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1、早期、評(píng)估、規(guī)范、滴定-阿片類藥物及芬太尼透皮貼劑的臨床使用時(shí)機(jī),方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院,嗎啡類物質(zhì)應(yīng)用簡史,阿片罌粟提取物，公元前4000年即被人們所認(rèn)識(shí) 16世紀(jì)用于痢疾的治療直至18世紀(jì)，阿片的用途主要用于享受 ，部分用于醫(yī)療 1803年從阿片中分離出嗎啡 至今，受國際公約管制的麻醉類藥物已達(dá)100多種 既是良藥，也可成為毒品,WHO家庭醫(yī)師會(huì)議倡導(dǎo)做“五星級(jí)醫(yī)生”,做有效的治療者,做有效的溝通者,做有效的理財(cái)人,做有效的身心與社會(huì)的協(xié)調(diào)人,做有效的健康管理者,提倡“照顧醫(yī)學(xué)”,腫瘤治療呼喚人文關(guān)懷,姑息治療的內(nèi)容,“我是痛死的！” -這是一個(gè)癌癥患者的臨終遺言,中國社會(huì)對姑息

2、治療的接納一直很緩慢,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產(chǎn)品機(jī)制和特點(diǎn) 權(quán)威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時(shí)機(jī) 總結(jié),the Father of modern medicine,He who knows pain, knows medicine. - William Osler,Prof. Norelle LickissAustralia,面對病人的疼痛，我們應(yīng)該做什么？,治其痛,必先,知其痛,APPROACHING PAIN RELIEF OVERALL APPROACH,一階梯藥物,癌痛藥物治療,強(qiáng)阿片類藥物,伴隨藥物（三環(huán)類抗抑郁藥物，抗驚厥類藥物，

3、解痙藥物等）,緩瀉劑,止吐藥物,癌痛規(guī)范化治療團(tuán)隊(duì)努力,寧養(yǎng)院,家庭,社會(huì),姑息鎮(zhèn)痛治療的早期干預(yù),阻斷惡性循環(huán),改善患者生活質(zhì)量延長生存期,?,緩控釋制劑與常規(guī)制劑的體內(nèi)行為,控釋制劑 CR,治療窗,臨床醫(yī)生開具麻醉處方醫(yī)囑,打印藥品發(fā)放條形碼,護(hù)士掃描藥物條形碼,護(hù)士掃描條形碼，執(zhí)行醫(yī)囑,打印麻醉處方,藥師審核麻醉處方醫(yī)囑,阿片類藥物發(fā)放流程,針 劑,口 服,艾隆 智能存取系統(tǒng),包藥機(jī),靜脈藥物配置中心,保險(xiǎn)柜,無痛,疼痛影響睡眠,無法入睡,劇痛,中度,數(shù)字分級(jí)法（NRS）,早期姑息治療，顯著延長患者生存期,早期姑息(疼痛)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療，患者晚期肺癌中位生存期長達(dá)11.6個(gè)月,J

4、ennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,未使用過阿片藥物患者癌痛治療措施,阿片耐受：FDA的定義標(biāo)準(zhǔn),患者已服用以下阿片藥物或等效阿片藥物 1周：口服嗎啡 60mg/d芬太尼透皮貼劑 25mcg/h口服羥考酮 30mg/d口服氫嗎啡酮 8mg/d口服羥嗎啡酮 25mg/d,FDA： EXTENDED-RELEASE (ER) AND LONG-ACTING (LA) OPIOID ANALGESICS RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY (REMS) Reference ID: 37

5、84602,阿片藥物耐受患者的癌痛治療措施,自2015版開始，疼痛治療的療效評(píng)估由疼痛評(píng)分的變化調(diào)整為疼痛癥狀的改善情況,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產(chǎn)品機(jī)制和特點(diǎn) 權(quán)威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時(shí)機(jī) 總結(jié),阿片受體的分型與作用,阿片受體主要有3種亞型：、阿片受體1所有這3類受體均對胃腸道動(dòng)力及分泌產(chǎn)生抑制作用，受體是鎮(zhèn)痛及引發(fā)胃腸道功能障礙的主要調(diào)節(jié)點(diǎn)2,1.沈慶./ 阿片受體相互調(diào)節(jié)作用及藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)策略.中國藥理學(xué)通報(bào). 2010 Jan;26(1)：4-82.Neurogastroenterol Motil (2004) 16, 383

6、394,常用的阿片類藥物比較,1.Ricardo Vallejo .Pharmacology of Opioids in the Treatment of Chronic Pain Syndromes. Pain Physician 2011; 14:E343-E360 2.Asbjrn M. Drewes.Differences between opioids:pharmacological,experimental, clinical and economical perspectives3.楊寶峰.藥理學(xué)第8版. 2013年03月.ISBN：9787117169752 :364.徐建國.

7、徐建國鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用.臨床麻醉學(xué)雜志2014年5月第30卷第5期：511-513,科室團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建及示范病房癌痛規(guī)范化治療大劑量嗎啡治療與多學(xué)科治療,超大劑量嗎啡（600mg/日）治療的患者；大劑量嗎啡（ 300mg/日）治療的患者,NSAIDs/ APAP輔助性藥物 意施丁（吲哚美辛緩釋片）、消炎痛,弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物奇曼丁（鹽酸曲馬多緩釋片）奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）,強(qiáng)阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物美施康定（硫酸嗎啡緩釋片）奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）芬太尼及貼片,疼痛,輕度,中度,重度,疼痛消失,這是指止痛藥物的選擇應(yīng)根據(jù)疼痛程度由弱到強(qiáng)按順序提高。,此外

8、，對有特殊適應(yīng)癥的患者如特殊性神經(jīng)或精神癥狀患者，均應(yīng)加用輔助藥物。,三階梯止痛治療原則-按階梯給藥,癌痛治療指南,口服片劑,液劑,舌下含片直腸栓劑透皮貼劑,皮下注射脊神經(jīng)麻醉止痛,給藥途徑,合并神經(jīng)病理性癌痛治療指南,糖皮質(zhì)激素,Step 1,三環(huán)類抗抑郁劑或抗癲癇藥,Step 2,Step 3,Step 4,Step 5,三環(huán)類抗抑郁劑和抗癲癇藥,NMDA受體通道阻滯劑,脊神經(jīng)麻醉,神經(jīng)性疼痛輔助用藥,29,鎮(zhèn)痛治療和疼痛程度相關(guān),重度疼痛（VAS：7-10分）：經(jīng)阿片藥滴定，在24小時(shí)內(nèi)止痛。中度疼痛（VAS：4- 7分）：經(jīng)阿片藥滴定，在48小時(shí)內(nèi)止痛。輕度疼痛（VAS：1- 3分）：

9、酌情用阿片藥或其他藥物止痛。 已使用過阿片藥物的患者，滴定前換算成 嗎啡或用于滴定的工具藥。 Opioid Tolerance and Naive,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（一）,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（二）,口服：非口服方式給藥=3:1美施康定：奧施康定=1.52:1,不同強(qiáng)阿片類藥物劑量轉(zhuǎn)換,奧施康定與芬太尼貼劑之間的劑量轉(zhuǎn)換,1.2008 NCCN 成人癌痛臨床實(shí)踐指南,羥考酮是嗎啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的1.5-2倍,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（四）,輕度疼痛（VSA 13）阿片藥物加量025% 中度疼痛（VSA 46）阿片藥物加量2550%重度疼痛（VSA 710）阿片藥物加量50100%,1.S

10、unshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-6032.Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,奧施康定1小時(shí)內(nèi)起效快速鎮(zhèn)痛,常見阿片類藥物起效時(shí)間比較,1、MegensAAHP,et al. Comparison of the analgesic and intestinal effects of fentanyl and morphine in rats. J Pain Symptom Manage 1998;15:253258.2. 于翠萍.如何防治阿片類藥物引起的便秘.

11、 中國處方藥. 2008,(8): 74-76.,不良反應(yīng),芬太尼透皮貼劑,口服阿片類藥物,受體（中樞）,鎮(zhèn)痛,受體（消化道）,胃排空延遲,抑制小腸推進(jìn)功能,抑制大腸推進(jìn)功能,惡心/嘔吐,藥物吸收延遲,便秘/腹脹,療效,1,3.4,1,1.1,芬太尼透皮貼劑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)較少影響胃腸道受體,研究表明1,2，在治療劑量下，不同阿片藥物與中樞/胃腸道阿片受體的結(jié)合比值差異導(dǎo)致了止痛效應(yīng)/胃腸道不良反應(yīng)的差異。芬太尼中樞與胃腸道分布比例較高（1 : 1.1），在同等結(jié)合中樞受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)較少影響胃腸道受體，減少了消化道不良反應(yīng)的可能性。,Cochrane薈萃分析：芬太尼透皮貼劑的便秘發(fā)生

12、率低于口服緩釋嗎啡,Hadley G, et al. Transdermalfentanylforcancerpain. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 5;10:CD010270.,這是一項(xiàng)2013發(fā)表的，由Cochrane開展的薈萃分析。納入9項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑。,芬太尼代謝產(chǎn)物無活性，長期用藥無蓄積,Coffman BL, et al. The glucuronidation of opioids, other xenobiotic

13、s, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268). Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.Gertrud A, et al. Relationships among morphine metabolism, pain and side effects during long-term treatment: an update. J Pain Symptom Manage.2003; 25(1): 74-91OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tab

14、lets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008.Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.Muijsers RB,Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated re

15、view of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs.2001;61(51):2289-2307.Inturrisi CE. Clinical pharmacologyofopioidsforpain. Clin J Pain.2002;18(4 Suppl):S3-13.,1.硫酸嗎啡緩釋片說明書. 2.鹽酸羥考酮控釋片說明書. 3.芬太尼透皮貼劑說明書.,：表示說明書無禁忌*芬太尼透皮貼劑說明書（2016版）指出： 避免用于重度肝/腎損害；輕

16、中度肝/腎損害患者應(yīng)避免以過高劑量開始治療,常見阿片類藥物說明書禁忌癥比較,芬太尼透皮貼劑成本效果優(yōu)于緩釋嗎啡,K. Lehmann.Costs of opioid therapy for chronic nonmalignant pain in Germany: an economic model comparing transdermal fentanyl (Durogesic)with controlled-release morphine. Eur J Health Econom 2002 3:111119,德國一項(xiàng)為期一年的研究搭建了決策分析模型，比較芬太尼透皮貼劑和緩釋嗎啡治療門診

17、中重度非惡性疼痛的治療成本效果。結(jié)果顯示，使用芬太尼透皮貼劑預(yù)計(jì)比緩釋嗎啡成本更高（DM 6950 vs.DM 6186），但使用芬太尼透皮貼劑與更多的質(zhì)量調(diào)整生命天有關(guān)（234 vs.216）。結(jié)論：芬太尼透皮貼劑是治療門診中重度非惡性疼痛的有利成本效果選擇。,芬太尼透皮貼劑的成本效果優(yōu)于氨酚羥考酮,* 治療組：氨酚羥考酮 對照組：芬太尼透皮貼劑,李士平.芬太尼貼劑和氨酚氫考酮在癌痛治療中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué).2013年3月第3卷第6期,芬太尼透皮貼劑和氨酚氫考酮在癌痛治療中都有明顯的鎮(zhèn)痛效果，芬太尼透皮貼劑的成本效果更好。治療組有效率為93.3%，對照組（芬太尼透皮貼劑）有效率為9

18、1.7%，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.685， P0.05），見表 1。經(jīng)過成本效果對比（C/E），治療組的C/E值為5.21，對照組（芬太尼透皮貼劑）為2.82，對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），見表2。,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產(chǎn)品機(jī)制和特點(diǎn) 權(quán)威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時(shí)機(jī) 總結(jié),芬太尼透皮貼劑：優(yōu)選非口服阿片藥物治療疼痛的患者,除口服途徑給藥外，其他無創(chuàng)性途徑給藥的應(yīng)用日趨廣泛，如芬太尼透皮貼劑。若患者有吞咽困難、嚴(yán)重嘔吐或胃腸梗阻，可以首選芬太尼透皮貼劑或其它直腸栓劑等。 麻醉藥品和精神藥品規(guī)范化臨床應(yīng)用和管理,衛(wèi)生部2

19、007年8月頒布，為各級(jí)衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)教材編寫：中國醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì) 衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所藥事管理研究部主編：徐建國于世英,芬太尼透皮貼劑用于癌痛治療,2016版NCCN成人癌痛指南指出：一般而言，口服途徑給藥是最常見的給藥方式，為了給患者提供最大化的舒適度可以考慮其他給藥途徑如：如經(jīng)皮給藥、靜脈給藥、皮下給藥、經(jīng)粘膜給藥、直腸給藥等。芬太尼透皮貼劑通常是以下癌痛患者的治療選擇：無法吞咽對嗎啡耐受性差治療依從性差,歐洲姑息協(xié)會(huì)（EAPC）阿片類藥物治療癌痛,對于無法吞咽的患者，芬太尼透皮貼劑是一種有效的、無創(chuàng)的阿片藥物給藥方式。腎功能不全的癌痛患者首選芬太尼，應(yīng)從低

20、劑量開始謹(jǐn)慎滴定。,Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC.Lancet Oncol 2012; 13: e5868,歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) 癌痛管理指南（ESMO）2012,芬太尼透皮貼劑最適合對阿片類藥物需求穩(wěn)定的患者，通常是如下患者的治療選擇：無法吞咽對嗎啡耐受性差治療依從性差,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncolo

21、gy 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產(chǎn)品機(jī)制和特點(diǎn) 權(quán)威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時(shí)機(jī) 總結(jié),阿片類藥物可全程應(yīng)用,輕度疼痛: 如非阿片類藥物或弱阿片類藥物不能充分控制，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體需要，加用低劑量強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛；中度疼痛: 起始即應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類藥物； 重度疼痛:治療需要立即使用強(qiáng)阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；,澳大利亞25年間阿片藥物處方情況調(diào)查顯示：芬太尼及透皮給藥的方式逐年增加,DDD/1000 pop/day：DD

22、D-研究定義的日劑量，pop-population。,Karanges EA,et al. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul;82(1):255-67.,2016年發(fā)表在Br J Clin Pharmacol雜志，關(guān)于澳大利亞1990-2014年，25年間阿片類藥物的處方情況調(diào)查研究顯示：芬太尼及透皮給藥的方式逐年增加,在德國初用芬太尼透皮貼劑的患者中有84.5%的患者為初次使用強(qiáng)阿片藥物,Garbe E,et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Feb;21(2):191-8.,研究收集了2004-2006年德國4個(gè)醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)

23、患者的數(shù)據(jù)信息，納入了35262例初用芬太尼透皮貼劑患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在評(píng)估德國芬太尼透皮貼劑的具體使用情況。,我國阿片藥物使用比例有所增加但仍然不足,王薇.北京市癌痛控制20年進(jìn)步與挑戰(zhàn)北京市多中心癌痛狀況調(diào)查(FENPAl4090)中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2014;20(1):5-17,在我國，口服止痛藥物仍然是目前最普遍的止痛治療方式。使用強(qiáng)阿片類藥物的患者占 48.85%，這一比例在 20 年前是 36%。對阿片類藥物成癮性（精神依賴性）的過分擔(dān)心，嚴(yán)重影響了患者使用藥物的依從性，已經(jīng)成為制約癌痛治療的主要障礙之一。,如果每天處理爆發(fā)痛超過4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類藥物,20

24、12 ESMO指南滴定方案,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline opioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.,NCCN成人癌痛指南（中國版）的滴定,對疼痛程度相對穩(wěn)

25、定的患者， 可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥， 在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物， 用于滴定劑量。,芬太尼透皮貼劑有效平穩(wěn)止痛，提高生活質(zhì)量,于世英,等.芬太尼透皮貼劑治療4492例癌痛的臨床療效分析. 中華腫瘤雜志. 2005;27(6):369-371.王科等.芬太尼透皮貼劑治療537例中重度癌痛療效及安全性的臨床分析.中國腫瘤臨床. 2008,35(19): 1085-1087,1092.Ljuca D, et al. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64Tawfik MO, et al. Use of transdermal fentan

26、yl without prior opioid stabilization in patients with cancer pain. Curr Med Res Opin.2004 Mar;20(3):259-67.,未用過阿片藥物患者多瑞吉的劑量確定1，2,1.癌癥三階梯鎮(zhèn)痛指導(dǎo)原則2.NCCN成人癌痛指南（中國版）2010,次日疼痛緩解不明顯的患者，仍以即釋嗎啡常規(guī)解救，72小時(shí)后計(jì)算24小時(shí)內(nèi)總阿片劑量，即得出多瑞吉第二貼應(yīng)用的劑量1,阿片藥物耐受患者多瑞吉的劑量確定,Adult Cancer Pain.Version 2.2016. NCCN Clinical Practice Gui

27、delines in Oncology (NCCN Guidelines),正在使用其他類阿片類藥物的患者,確定24小時(shí)內(nèi)當(dāng)前阿片類藥物的總量,換算出芬太尼透皮貼劑的劑量,注意： 200mg/d嗎啡口服=100mcg/h芬太尼透皮貼劑,便 秘,惡心嘔吐,鎮(zhèn) 靜,尿潴留,成癮性,瘙癢,呼吸抑制,癌痛全程管理的主要環(huán)節(jié)8預(yù)防與積極處理不良反應(yīng),疼痛治療必須規(guī)范化評(píng)估,規(guī)范化評(píng)估是治療的前提,示范病房創(chuàng)建是優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)的內(nèi)容之一,患者無痛才是我們創(chuàng)建無痛病房最終目標(biāo),總結(jié),早期、評(píng)估、規(guī)范、滴定,癌痛 一個(gè)沉重的話題讓癌癥患者無疼痛 一個(gè)急迫的目標(biāo)三階梯止痛 一個(gè)行之有效的止痛措施阿片類控緩釋制劑 一個(gè)可靠止痛的有力武器與口服阿片藥物相比，芬太尼透皮貼劑惡心、便秘、嗜睡等副反應(yīng)發(fā)生率低對于無法吞咽、對口服藥物耐受性差、治療依從性差的慢性中重度疼痛患者，芬太尼透皮貼劑是一線治療選擇,患者及家屬良好的依從性,護(hù)士正確的指導(dǎo)和宣教,醫(yī)生規(guī)范化的疼痛治療,政府 支持制度 保障社會(huì) 關(guān)注,總結(jié)：攜手共創(chuàng)無痛世界,60,癌痛治療 規(guī)范化是前提， 個(gè)體化是關(guān)鍵， 人文化是保證。,