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1、新生兒遺傳代謝病篩查、診治,綿陽(yáng)市婦幼保健院黃名壽,新生兒篩查,新生兒聽(tīng)力篩查新生兒遺傳代謝病篩查,要點(diǎn),新生兒篩查背景遺傳代謝病概念新生兒遺傳代謝病篩查發(fā)展史及存在的問(wèn)題新生兒常見(jiàn)遺傳代謝病的診治,一、新生兒篩查背景,背景-出生缺陷是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題,紅色、棕色、黃色、綠色代表出生缺陷發(fā)生率由高到低,6,WHO報(bào)告:,出生缺陷病種繁多,目前已知8000-10000種低收入國(guó)家-6.42%中等收入國(guó)家-5.57%高收入國(guó)家-4.72%我國(guó)總發(fā)生率-5.6%,7,我國(guó)每年新增病例,先天性心臟病-13萬(wàn)神經(jīng)管畸形-1.8萬(wàn)唇腭裂-2.3萬(wàn)先天性聽(tīng)力障礙-3.5萬(wàn)唐氏綜合征-2.3-2.5萬(wàn)CH

2、-7600余例PKU-1200余例,背景-中國(guó)出生缺陷現(xiàn)狀,中國(guó)每年90萬(wàn)出生缺陷兒，發(fā)生率達(dá)5.6%每30至40秒出生一名出生缺陷兒出生缺陷為嬰兒死亡第二大原因（占比19.1%）,出生缺陷是中國(guó)面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題,背景-遺傳代謝病現(xiàn)狀,遺傳代謝病為出生缺陷主要原因之一單基因遺傳病達(dá)7000余種染色體病達(dá)400余種常見(jiàn)的遺傳代謝病達(dá)500余種,遺傳代謝病,先天畸形,染色體病,遺傳代謝病嚴(yán)重影響出生人口素質(zhì)與與生存質(zhì)量,遺傳代謝病,抽搐、窒息、嚴(yán)重肌無(wú)力、胎兒水腫呼吸衰竭、心臟驟停,無(wú)癥狀,出生,體格、智力發(fā)育障礙,出生缺陷分類(lèi),病因分類(lèi),出生表型,結(jié)構(gòu)異常,先天畸形,染色體異常,

3、基因異常,結(jié)構(gòu),數(shù)目,突變,家族遺傳,智力障礙,功能異常,一級(jí)預(yù)防（防止發(fā)生）：婚檢、健康教育,發(fā)?。ㄉ笤缙冢?孕期,二級(jí)預(yù)防（防止出生）：產(chǎn)前診斷,出生,孕前,降低出生缺陷-三級(jí)預(yù)防體系,二、新生兒遺傳代謝病篩查的基本知識(shí),（一）什么是遺傳性代謝??？,遺傳性代謝病(IEM)是一類(lèi)有代謝功能缺陷的遺傳病；涉及氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類(lèi)固醇、金屬等多種物質(zhì)代謝障礙的疾病;患兒在新生兒期通常沒(méi)有癥狀，一旦出現(xiàn)異常表現(xiàn)就表明疾病已進(jìn)入晚期，身體和智力的損害已不可逆轉(zhuǎn)，失去了治療機(jī)會(huì);是導(dǎo)致兒童殘疾或夭折的主要病因之一.,人體有一個(gè)完善的生化代謝體系,人體內(nèi)生化代謝是處于一個(gè)非

4、常完善的代謝體系中，猶如一副集成電路板，各個(gè)部位控制著不同的代謝，有著不同的功能，相互之間又具有一個(gè)非常巧妙的銜接關(guān)系；包括糖代謝、氨基酸代謝、脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)體系等；一旦哪個(gè)環(huán)節(jié)受損，就會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性的紊亂，紊亂的病態(tài)統(tǒng)稱為遺傳代謝性疾病。,人體內(nèi)生化代謝圖-集成電路圖,每一代謝環(huán)節(jié)的阻滯都會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂，這種病態(tài)即為代謝病,（二）遺傳代謝病的病因遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷；使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類(lèi)疾病。,造成出生缺陷發(fā)生有三大常見(jiàn)的原因：,遺傳因素：

5、這種情況在上代或家族中可找到相同的患者。A.由于精子或卵子發(fā)生了異常而導(dǎo)致；B.通過(guò)帶有異?；虻母赣H或母親傳遞而來(lái)。環(huán)境因素：環(huán)境因素包括的內(nèi)容很多，主要有4個(gè)方面。A.物理因素：高溫、高熱、放射線等；B.化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、化肥等；C.生物因素：病原體感染，如細(xì)菌、病毒等；D.不良生活習(xí)慣：如抽煙、酗酒、吸毒等。遺傳因素+環(huán)境因素：有的病是有遺傳因素作背景，加上環(huán)境因素的影響，就會(huì)發(fā)病，如蠶豆?。ㄒ环N溶血性疾病），有遺傳因素存在，吃蠶豆就可能發(fā)病，如果他不吃蠶豆，就可能不發(fā)病。,（三）遺傳代謝病的分類(lèi),糖代謝異常半乳糖血癥、果糖1、6二磷酸酶缺乏癥氨基酸代謝異常苯丙酮尿癥、尿素循環(huán)異常、

6、支鏈氨基酸代謝異常(有機(jī)酸血癥MMA,MSUD)脂肪酸代謝異常短、中、長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化異常核酸代謝異常黃嘌呤尿癥、尿嘧啶胸腺嘧啶尿癥、-脲基丙酸酶缺乏癥細(xì)胞器官異常線粒體疾病、過(guò)氧化媒體病、溶酶體疾病,（四）遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)：在新生兒期發(fā)病者可表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡,頑固性驚厥、肌張力亢進(jìn)或低下,進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)失調(diào)，腦癱、智力低下，甚至昏迷、死亡等神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉,脫水,肝臟腫大或肝功能不全。代謝紊亂呼吸、循環(huán)：喂奶困難,呼吸困難，體重減少,有異味，低血糖,酮癥酸中毒,代謝性酸中毒,高氨血癥。其他：容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、慢性濕疹、黃疸、色素缺失、眼部異

7、常、耳聾、頭圍小、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等癥狀。,1、發(fā)病后果嚴(yán)重，致殘率及死亡率高2、總發(fā)病率不低3、具有隱匿性與不可逆轉(zhuǎn)性早期篩查是控制與降低遺傳代謝病危害最有效的途徑！,（五）遺傳代謝病的危害,(六)什么是新生兒疾病篩查？,在新生兒期對(duì)嚴(yán)重危害新生兒健康的先天性、遺傳代謝性疾病進(jìn)行群體篩查，使患兒得到早期診斷和治療，避免智能殘疾的發(fā)生，提高人口質(zhì)量而施行的專(zhuān)項(xiàng)檢查;即在新生兒出生后體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物出現(xiàn)異常,而尚未出現(xiàn)臨床癥狀、或者癥狀不明顯時(shí)就早期明確診斷,并進(jìn)行及時(shí)而有效的對(duì)癥治療,以避免患兒的重要臟器出現(xiàn)不可逆性損害,進(jìn)而保障兒童正常的體格發(fā)育和智能發(fā)育。,新生兒遺傳代謝病篩查,三、新生兒遺傳

8、代謝病篩查發(fā)展史,1981年，上海開(kāi)始進(jìn)行新生兒篩查1982年，北大組織浙江等11個(gè)省市對(duì)PKU的篩查,80年代,1994年頒布中華人民共和國(guó)母嬰保健法中芬政府新生兒篩查合作項(xiàng)目衛(wèi)生部臨檢中心對(duì)18個(gè)篩查中心進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室能力對(duì)比檢驗(yàn)成立新生兒篩查學(xué)組，召開(kāi)第一次次全國(guó)學(xué)術(shù)交流會(huì),2009年新生兒疾病篩查管理辦法出臺(tái)2009年衛(wèi)生部成立新生兒篩查專(zhuān)家組2009年上海、浙江、廣州開(kāi)始MS篩查新生兒遺傳代謝病2004年新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范出臺(tái)2001年國(guó)務(wù)院公布母嬰保健法實(shí)施辦法,新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范2010版,2010年,發(fā)展歷程,（二）中國(guó)新生兒疾病篩查,2013年,啟動(dòng)“貧困地區(qū)新篩補(bǔ)助項(xiàng)目

9、”,2015年全國(guó)各省新生兒疾病篩查率（按照婦幼衛(wèi)生年報(bào)活產(chǎn)數(shù)計(jì)算篩查率%）,氨基酸病,有機(jī)酸血癥,脂肪酸氧化缺陷,苯丙酮尿癥楓糖尿病同型胱氨酸尿癥酪氨酸血癥I型酪氨酸血癥II型組氨酸血癥瓜氨癥,甲基丙二酸血癥戊二酸血癥I型戊二酸血癥II型異戊酸血癥,中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏肉堿棕櫚堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺乏肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏,N=15,N=13,N=12,約40種,趨勢(shì)：串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查的疾病,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一！,新生兒遺傳代謝病篩查存在的問(wèn)題,6、新篩信息管理與監(jiān)督評(píng)估,2014年全國(guó)各地區(qū)PKU篩查陽(yáng)性召回率（%）,2014年

10、全國(guó)各地區(qū)CH篩查陽(yáng)性召回率（%）,四、幾種常見(jiàn)的遺傳代謝病的診治,先天性甲狀腺功能低下癥診斷與治療,34,何為CH?,兒科最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一胚胎時(shí)期和出生前后甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能障礙，引起甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病,35,下丘腦,垂體,甲狀腺,促甲狀腺素釋放激素（TRH）,促甲狀腺素（TSH）,甲狀腺素（T4、T3）,調(diào)節(jié)機(jī)制,攝入碘,36,CH的后果?,CH如何發(fā)生的?,38,關(guān)于新生兒暫時(shí)性甲低,母親服用抗甲狀腺藥物-胎盤(pán)-影響胎兒甲狀腺功能孕母或嬰兒生后接觸含碘化合物機(jī)體為防止碘過(guò)高引起T4升高-形成防御機(jī)制-抑制甲狀腺球蛋白碘化減少甲

11、狀腺素合成母親抗甲狀腺抗體（如促甲狀腺素受體阻斷抗體TRBAb）通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒引起胎兒暫時(shí)性甲低，但不影響甲狀腺功能發(fā)育TRBAb半衰期為6.5天，通常在3個(gè)月內(nèi)消失,39,CH的風(fēng)險(xiǎn)因素?,據(jù)國(guó)內(nèi)外資料，CH與下列因素有關(guān)：性別-女多于男出生體重-低出生體重、巨大兒多發(fā)胎齡-過(guò)期產(chǎn)多地區(qū)-我國(guó)有地域差異國(guó)外：種族中黑人最低、印第安人最高,40,2012年全國(guó)各省CH發(fā)病率情況（1/萬(wàn)）,41,42,不同時(shí)期CH的臨床表現(xiàn),出生前,胎動(dòng)少、巨大兒、過(guò)期產(chǎn),新生兒,四肢短小、水腫、黃疸、便秘、少動(dòng)、腹脹、皮膚干燥,嬰幼兒-兒童期,特殊面容、智力落后、矮小、消化功能障礙、心血管功能障礙,43,國(guó)

12、外資料統(tǒng)計(jì)黃疸延遲80%疝氣71%喂養(yǎng)困難61%嗜睡(不振)60%前囟寬59%腹脹/便秘55%舌大37%不正常的哭35%粗糙面容24%干燥皮膚22%,其他非特異性癥狀,44,如何早期發(fā)現(xiàn)CH？,45,新生兒疾病篩查是目前早期發(fā)現(xiàn)疾病的最好辦法！,46,TSH：歐洲及絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)采用T4：少數(shù)國(guó)家采用：如美國(guó)TSH+T4：理想的篩查方法。但成本效益高，絕大多數(shù)篩查機(jī)構(gòu)沒(méi)有采用,篩查檢測(cè)指標(biāo),47,TSH篩查,絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)采用可能漏篩：甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)缺乏中樞性甲低低甲狀腺素血癥LBW及VLBW（TSH延遲增高）,MurphyN,etal.JclinEndocrinolMet

13、ab.2004;89:2824-31,48,我國(guó)篩查,正常出生新生兒：采血時(shí)間生后3天為了避免漏篩可選擇在出院前或轉(zhuǎn)運(yùn)前篩查NICU/早產(chǎn)兒：生后2-4周或體重超過(guò)2500g時(shí)復(fù)查同胞（雙胎或多胎）可能存在宮內(nèi)輸血出現(xiàn)假陰性，即使篩檢正常也需復(fù)檢,49,目前常規(guī)的方法對(duì)下丘腦-垂體病變導(dǎo)致的甲低無(wú)法檢出（TSH正常，T4下降者）無(wú)論何種方法仍可有5-10%出現(xiàn)假陰性;即使篩查時(shí)正常范圍，并不意味著徹底排除CH（假陰性或遲發(fā)性CH可能）,50,篩查假陰性的可能原因,生物因素：出生時(shí)患病生后新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)早產(chǎn)、低出生體重（LBW、VLBW）多胎中樞性CH,篩查過(guò)程原因：篩查方法標(biāo)本采集實(shí)驗(yàn)室操作程序等

14、,51,篩查假陽(yáng)性的可能原因,采血時(shí)間-24-48內(nèi)血片質(zhì)量-反復(fù)滴血、血片篩查方法實(shí)驗(yàn)室操作程序等,52,24487296120144168(出生后時(shí)間),0,新生兒應(yīng)激期,分析物在體內(nèi)水平,CH病人,正常新生兒,53,篩查結(jié)果-大于切值甲狀腺功能測(cè)定,如何診斷？,54,判斷指標(biāo),甲狀腺功能測(cè)定TT3TT4FT3FT4TSH衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版):CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4正常TSH正?；蚪档停現(xiàn)T4降低，診斷為繼發(fā)性或中樞性甲低,55,其他輔助檢查,甲狀腺B超：評(píng)估甲狀腺發(fā)育情況甲狀腺核素掃描：判斷甲狀腺位置、大小、發(fā)育情況X線攝片：骨齡發(fā)育甲狀腺球蛋

15、白及抗甲狀腺抗體測(cè)定基因檢測(cè)（部分）,56,57,治療與隨訪,1、一旦確診必須立即治療，不能因輔助檢查而耽誤治療2、初篩TSH異常高，B超異?；虬橛屑椎团R床癥狀體征者，可不必等待甲功結(jié)果開(kāi)始用藥。3、藥物：優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）替代療法初始劑量6-15g/kg/d4、維持劑量因人而異，需及時(shí)調(diào)整,謹(jǐn)防劑量不足或過(guò)量5、長(zhǎng)期、正規(guī)隨訪非常重要,高TSH血癥是否需要甲狀腺素替代治療目前仍未定論目前認(rèn)為若第一次TSH15mU/L或持續(xù)增高者，需要藥物治療，初始劑量可酌情減量,永久性CH-需要終身藥物替代治療,59,1歲內(nèi)2-3個(gè)月,開(kāi)始治療后2-4周,隨訪,3歲以后6個(gè)月,1-3歲3-4個(gè)月,定期檢測(cè)血

16、清T4及TSH（甲狀腺功能）,定期檢測(cè)體格及智力發(fā)育、復(fù)查甲狀腺B超心超：CH常合并心血管異常聽(tīng)力評(píng)估：CH常存在聽(tīng)力障礙內(nèi)耳粘液性水腫-聽(tīng)力障礙Pendred綜合征(耳聾-甲狀腺腫綜合征,PDS),60,停藥后的隨訪時(shí)間？,0-第1M-第3M-第6M-終止治療-常規(guī)兒童健康檢查,61,預(yù)后?,預(yù)后與患兒甲狀腺發(fā)育情況、發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)間、治療開(kāi)始時(shí)間、患者依從性等因素有關(guān)經(jīng)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)且在2周內(nèi)能得到正規(guī)治療，絕大多數(shù)患兒智力可達(dá)正常水平非篩查發(fā)現(xiàn)的患兒多遺留有中-重度、甚至極重度智力低下，伴體格發(fā)育落后,62,關(guān)于預(yù)防接種？,根據(jù)甲狀腺功能檢查情況,CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4

17、,苯丙酮尿癥診斷與治療,高苯丙氨酸血癥（HPA）定義:高苯丙氨酸血癥是一組血苯丙氨酸增高，導(dǎo)致智能發(fā)育落后的一組遺傳代謝病血苯丙氨酸（Phe）濃度持續(xù)120mol/L（2mg/dl）Phe與酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0病因1.苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥2.四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥,常染色體隱性遺傳病,一、概述,常染色體隱性遺傳方式,致病基因在常染色體上，為一對(duì)隱性基因。只攜帶1個(gè)致病突變的個(gè)體不發(fā)病，只有攜帶2個(gè)相同的致病基因（純合子）才致病,苯丙氨酸羥化酶缺乏癥分類(lèi),根據(jù)治療前或天然蛋白攝入足夠情況下血Phe濃度。1.經(jīng)典型PKU血Phe1200mol/L中度PKU：

18、血Phe3601200mol/L輕度HPA：血Phe120360mol/L2.可根據(jù)血Phe濃度對(duì)BH4的治療反應(yīng)分：BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥BH4無(wú)反應(yīng)性PAH缺乏癥,BH4缺乏癥分類(lèi),由于BH4代謝途徑中5種酶中的一種酶缺乏導(dǎo)致HPA及神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水解酶（GTPCH）墨蝶呤還原酶（SR）蝶呤-4-甲醇氨脫水酶（PCD）缺乏較我國(guó)BH4缺乏癥患者中96%為PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%,YeJ,YangY,YuW,etal.Demographics,diagnosisandtreatmentof25

19、6patientswithtetrahydrobiopterindeficiencyinmainlandChina:resultsofaretrospective,multicentrestudy.JInheritMetabDis.2013,36(5):893-901,PKU特點(diǎn)：危害嚴(yán)重性，但可治可防終生性遺傳性，影響家庭與社會(huì)治療長(zhǎng)期性,發(fā)病率,各個(gè)國(guó)家與地區(qū)HPA的發(fā)病率有所不同我國(guó)1985-2011年3500萬(wàn)新生兒篩查資料顯示，患病率為1:10397國(guó)際資料報(bào)道HPA病因中PAH缺乏癥占98%，BH4缺乏癥約2%20002007年我國(guó)新生兒篩查資料顯示，HPA中12.9%為BH4缺乏

20、癥，以PTPS缺乏最常見(jiàn)，并存在顯著的地域差異，南部地區(qū)BH4缺乏癥發(fā)病率較高，臺(tái)灣發(fā)病率最高,發(fā)病機(jī)制,天然食物中的蛋白質(zhì)均含有45%的PhePhe在肝臟PAH的作用下轉(zhuǎn)化成酪氨酸苯丙氨酸羥化酶缺乏可導(dǎo)致HPA，旁路代謝增強(qiáng)，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸從尿中排出。增高的血Phe通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)Phe增高、引起腦髓鞘發(fā)育不良或脫髓鞘等腦白質(zhì)異常而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羥化酶的輔酶，任何一種BH4合成或還原酶缺乏可導(dǎo)致HPA，影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺的合成障礙，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害,苯丙氨酸代謝,BH4代謝,二、臨床表現(xiàn),苯丙氨酸羥化酶缺乏癥新生兒期無(wú)臨床癥狀，

21、34個(gè)月后逐漸表現(xiàn)PKU的臨床特點(diǎn)，頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味隨著年齡增長(zhǎng)，智能發(fā)育落后明顯小頭畸形、嬰兒痙攣癥或點(diǎn)頭樣抽搐，可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等易被誤診為腦性癱瘓、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要依靠生化分析進(jìn)行病因診斷,BH4缺乏癥,臨床表現(xiàn)與PAH缺乏癥相似頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味智能發(fā)育落后明顯另有抽搐、軀干肌張力異常，如松軟、角弓反張、四肢肌張力增高或低下等,三、PKU的診斷和鑒別診斷,新生兒篩查出生72小時(shí)（哺乳68次以上）的新生兒采集足跟血于干濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測(cè)定血Phe濃

22、度進(jìn)行HPA篩查早產(chǎn)兒因肝酶不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致血Phe濃度增高蛋白攝入不足可導(dǎo)致假陰性，對(duì)這些情況判斷需謹(jǐn)慎，有必要再?gòu)?fù)查篩查血Phe濃度120mol/L，需召回復(fù)查,HPA確診新生兒篩查原標(biāo)本血Phe增高者召回后，血Phe120mol/L，建議采用定量法（熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法）測(cè)定血Phe,或Phe、Tyr濃度，計(jì)算Phe/Tyr比值排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等（血Phe120mol/L，Phe/Tyr120mol/L及Phe/Tyr2.0確診為HPA,HPA鑒別診斷,1.尿蝶呤譜分析收集新鮮尿液后，立即加

23、入晶體抗壞血酸（每1ml尿液加10mg20mg抗壞血酸），避光下混勻后置200C保存，或?qū)⒔?jīng)抗壞血酸處理后的尿液滲透干濾紙片（5x5cm），避光自然干燥后密封保存，快遞寄至實(shí)驗(yàn)室采用高效液相層析法（HPLC），測(cè)定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B），計(jì)算生物蝶呤比例B%(B/（B+N）x100%)。各種酶缺乏患兒呈現(xiàn)不同的尿蝶呤譜,2.紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定BH4還原酶（DHPR）缺乏癥的確診方法需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性DHPR缺乏癥患兒DHPR活性顯著降低,3.四氫生物蝶呤（BH4）負(fù)荷試驗(yàn)意義：BH4缺乏癥的輔助診斷、BH4

24、反應(yīng)型PKU/HPA的判斷方法24小時(shí)BH4負(fù)荷試驗(yàn)：新生兒基礎(chǔ)血Phe400mol/L，可在喂奶前30分鐘口服BH4片（20mg/Kg），服前，服后2、4、6、8、24小時(shí)分別采血測(cè)定Phe濃度2天或更長(zhǎng)BH4負(fù)荷試驗(yàn)：對(duì)于尿蝶呤及DHPR活性正?；颊?，此試驗(yàn)有助于鑒別BH4反應(yīng)型PKU/HPAPhe輕度增高者，不推薦Phe+BH4聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)基礎(chǔ)血Phe濃度正常者不做Phe+BH4負(fù)荷試驗(yàn),4.基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行，尤其對(duì)經(jīng)上述鑒別診斷試驗(yàn)仍不能明確診斷者更需及早進(jìn)行基因診斷。PAH基因：PAH基因定位于染色體12q22-24.1，全長(zhǎng)約90Kb，含13個(gè)外顯子，

25、編碼451個(gè)氨基酸。至今國(guó)際上已報(bào)道近800種PAH基因突變類(lèi)型（http:/www.pahdb.mcgill.ca/及www.biopku.org），具有高度遺傳異質(zhì)性，存在顯著的地區(qū)和人種差異。我國(guó)各地患者PAH基因突變的分布不同,一旦確診，立即治療，以避免或減輕腦損傷。1、在正常蛋白質(zhì)攝入情況下:血苯丙氨酸濃度持續(xù)血苯丙氨酸濃度持續(xù)360mol/L兩次以上者均應(yīng)當(dāng)給予低苯丙氨酸飲食治療;360mol/L者需定期隨訪觀察。2、治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終生治療。3、對(duì)成年女性PKU患者，應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前半年起嚴(yán)格控制血苯丙氨酸濃度在120-360mol/L，直至分娩。4、四氫生物蝶

26、呤缺乏癥：給予四氫生物蝶呤、神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)（多巴、5羥色氨酸）等聯(lián)合治療。,治療原則,五、隨訪及監(jiān)測(cè),血Phe濃度：采血時(shí)間：空腹或喂奶2小時(shí)后采血測(cè)定Phe濃度監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間：PKU患兒特殊奶粉治療開(kāi)始后每3天測(cè)定血Phe濃度，以及時(shí)調(diào)整飲食，添加天然食物代謝控制穩(wěn)定后，Phe測(cè)定可適當(dāng)調(diào)整：1歲每周1次，112歲每2周每月1次，12歲以上每13個(gè)月測(cè)定1次感染等應(yīng)急情況下血Phe濃度升高、或血Phe波動(dòng)，或每次添加或更換食譜后3天，需密切檢測(cè)血Phe濃度,不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍,年齡血苯丙氨酸濃度mol/L01歲120240112歲12036012歲120600孕前、孕婦120360,

27、預(yù)防Phe缺乏癥,Phe是一種必需氨基酸，治療過(guò)度或未定期檢測(cè)血Phe濃度，易導(dǎo)致Phe缺乏癥表現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害、嗜睡、厭食、營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血Phe濃度，Phe濃度過(guò)低時(shí)應(yīng)及時(shí)添加天然食物,營(yíng)養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評(píng)估,治療后每36月測(cè)量身高、體重、營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)等，預(yù)防發(fā)育遲緩及營(yíng)養(yǎng)不良1歲、2歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估，學(xué)齡兒童參照學(xué)習(xí)成績(jī)等,患兒的預(yù)后與疾病輕重、胎兒期腦發(fā)育、治療早晚、血Phe濃度、營(yíng)養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關(guān)新生兒篩查診斷，在新生兒期開(kāi)始治療的多數(shù)患兒智力及體格發(fā)育可以達(dá)到或接近正常水平，很多患者能正常就學(xué)、就業(yè)、結(jié)婚、生育

28、合理的個(gè)體化飲食治療是保證患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵少數(shù)患者即使篩查、早期治療，智能發(fā)育仍落后于正常兒童，成年期存在認(rèn)知、精神異?；蛏缃荒芰β浜蟮葐?wèn)題,六、預(yù)后,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CAH,88,CAH定義,CAH是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/160001/20000。,89,常見(jiàn)酶缺陷類(lèi)型,21-羥化酶缺陷（90%-95%，1/4500新生兒）11-羥化酶缺陷（5-8%，1/5000-7000新生兒）3-羥類(lèi)固醇脫氫酶缺陷17-羥化酶缺陷膽固醇碳鏈酶缺陷癥,90,CHA流行病學(xué),常染色體隱性遺傳患者為純合子，父母為雜合子每生育一胎

29、，1/4可能為純合子患兒女：男為2:1,91,CHA病因,21羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂CYP21基因突變：點(diǎn)突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換21-羥化酶部分或者完全缺乏基因型和表型之間有高度相關(guān)性DNA分析可預(yù)測(cè)酶活性，推測(cè)臨床表現(xiàn),92,21-羥化酶缺乏癥臨床表現(xiàn)與分型,根據(jù)21-羥化酶缺乏程度不同，分為三類(lèi)：失鹽型（saltwastingphenotype）單純男性化（simplevirilizingtype）非典型型（mildornon-classictype）,93,1、失鹽型,最嚴(yán)重，最經(jīng)典型（占3/4)21-羥化酶完全缺乏皮質(zhì)醇和醛固酮均合成障礙男性化皮膚、黏膜色素增加，乳暈及外生殖器

30、皮膚發(fā)黑（ACTH及促黑素分泌增加，其他類(lèi)型CHA亦同）生后1-2w出現(xiàn)癥狀：神萎、嗜睡、拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、低鈉血癥，高鉀血癥、代謝性酸中毒、低血容量休克等腎上腺危象，死亡,94,2、單純男性化,21-羥化酶不完全缺乏（1/4)皮質(zhì)醇及醛固酮合成減少，但能被ACTH及血管緊張素代償女性：假兩性畸形（出生時(shí)，不同程度男性化體征）男性：假性性早熟（出生時(shí)無(wú)癥狀，6月后出現(xiàn)）男，女：體格發(fā)育過(guò)快，骨齡超前，成人后矮小皮膚黏膜色素沉著無(wú)失鹽癥狀,95,96,97,3、非典型型,21-羥化酶輕微缺乏無(wú)癥狀或生后雄激素過(guò)量引起的相應(yīng)癥狀兒童期或青春期出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男：陰毛早現(xiàn)、性早熟

31、、生長(zhǎng)加速、骨齡提前女：初潮延遲、原發(fā)閉經(jīng)、多毛癥、不育癥等無(wú)癥狀（隱匿型）僅ACTH刺激試驗(yàn)時(shí)17-羥孕酮（17-OHP）增高,98,CHA的新生兒篩查,篩查目的：防止腎上腺危象、休克及后遺癥，降低死亡率；防止女性男性化，減輕過(guò)量雄激素作用后果（包括最終身材矮小、性別不明、性心理障礙等）CHA新生兒篩查主要針對(duì)經(jīng)典型21-羥化酶。,99,CHA治療,早期診斷早期治療防止危重癥遠(yuǎn)期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長(zhǎng)發(fā)育防止生育力損害,100,CHA藥物治療,1、糖皮質(zhì)激素（GC）作用機(jī)制：GC抑制下丘腦及垂體分泌過(guò)量的CRH及ACTH，抑制產(chǎn)生過(guò)量性激素經(jīng)典的21-羥化酶缺乏癥標(biāo)

32、準(zhǔn)藥物治療包括終生使用GC首選氫化可的松（HC）,101,無(wú)癥狀的非典型21-羥化酶缺乏癥常不需治療新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)非典型的CHA嬰兒應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)雄激素過(guò)量體征，及時(shí)給予治療,102,2、鹽皮質(zhì)激素（MC）作用機(jī)制：MC協(xié)調(diào)GC，使ACTH分泌進(jìn)一步減少。失鹽型患兒GC+MC氟氫可的松：0.1-0.2mg/d每日補(bǔ)充N(xiāo)aCL1-2g，或鈉17-34mmol監(jiān)測(cè)血漿腎素活性調(diào)節(jié)藥物及鹽攝入量,103,3、生長(zhǎng)激素（GH）作用機(jī)制：GH或聯(lián)合GnRHa（促性腺釋放激素類(lèi)似物）治療促進(jìn)身高,GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年,JClinEndocrinolMetab2001;86:1511

33、-1517,104,手術(shù)治療,CAH（46，XX)外生殖器畸形46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認(rèn)為女性外科手術(shù)目的：修復(fù)陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護(hù)成人期性功能，生殖功能最佳手術(shù)時(shí)間:2-6m,維護(hù)生理及心理健康,105,預(yù)后,1、腎上腺危象：未經(jīng)治療失鹽型，危及生命2、生長(zhǎng)的影響：矮身材（雄激素過(guò)多或使用皮質(zhì)激素過(guò)量）3、性發(fā)育與生育影響：治療不當(dāng)導(dǎo)致,106,預(yù)防,1、新生兒CHA篩查主要指新生兒21-OHD篩查2、產(chǎn)前診斷及治療,107,產(chǎn)前診斷,有CHA先癥患者家庭應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷方法：胎盤(pán)絨毛膜或羊水細(xì)胞DNA進(jìn)行CYP21B分析（孕9-11w）、性別診斷；羊水孕三酮、17-羥孕酮、雄烯二酮,108,產(chǎn)前治療,CHA先癥者母親再次懷孕時(shí)：孕4-5w地塞米松20ug/kg.d,分三次，po檢查結(jié)果提示胎兒為男性，雜合子或正常胎兒中斷地塞米松治療,109,產(chǎn)前治療,若明確胎兒患病，且為女性患兒妊娠早期口服適量地塞米松（Dex）可有效防止生殖器畸形（80%）Dex劑量：20ug/kg.d,分三次，po治療開(kāi)始距末次月經(jīng)不超過(guò)9周至胎兒出生時(shí)為止對(duì)母嬰是否有不利影響不確定,110,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一！,