒，屬杯狀病毒科，主要有 6 個(gè)遺傳學(xué)分類，命名為 GI 至 GVI。 GI 和 GII 包含了大部分人類致病性諾如病毒，進(jìn)一步可分為 30 個(gè)不同的基因型+ 其中 、 和 感染人類 ， 、 分別感染豬和奶牛。+ 其中一個(gè)單一的基因型 GII.4 引起了 1990 年代中期以來(lái)的大多數(shù)諾如病毒暴發(fā)，并從此引入了有效的分子診斷監(jiān)測(cè)技術(shù)。

5、8+ 諾如病毒形態(tài)為對(duì)稱的二十面球形體，無(wú)包膜，直徑 2635nm，相對(duì)分子質(zhì)量為62006300， RNA7.57.7kb+ 諾如病毒基因組編碼 7 個(gè)非結(jié)構(gòu)基因和 2 個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（圖 1）。大部分 RT-PCR 分子診斷技術(shù)都以基因組中高度保守的 RNA 聚合酶序列作為擴(kuò)增靶點(diǎn)。9+VP1 是自組合為病毒樣顆粒 (VLPs) 的主要結(jié)構(gòu)蛋白，從而被認(rèn)為是潛在的疫苗靶點(diǎn)； VP2 是較小的結(jié)構(gòu)蛋白+ 諾如病毒可利用 VP1 突出的 P2 結(jié)構(gòu)域與 人類組織血型抗原 (HBGAs) 的糖基 相結(jié)合，這一機(jī)制被認(rèn)為是病毒進(jìn)入胃腸道上皮細(xì)胞的途徑（圖 1）+HBGAs 等位基因突變可能是導(dǎo)致人類對(duì)

6、諾如病毒易感的原因+ 每一個(gè)諾如病毒毒株都有與 HBGA 結(jié)合的能力，特定的遺傳背景決定了個(gè)體對(duì)病毒感染的抵抗力。例如，不分泌此類糖基的人群（腸上皮細(xì)胞表面不表達(dá)此類糖基的人群）對(duì)諾瓦克病毒（一類 GI.1 毒株）具有抵抗力10圖 1 諾如病毒衣殼的染色體組成和原子結(jié)構(gòu)11傳染源與傳播途徑+ 諾如病毒是重要的食源性病毒，可在人、豬、牛及鼠體內(nèi)寄生并繁殖+ 可通過(guò)人畜排泄物污染水源、食物、物品等傳播（其中水和食物是主要載體），也可以通過(guò)氣溶膠（如霧、煙、霾、煙塵等）在人和人之間傳播12+ G -4/2006b變異株也是我國(guó)流行優(yōu)勢(shì)株+ 人是諾如病毒胃腸炎 唯一的傳染源 ，包括患者、隱性感染者和健

7、康攜帶者+ 糞便排毒通常發(fā)生在暴露后 15h，在暴露后2572h傳染性最強(qiáng)，可持續(xù)到癥狀消失后 2周以上+ 諾如病毒具有高度傳染性和感染劑量低等特點(diǎn)，有很強(qiáng)的感染力和致病力，最低感染劑量為 10100個(gè)病毒顆粒13發(fā)病季節(jié)、年齡+ 諾如病毒在環(huán)境中的存活能力強(qiáng)，可耐受的 pH范圍為 29，在 60 下加熱 30分鐘仍具有活性，在低溫下能夠存活數(shù)年+ 因此，諾如病毒感染全年均可發(fā)病，不過(guò)主要在冬季高發(fā)+ 各年齡組均可發(fā)病，以年長(zhǎng)者、兒童和體質(zhì)虛弱者為重14臨床表現(xiàn)+ 臨床表現(xiàn)及病程諾如病毒感染的潛伏期多為 2448h，最短為 12h，最長(zhǎng)可達(dá) 72h+ 患者發(fā)病突然，主要癥狀為惡心、嘔吐、發(fā)熱、

8、水樣腹瀉、腹部絞痛和不適+ 兒童患者嘔吐癥狀普遍，成人患者以腹瀉癥狀多見， 24h內(nèi)腹瀉可達(dá) 410次。糞便為稀便或水樣便，無(wú)黏液、膿血、腥臭+ 少數(shù)患者大便常規(guī)鏡檢可見少量白細(xì)胞，紅細(xì)胞罕見。15+ 原發(fā)感染者的嘔吐癥狀明顯多于續(xù)發(fā)感染者。此外，患者尚可出現(xiàn)乏力、頭痛、寒顫、肌肉痛、腹痛、食欲減退和胃排空延緩等，也可見發(fā)熱、咽痛、流涕和咳嗽等呼吸道癥狀。+ 病程通常為 1260h，最短為 2h，最長(zhǎng)可達(dá)6d。16+ 老年人、兒童、院內(nèi)感染患者病程稍長(zhǎng)，尤其是器官移植、存在免疫抑制及合并有慢性疾病的患者，此類患者易出現(xiàn)低血鉀+ 有研究顯示，超過(guò) 40%的 80歲以上住院患者腹瀉病程大于 4d，

9、 1歲以內(nèi)兒童患者平均病程為 6d+ 恢復(fù)后，部分患者可遺留短期腸激惹17診斷+ 主要依據(jù)流行季節(jié)、地區(qū)、發(fā)病年齡等流行病學(xué)資料，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)結(jié)果+ 冬季突然出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等為主的癥狀，便常規(guī)很少發(fā)現(xiàn)紅白細(xì)胞，出現(xiàn)聚集病例時(shí)應(yīng)高度懷疑該病+ 應(yīng)當(dāng)排除常見細(xì)菌、寄生蟲及其他病原體感染和其他食物中毒18+ 確診病例除應(yīng)符合臨床診斷病例條件外，還應(yīng)在糞便標(biāo)本或嘔吐物中檢測(cè)出諾如病毒+ 常用檢測(cè)方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、放射免疫法檢測(cè)糞便諾如病毒、血清抗體檢測(cè)、病毒分離，反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)或熒光定量 PCR檢測(cè)病毒核酸19治療和防控策略+ 目前該病治療尚無(wú)特效抗病毒藥物，以對(duì)癥或

10、支持治療為主，一般不需要使用抗菌藥物，多數(shù)患者預(yù)后良好+ 脫水是諾如病毒感染性腹瀉的主要死因，對(duì)嚴(yán)重病例，尤其是幼兒及體弱有慢性病的老年患者，應(yīng)及時(shí)輸液或口服補(bǔ)液，以糾正脫水、酸中毒和電解質(zhì)紊亂+ 應(yīng)加強(qiáng)觀察與護(hù)理，忌食生冷油膩、不易消化的食物，并且注意飲食衛(wèi)生+ 20+ 特別要警惕該病的醫(yī)院感染暴發(fā)，做好預(yù)防與控制。+ 諾如病毒胃腸炎是傳染性極強(qiáng)的消化道疾病，鑒于其傳播途徑多樣，帶毒者可傳播，人群普遍易感，缺少交叉免疫及病后免疫，病毒致病性強(qiáng)、易變異，對(duì)普通消毒劑耐藥，迄今尚無(wú)該病的疫苗預(yù)防等特點(diǎn)，近年來(lái)在醫(yī)院內(nèi)的感染暴發(fā)流行呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。+ 21+ 國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)表明，諾如病毒胃腸炎醫(yī)院暴發(fā)流行

11、控制較為困難，特別是對(duì)僅具備一個(gè)廁所的普通滿員病區(qū)，完全隔離患者，以及對(duì)流動(dòng)大的家屬、陪護(hù)和私工進(jìn)行管理教育極其困難。+ 因此在醫(yī)院這一極易造成傳播和流行的特殊公共場(chǎng)所，應(yīng)提高對(duì)諾如病毒性胃腸炎的識(shí)別與認(rèn)識(shí)，保持高度警惕，給予超標(biāo)準(zhǔn)防控。 22+ 醫(yī)院應(yīng)建立對(duì)該病的監(jiān)測(cè)，作好醫(yī)院內(nèi)環(huán)境清潔衛(wèi)生與消毒+ 加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員，護(hù)工，保潔、配餐人員的相關(guān)防病知識(shí)培訓(xùn)+ 當(dāng)出現(xiàn)群發(fā)嘔吐、腹瀉等胃腸疾病癥狀的患者時(shí)，應(yīng)盡早報(bào)告并隔離患者+ 一旦發(fā)生流行，應(yīng)及時(shí)發(fā)放該病感控指南與規(guī)范，充分隔離患者23NEJM 述評(píng)：+ 免疫功能低下患者諾如病毒腸胃炎的防治24+ 傳染性胃腸炎是一種常見的急性疾病，雖然有自限性

12、特征，但仍可使免疫功能低下的患者更加虛弱，甚至危及生命+ 諾如病毒是引起免疫功能正?；虻拖抡哳净嘉改c炎的主要致病源（表 1）。25表 1 胃腸炎的感染源26+ 隨著報(bào)道的病例數(shù)目增長(zhǎng)，諾如病毒越來(lái)越被認(rèn)為是免疫功能低下者慢性胃腸炎的重要原因+ 比較諾如病毒引起的免疫功能正常和免疫功能低下者的胃腸炎特征發(fā)現(xiàn)，不能充分清除體內(nèi)病毒的患者可能有發(fā)生嚴(yán)重臨床結(jié)局的潛在可能性（表 2）27表 2 免疫功能強(qiáng)健和免疫功能低下的宿主體內(nèi)諾如病毒胃腸炎特征28+ 有 報(bào)道顯示，在先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治療的器官移植者、癌癥化療者以及 HIV 感染者等免疫功能低下患者中，因諾如病毒感染而引起的疾病會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。29+ 研究者針對(duì)許多長(zhǎng)期諾如病毒感染者體內(nèi)病毒基因組長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)化和多樣性展開了詳細(xì)研究。感染者糞便樣本病毒變異體分析顯示，在感染急性期內(nèi)即被治愈的免疫功能強(qiáng)健者體內(nèi)，僅以一種單一的變異體為主，但對(duì)于處于諾如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他們體內(nèi)則存在多種病毒群落（圖 2）。這表明免疫缺陷下的慢性感染者允許多種諾如病毒群落在宿主體內(nèi)繁殖，但迄今為止還沒有流行病學(xué)證據(jù)顯示這些變異體會(huì)成為社區(qū)流行菌株。30