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1、青霉素類抗生素,顧福莉,主要內(nèi)容,一、青霉素的由來 二、結(jié)構(gòu)特點 三、抗菌作用機制 四、分類 五、不良反應(yīng)及藥物相互作用 六、青霉素臨床應(yīng)用注意事項,青霉素類結(jié)構(gòu)特點,青霉素自20世紀40年代投入使用以來，一直是應(yīng)用廣泛和重要的一類抗生素，基本結(jié)構(gòu)如右圖所示，由母核6-氨基青霉烷酸（APA）和側(cè)鏈組成。,主要結(jié)構(gòu)特點 母核結(jié)構(gòu)青霉烷酸（雙環(huán)結(jié)構(gòu)） （-內(nèi)酰胺環(huán) 并 氫化噻唑環(huán)） 其中-內(nèi)酰胺環(huán)為維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。 二環(huán)的張力都比較大，其穩(wěn)定性極差，易受到親核性或親 電性試劑的進攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。 由于臨床上抗菌的需要，人們對側(cè)鏈上的R經(jīng)結(jié)構(gòu)改造接上不同的

2、基團，形成各種性能更好的半合成青霉素。,抗菌作用機制,（1）通過競爭性抑制細菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）細胞壁的粘肽合成受阻細菌細胞壁缺損大量的水分涌進細菌體內(nèi)細菌腫脹、破裂、死亡 （2）觸發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解,分類,（一）天然青霉素 （二）半合成青霉素,1、耐酸青霉素類 2、耐酶青霉素類 3、廣譜青霉素類 4、抗銅綠假單孢菌青霉素類 5、抗革蘭氏陰性菌青霉素類,（一）天然青霉素青霉素G,第一個用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點：不耐酸、不耐酶、窄譜,【體

3、內(nèi)過程】,1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 2、分布：主要分布于細胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿 膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不 易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達 有效濃度； 3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄， 90%經(jīng)腎小管分泌。,【抗菌譜】,青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用 敏感菌株包括革蘭陽性菌（G+菌） 革蘭陰性球菌（G-球菌） 螺旋體 屬窄譜抗生素,【抗菌譜】,G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐藥金菌除外）等 G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風梭菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 螺旋體：梅毒、鉤端

4、、回歸熱螺旋體等 對大多數(shù)的G-桿菌無效 對金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,【臨床應(yīng)用】,首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致 的感染，但須病人對青霉素不過敏。 1、G+球菌感染： 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等首 選 草綠色鏈球菌引起的心 內(nèi)膜炎首選,【臨床應(yīng)用】,2、G+桿菌感染： 氣性壞疽、白喉、破傷風但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清 以中和外毒素 3、G-球菌感染： 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎首選 不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病首選 4、鉤端螺旋體感染： 梅毒、鉤端螺旋體感染首選,青霉素的缺點,1、對酸性水溶液不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服。 2、對堿性水溶液不穩(wěn)定（成鹽反應(yīng)須十分小

5、心進 行），須做成粉針劑。 3、抗菌譜較窄，對革蘭陰性菌的療效差。 4、在使用過程中，細菌易產(chǎn)生耐藥性。,為了克服青霉素的諸多缺點，自20世紀50年代開始，人們對青霉素進行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌譜窄的問題，在口服、廣譜、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大進展。,（二）半合成青霉素 1、耐酸青霉素類： 主要指苯氧青霉素類，如青霉素V和非奈西林 【作用特點】 耐酸，可口服 不耐酶，對耐藥金葡菌無效 抗菌譜與青霉素相同，主要用于治療鏈球菌、肺炎球菌及腸球菌引起的急性感染（肺炎、扁桃體炎、中耳炎、癤、癰等），對嚴重感染不宜使用【1】。,2、耐酶青霉素類： 異噁唑類青霉素，苯唑

6、西林、氯唑西林、雙氯西 林與氟氯西林等 【作用特點】 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 耐酸可口服，嚴重感染時采用肌肉或靜脈給藥,【藥理特性】 抗菌譜和青霉素相仿，但抗菌作用較差，其對青霉素酶 穩(wěn)定，因產(chǎn)酶而對青霉素耐藥的葡萄球菌對本類藥物敏感， 但甲氧西林耐藥的葡萄球菌對本類藥物耐藥。 【適應(yīng)癥】 主要用于除甲氧西林以外的產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染， 如敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等，也可用于 溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。,3、廣譜青霉素類 對G+和G-菌均有殺菌作用 對銅綠假單孢菌無效 常用藥物有氨芐西林、匹氨西林、阿莫西林 【作用特點】 耐酸可口服 不

7、耐酶對耐藥金葡菌無效 對G-菌有效可用于傷寒、副傷寒以及呼吸道 感染、尿路感染、軟組織感染、腦膜炎等,【藥理特點】 本類藥物對革蘭陽性菌作用與青霉素相仿，對 部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性，如流感嗜血桿 菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌。 【臨床應(yīng)用】 適用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、 皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥以及心內(nèi)膜炎等。,4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 對銅綠假單胞菌具有顯著的抗菌活性廣譜青霉素，對G+ 菌和大多數(shù)G-桿菌有效,常用藥物有羧芐西林、替卡西林、以 及阿洛西林。 【作用特點】 不耐酸不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效。 對銅綠假單胞菌作用強主要用于銅綠假單胞菌所致的感染

8、如燒傷創(chuàng)面感染， 常與慶大霉素合用；對大多數(shù)G-菌有效可用于G-菌所致的呼吸道膽道及泌尿道感染。,5、主要作用于G-菌的青霉素 藥物有美西林、匹美西林和替莫西林 【作用特點】 對G-桿菌的作用強：主要用于G-桿菌所致的泌尿生殖系感染、傷寒及膽道感染，對銅綠假單孢菌無效 對G+菌的作用差,不良反應(yīng),1、過敏反應(yīng)： 可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、腦水腫、喉頭水腫 、淋巴結(jié)腫大、短暫性蛋白尿、藥物熱，最嚴重的是過敏性休克。 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量青霉素進入腦脊液，可引起反射亢進、神經(jīng)錯亂 、驚厥、昏迷、惡心、嘔吐、呼吸困難、大小便失禁甚至癱 瘓等“青霉素腦病”癥狀，易與某些疾病的癥狀混淆而誤認 為

9、病情加重，應(yīng)引起注意和鑒別。,3、造血系統(tǒng) 靜滴大劑量青霉素可致白細胞減少癥。當大劑量應(yīng)用 12-14天后，應(yīng)對白細胞及分類計數(shù)進行密切監(jiān)測【2】。大 劑量青霉素還可擾亂凝血機制，造成大出血。 4、胃腸道不適 口服半合成青霉素類藥物時會導(dǎo)致患者產(chǎn)生舌炎、胃炎 、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，而全身給藥時也可能導(dǎo)致 惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)【3】。,5、電解質(zhì)紊亂 靜滴大劑量青霉素G鉀（鈉）可致電解質(zhì)紊亂。每1000 萬U青霉素G鉀含鉀679mg，相當于1.3g氯化鉀。一般劑量不 影響血鉀，但免疫功能差，心、腎、肝功能不良患者，大劑 量快速靜滴，可致電解質(zhì)紊亂，心律失常甚至心臟驟停。大 劑

10、量靜滴青霉素G鈉則可引起浮腫和低血鉀性堿中毒。因此 ，對需要大劑量靜滴青霉素G的患者，其鉀、鈉鹽要交替應(yīng) 用。另有報道【4】，大劑量給予羧芐青霉素鈉的病人中，約9%可發(fā)生低血鉀，應(yīng)注意補鉀。,6、肝功能異常 青霉素類藥物在臨床應(yīng)用中可能引起肝損害：輕者，一 過性轉(zhuǎn)氨酶升高；重者，可能造成膽汁淤積性肝炎。應(yīng)用耐 酶青霉素時發(fā)生率較高，還有氟氯西林、雙氯西林、萘夫西 林等一些青霉素類藥物均可引起此類不良反應(yīng)。分析與氟氯 西林相關(guān)的膽汁淤積性肝炎發(fā)現(xiàn)，停藥數(shù)周后也會有黃疸和 瘙癢等癥狀出現(xiàn)，并且常比較嚴重且遷延，癥狀消失后數(shù)月 仍可能存在肝功能異常。阿莫西林/克拉維酸有可能引起肉 芽腫性肝炎，這可能

11、與免疫反應(yīng)有關(guān)，而青霉素V治療HIV感 染病人也有報道發(fā)生肝損害的癥狀【3】。,7、間質(zhì)腎炎 曾有報道【5】，青霉素可引起藥源性間質(zhì)腎炎。其癥狀 一般于用藥后7-30天發(fā)生，在用藥期間出現(xiàn)皮疹，感染發(fā)熱 被控制數(shù)天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，尿液有異常改變，血和尿中嗜 酸性粒細胞增加，又查不出其原因者，應(yīng)考慮本病。及時停 藥，2周后癥狀緩解，可恢復(fù)正常，但持續(xù)用藥預(yù)后不佳。 8、其他 肌肉注射青霉素鉀鹽可產(chǎn)生局部疼痛、硬結(jié)或周圍神經(jīng)炎 鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，產(chǎn)生肌肉痙攣性抽搐、昏迷等癥狀,【防治措施】 用藥前應(yīng)詳細詢問用藥過敏史及家族過敏史 必須進行青霉素皮膚過敏試驗 避免病人饑餓時注射 避免

12、濫用和局部用藥 不在無急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用 注射液應(yīng)當新鮮配置，現(xiàn)配現(xiàn)用 注射后觀察30 min，一旦休克，進行急救,初次使用 用藥間隔24h以上 藥品批號或廠家改變時均應(yīng)皮試,藥物相互作用,1、與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用 已知青霉素類抗生素屬繁殖期殺菌劑，而大環(huán)內(nèi)酯類屬 快效抑菌劑，傳統(tǒng)觀點認為，快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián) 用會減弱后者的殺菌作用，影響后者的臨床療效。因此，不 少人主張在臨床上避免將這兩類藥物聯(lián)合使用【6、7】。然而 近年來該傳統(tǒng)觀點已受到臨床質(zhì)疑，越來越多的研究資料支 持兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。,由于兩類藥物的作用部位不同，而且是針對不同生長期 的細菌，因此兩類藥物發(fā)生拮

13、抗作用的可能性較小【8、9】。 另外，某些大環(huán)內(nèi)酯類與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系如促進單核巨 噬細胞增生、吞噬，促進自然殺傷細胞活性、提高中性粒細 胞的趨化【10】，更有利于青霉素類抗生素發(fā)揮殺菌作用。,2、與氨基糖苷類抗生素混合靜滴,青霉素類抗生素與氨基糖苷類抗生素混合靜滴時，青霉 素結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)與氨基糖苷類抗生素分子中的氨基 發(fā)生交聯(lián)，生成無生物活性的氨基酰胺化合物，使氨基糖苷 類抗生素失活，故嚴禁混合應(yīng)用?？刹捎们嗝顾仂o滴，慶大 霉素肌內(nèi)注射的方式避免上述反應(yīng)【11】。,3、溶于葡萄糖溶液中靜滴,青霉素水溶液極不穩(wěn)定，其-內(nèi)酰胺環(huán)極易被水解， 水解速度因溶媒不同而異。其最適宜pH為6.06

14、.8，偏離這 一pH后，可使青霉素的水解加速。葡萄糖注射液的pH為 3.25.5，0.9%氯化鈉注射液的pH為4.77.0，后者的pH接近 其最適pH；另外葡萄糖注射液對其水解有催化作用，故靜滴 青霉素的溶液為0.9%氯化鈉注射液最好【12】。,4、與堿性藥物混合靜滴 如在含青霉素的溶液中加入氨茶堿、碳酸氫鈉、磺胺嘧 啶鈉等，可使混合液的pH8.0，青霉素可因此失去活性。 5、與阿拉明或新福林混合靜滴 在搶救中毒性休克時，青霉素不宜與阿拉明、新福林混 合靜滴，因阿拉明與青霉素G鉀（鈉）鹽起化學(xué)變化，生成 酒石酸鉀（鈉），影響兩者的效價，新福林與青霉素G鉀（鈉）生成氯化鉀（鈉）【13】，是兩者均

15、降效。,6、與維生素C混合靜滴 維生素C具有較強的還原性，可使青霉素分解破壞，且 維生素C注射液中的每種成分都能影響青霉素的穩(wěn)定性，使 其減效或失效【11】。 7、與含醇的藥物混合靜滴 青霉素類藥物不宜與以乙醇為溶媒的藥物（如氫化可的 松、氯霉素等）混合靜滴，乙醇能加速青霉素結(jié)構(gòu)中的- 內(nèi)酰胺環(huán)水解，從而使青霉素降效【11】。,8、叔胺類藥物 青霉素G與氯丙嗪、異丙嗪在水溶液中相互作用，形成 難溶性鹽類【14】。 9、肝素 青霉素G能抑制肝素的抗凝血作用，與肝素合用后，若 停用青霉素可發(fā)生出血【14】。 10、其他 青霉素G與酚妥拉明、去甲腎上腺素、阿托品、撲爾敏、 輔酶A、細胞色素C、催產(chǎn)素

16、、維生素B6、利血平、麥角新堿 等混合后，可發(fā)生沉淀、混濁或變色，混合靜滴屬禁忌【14】,青霉素類臨床應(yīng)用注意事項,無論采取何種給藥途徑，用青霉素類藥物給藥前必須詳細詢問患者有無青霉素類過敏史及過敏性疾病，并且須先做青霉素皮試 過敏性休克一旦發(fā)生，必須就地搶救 不用于鞘內(nèi)注射 青霉素鉀鹽不可快速靜注 在堿性溶液中易失活,參考文獻,【1】姚丹帆.半合成青霉素類藥物的進展.重慶醫(yī)藥， 1982,5：32-34 【2】劉澤培.靜脈輸注大劑量青霉素可致白細胞減少癥.藥 學(xué)通報，1985,20（11）：700 【3】舒杰.淺談青霉素類藥物的不良反應(yīng).亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 ，2011,10（7）：203-204

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