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1、 A 阿爾茨海默綜合癥的病理與防治措施 陳曉晴 旅游管理國際班 摘要：阿爾茨海默綜合癥是一種以進行性認知功能障礙和記憶損害 為特征 的神經系統變性疾病。由于全球老齡化和人均壽命的提高， 該病患者數量逐日上升，成為人類健康的一大威脅。本文對阿爾茨海 默綜合癥的病理原因和預防、治療措施進行了探討。 關鍵詞：阿爾茨海默綜合癥；AD；病理；預防；治療；中醫(yī)；西醫(yī) 一、 阿爾茨海默綜合癥的簡介 阿爾茨海默?。ò⒋暮Ｄ┦且环N起病隱匿的進行性發(fā)展的神經 系統退行性疾病。簡稱為AD,俗稱老年癡呆癥。（老年癡呆癥是一種極 為不尊重的叫法，傷害了患病者與他們家人的感情，這種叫法應當摒棄。）臨床

2、 上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙 以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。 阿茲海默癥是一種進行性致命疾病，影響著全球至少4,400 萬人 但卻被普遍誤解。據阿茲海默癥協會 （Alzheimer's Association） 的一 項覆蓋12 個國家的調查顯示， 59%的受訪者錯誤地認為阿茲海默癥 是衰老的一種典型表現， 40% 的人認為阿茲海默癥不會致命。 二、 阿爾茨海默綜合癥的病理原因 2.1 遺傳因素 AD 具有家庭聚集性，患者有陽性家族史。 AD 患者的一級親屬 有極大的患病危險性，是一般人 4. 3倍，呈染色體顯性遺傳及多基因 遺傳。目前，至

3、少已發(fā)現4種基因的突變或多型性與AD有關，即：淀 粉樣蛋白前體（APP）基因、早老素1基因（PS -1）、早老素2基因（PS -2） 和載脂蛋白（ apoE ） 基因。 2.2 炎癥作用 在AD患者腦中，A0肽可引起炎癥反應而致神經元喪失和認知 功能障礙。研究證實，AB可激活膠質細胞而引起炎癥反應。體外研 究發(fā)現，激活的膠質細胞可通過炎癥介質，如: 白細胞介素 1( IL-1) 、 化學因子及神經毒物質，而引起的神經毒作用。 2. 3 鋁中毒 流行病學研究顯示，飲水鋁含量與癡呆死亡率顯著正相關。形態(tài) 學研究發(fā)現: AD 患者腦組織中鋁水平較高，并發(fā)現鋁可致腦組織神 經纖維纏結(NF-

4、T)和老年斑(SP)的形成。 2. 4 雌激素水平 新近研究發(fā)現，絕經后體內雌激素水平減低與 AD 發(fā)病密切相 關。雌激素水平減低可能影響了機體對糖皮質激素的反應性，從而導 致了 AD的發(fā)病。 2. 5 B淀粉樣蛋白級聯學說 1984 年，首次 AD 病人腦膜血管壁中純化并測得了 Ag 氨基酸 順序，其基本結構中都含40或42個氨基酸多肽，統稱為P淀粉樣 蛋白。之后，與 AD 相關的一些基因變化被陸續(xù)報道。該學說認為， AD患者可能是由于APP和早老素(presenilin, PS)基因的突變改變 了 p和蛋白酶對APP酶切過 程或酶活性，從而產生過多的AB或高 積聚能力的AB1-42

5、。因此，p淀粉樣蛋白級聯學說認為，Ap異常分 泌和產生過多會導致出現AD的其他病理變化，是AD發(fā)病的核心環(huán) 節(jié)，減少A0的形成、抑制A0沉積，是預防和治療AD的根本途徑。 2. 6 免疫功能突變 已在 AD 的神經病變中發(fā)現抗原提呈，人類組化相容性抗原 (HLA) -DR陰性和其他免疫調節(jié)細胞，補體成分，炎性細胞因子(CK) 和急性反應物，并且在AD患者的腦內存在抗膽堿能神經元等多種抗 體。推測自身抗膽堿能神經元抗體可能是引起膽堿能神經元損傷的一 個原因，與AD的病理學特征的形成存在一定關系。 2. 7 Tau 蛋白學說 該學說認為， Tau 蛋白的異常積聚是 AD 發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，細

6、 胞外 Ag 積聚只是 AD 病理過程中一個必然病理表現，并非是癡呆 發(fā)病的根本原因。如臨床認知能力的下降雖與 NPI's 的嚴重程度有 很 高的相關性，而與 SPs 數目多少并無太大關系; 在帶有 3 個外源 性基因 APP、PS 和 Tau 基因的轉基因小鼠中，發(fā)現神經元突觸的 丟失出現在 Ag 斑塊沉積形成之前 ; 在某些 AD 病人腦內并無成熟 的SPs，而僅發(fā)現有彌散斑。 2. 8 細胞骨架的改變 微管是神經細胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道，是細胞骨架的重 要成分，它由微管蛋白和 微管相關蛋白（ MAP） 組成， tau 蛋白是 MAP 的主要 成分。在 AD 腦內，異常過度磷

7、酸化的 tau 蛋白含 量 顯著升高并聚集成雙螺旋絲形式，喪失了促進微 管組裝的生物活性 導致細胞骨架的結構異常和神 經細胞的死亡。 三、阿爾茨海默綜合癥的臨床表現 本病女性多于男性（約 1.5－2:1 ）。多緩起病, 難以確定病期,待癡 呆明顯而就診時,常已在發(fā)病后1至2年以上。老年性癡呆（AD）病 程長, 病情逐年加重, 癥狀表現大致分成三個階段: 3.1 第一階段 第一階段是發(fā)病的早期 （遺忘期）: 大致 1-3 年主要表現是記憶 力下降。最早出現的是學習新知識困難 ,由于記憶力差而影響工作。 嚴重時, 日期記不住, 去拿東西時會忘記要拿什么, 出門時會因不記 得剛走過的路而迷路

8、。但是生活料理基本正常。腦電圖及頭顱CT檢 查多為正常。 3.2第二階段 第二階段為持續(xù)階段 （精神錯亂期）: 病程較長, 一般在病后 2~ 10 年。此階段記憶力下降更為明顯, 不僅不記得最近發(fā)生的事, 甚 至遠期記憶也明顯下降,無法回憶以往生活中發(fā)生的重大事件,如哪年 結婚的、孩子的生日等等都忘記了。認識、判斷能力也發(fā)生嚴重障礙, 不知道當時的年月日, 不知季節(jié),不會穿衣及鞋襪, 嚴重時大小便不知 入廁; 分不出男女性別, 甚至連家人及自己是誰也不認識。 思維混亂, 別人難以理解他要表達的內容是什么。此階段已基本無法料理自己的 生活。 行為、性格及人格障礙也是此階段病變的特點。有的病

9、人終日無 目的地徘徊,無原因地傻笑; 有的病人則活動少, 呆坐一隅, 對周圍任 何事物不關心;有的病人焦慮不安 , 甚至吵鬧不休; 也有的病人出現 四肢痙攣,動作不靈活等神經系統的癥狀。腦電圖檢查可見到慢波明 顯增多。腦 C T 檢查?？砂l(fā)現腦室增大,腦溝增寬,皮質輕度萎縮等異 常。 3.3 第三階段 第三階段為晚期階段（癡呆期）: 一般在發(fā)病8 ~12 年。主要呈現 極明顯的智能障礙,病人與周圍環(huán)境已無法正常接觸 , 語言支離破碎, 多數病人表情淡漠, 終日少語少動,可出現肢體強直攣縮 , 步態(tài)不穩(wěn), 約 13% 的病人會發(fā)生癲痛大發(fā)作, 生活完全不能自理。常伴有惡病質 肌強直和大小便失

10、禁。腦電圖檢查可見到全面的慢波化、重度異常。 腦 C T 檢查可發(fā)現廣泛的腦萎縮。 四、阿爾茨海默綜合癥的防治 4.1 阿爾茨海默綜合癥的預防措施 4.1.1 生活起居 生活規(guī)律, 保證足夠的睡眠,有適度的性生活。膳食合理, 飲食要 清淡, 品種多樣化, 保證蛋白質的供應,多食富含維生素、纖維素的食 品, 少吃動物脂肪, 要低鹽、低糖、節(jié)制飲食。避免使用鋁制炊具。 戒煙、適量飲酒。 4.1.2 藥物預防 維生素 E 為抗氧化劑,可以阻止神經細胞被自由基破壞,可試用。 另外,女性在停經后補充女性荷爾蒙,可減少患老年癡呆的機率。應慎 用。 4.1.3 調補五臟 中醫(yī)認為，側重脾腎五

11、臟虛損是阿茲海默病的本質因素, 故在治 療上要突出一個“ 補 ”字. 由于腎為先天之本 , 脾為后天之本, 所以 調補脾腎是治療阿茲海默病的根本 , 通過調補脾腎不僅可以壯益水 火, 生化氣血 , 調節(jié)五臟, 而且有利于老年人整體陰陽平衡 , 達到祛 病愈疾的目的. 4.1.4 用藥是務,不忘調情 《千金翼方》云: “人年五十以上, 萬事零落, 心無聊賴, 健忘咳怒, 性情變異?！?隨著時間的推移 , 老年人出現抑郁和失落感接踵而來 , 適應不良會出現情緒和性格方面的改變 , 這些情感變化會引起臟腑 功能失調和氣血紊亂 , 若不及時調整心態(tài), 必將加劇病情, 所以在辨 證用藥的同時, 還應

12、注意加強心理保健。 老年人一旦出現經常性“健忘”, 常自言自語, 就應替惕機體發(fā) 生了病理性變化。尤其中年人出現老年性“健忘癥”, 這是早老性癡 呆的信號, 必須及時醫(yī)療進行藥物干預。在此,我建議加強這方面的教 育,掌握必要的知識, 積極預防, 爭取對老年性癡呆癥早期發(fā)現、積極 治療,從而真正提高老年人的生活質量。 4.2阿爾茨海默綜合癥的治療措施 4.2.1 中醫(yī)治療 4.2.1.1 填精益髓 腎為先天之本，藏精而生髓，腦為髓之海，腎精匱乏，髓海失充， 神失所養(yǎng)，故可發(fā)展為癡呆。唐宗海容川著《醫(yī)經精義》指出“精以 生神，精足神強，自多伎巧；精不足者，智不多”。治療主要以補腎 填精益

13、髓為主?？梢圆捎醚a腎填精的地黃飲子加減治療癡呆；或者采 用智靈湯為治療方法。 4.2.1.2 化痰祛瘀 痰濁與老年癡呆的發(fā)病關系密切。清代陳士鐸在《辨證錄》中提 出“肝郁則木克土，而痰不能化；胃衰則土不能制水，而痰不能消， 于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣?！庇纱丝?見化痰在治療本病中的重要作用。他用導痰湯加味，后以六君子湯加 味調理善后。 血瘀是老年癡呆發(fā)生的常見因素老年人陽氣虛損，虛久致瘀，血 運不利，阻滯腦竅，使腦脈不通，導致腦府失養(yǎng)，成為老年癡呆的常 見致病因素。治以活血行氣、通竅醒腦。老年癡呆癥多為氣虛、血瘀 之證，因此治療用補氣活血湯。在臨床治療中主張以益氣

14、活血為基礎 加補肝腎、易髓健腦類藥物。 4.2.1.3 養(yǎng)心健脾 脾為后天之本，生化氣血之源，心主血脈，若心脾虛衰，則氣血 不足，心神失養(yǎng)，腦竅失榮，出現癡呆、健忘等證。宋?嚴用和指出 “蓋脾主意與思，心亦主思，思慮過度，神舍不精，神宮不職，使人 健忘?！敝鲝堃匝a益心脾法為主治療老年癡呆，方用黨參、黃芪、白 術、茯苓、懷山藥、炙甘草等，補脾益氣；以當歸、白芍藥、龍眼肉、 熟地黃、酸棗仁、阿膠，補心養(yǎng)血。 4.2.1.4 交通心腎 清代王士雄在《四科簡效方.安神》中始為該方命名，曰：“生川 連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下。治心腎不交， 怔忡無寐，名交泰丸”。調理心腎以治療老

15、年癡呆，對心氣不調型使 用孔圣枕中丹合四君子湯加減，對腎陰不足型使用知柏八味丸合三黃 瀉心湯加減。他認為心腎不交為老年癡呆發(fā)病的根本原因，因此治療 應以調補心腎法為基本治則。 4.2.1.5 復方治療 補腎化痰祛瘀法 陳氏治療采用補腎祛痰化瘀復方治療老年癡呆，治療組有效率為 85.7%。藥物組成：黃芪、補骨脂、肉蓯蓉、制何首烏、益智仁、郁 金、枸杞子、石菖蒲、水蛭、丹參、川芎、法半夏、炙甘草。 補腎活血法 趙氏治療老年癡呆 83 例，對 43 例使用補腎活血化瘀法，療效 顯著。藥方組成：何首烏，黃芪，澤瀉，菟絲子，山茱萸，黃精，葛 根，菖蒲，茯苓，川芎，陳皮，桃仁，遠志，甘草。 4

16、.2.2 西醫(yī)治療 4.2.2.1 膽堿酯酶抑制劑 ( choline esteraseinhibitor, ChEI) 膽堿能假說是較早被提出的 AD 發(fā)病機制, 該學說認為, AD 病 理過程 中, 基底前腦區(qū)的膽堿能神經元丟失 , 膽堿乙酰轉移酶活性 下降，乙酰膽堿(ACh)的合成、釋放和攝取減少，學習和記憶力衰退。 因此，改善膽堿能系統、增加腦內ACh水平是治療AD的重要途徑。 傳統抗膽堿酯酶藥多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲、以及選擇膽堿能 受體激動劑占諾美林是目前臨床應用于AD對癥治療的主要藥物。目 前, 也有從植物和微生物中提取出藥物, 具有較強的抑制乙酰膽堿酯 酶活性, 如 Om

17、ura 等從青霉和曲霉中分離的一組化合物 Arisugacin 和 Territrem, 抑制乙酰膽堿酯酶活性分別是他克林的 200 和 29 倍。 雖然這類藥物對輕、中度 AD 患者的癥狀改善明顯, 但不能有效 阻止 AD 的發(fā)展進程。因此, 目前有人提出采用研制多靶點作用的 ChEI,以期能更好的對抗AD。目前這些多靶點作用的藥物有乙酰膽 堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑、可抑制 B- 淀粉樣蛋白聚集的膽 堿酯酶抑制劑、具有抗氧化作用的膽堿酯酶抑制劑、可拮抗 H 3 受 體的膽堿酯酶抑制劑以及NO供體型膽堿酯 酶抑制劑等。目前，關于 此類新型藥物的研究大部分還處于藥物的設計或動物實驗階段。

18、 4?2?2?2抗淀粉樣0蛋白 AD的病理變化為大腦皮質萎縮，伴有淀粉樣0蛋白(ACh)沉積、 神經元纖維纏結、記憶性神經元數目減少以及老年斑形成。ACh是老 年斑沉積中的主要成分，是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成 和發(fā)展的關鍵因素oACh可與位于細胞表面的高度糖基化終產物結合, 并介導AB與細胞黏附，引發(fā)細胞毒性。因此，減少ACh的生成也是 阻AD進程的有效手段。起初，抗ACh研究多數集中在免疫接種ACh 疫苗, 期望減少淀粉斑塊的形成, 但主動接種 ACh 疫苗后部分患者有 腦膜炎的發(fā)生 , 因此認為被動免疫接種可能是更安全的疫苗接種策 略。 另有研究認為, 接種疫苗患者 A

19、Ch 負荷顯著降低, 疾病發(fā)展減輕, 但他們死亡前均有嚴重的終末期癡呆 , 無證據提示疫苗免疫能提高 AD患者的認知功能。此外，應用ChEI(多奈哌齊、卡巴拉汀等)者和 靜脈輸注免疫球蛋白可降低大腦皮質 AB 沉積物, 改善輕、中度 AD 患者的認知和行為能力。 4.2.2.3 抗 tau 蛋白磷酸化 Tau蛋白是一種磷蛋白,AD患者神經元纖維纏結的原因是tau蛋 白的異 常過度磷酸化。tau蛋白高度磷酸化是AD神經元退化的基礎, 其磷酸化程度與AD患者臨床癡呆程度正相關。因此，阻斷tau蛋白 異常磷酸化是目前 AD 防治研究的熱點之一。實驗表明人參皂苷 Rg1能降低AD模型大鼠腦片磷酸化

20、Tau蛋白水平，從而減緩神經纖 維纏結、老年斑的形成, 以發(fā)揮抗癡呆的作用。 4.2.2.4 抗氧化應激 衰老過程中, 神經元細胞膜上的不飽和脂肪酸被氧化可產生大 量自由基。氧自由基造成的氧化應激(ox idativestress)能促進T au 蛋白的異常磷酸化，導致神經纖維纏結，進而促使AD的形成。因此, 使用具有抗氧化作用的藥物, 也是 AD 治療的靶點之一。因此, 在臨 床用藥中選擇將: 維生素 E 和維生素 C 與其他抗 AD 藥聯合應用是 一種安全、有效的治療方法。并且20世紀90 年代初艾地苯醌作為 抗氧化劑用于治療 AD 。 參考文獻： [1] 廖玨,廖新品?阿爾茨海默

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