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1、GILOTRIF (afatinib)片，為口服使用美國初次批準：2013適應證和用途GILOTRIF是一種激酶抑制劑適用為有轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療其腫瘤有當用FDA批準的測試檢出的表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19 缺失或外顯子21(L858R)取代突變。使用限制：尚未在腫瘤有其他EGFR突變患者中確定GILOTRIF的安全性和療效。(1)劑量和給藥方法(1) 推薦劑量：40 mg 口服，每天1次(2.2)(2) 指導患者在進餐前至少1小時或后2小時服用GILOTRIF (2.2)劑型和規(guī)格片：40 mg，30 mg，和 20 mg (3)禁忌證無警告和注意事項(1)

2、 腹瀉：腹瀉可能導致脫水和腎衰。對嚴重和對抗腹瀉藥物無反應延長腹瀉不給GILOTRIFo (2.3，5.1)(2) 大皰和剝脫性皮膚疾病：0.15%患者中生嚴重大皰，起泡，和去角質(zhì)病變。對威脅生命的皮膚反應終止藥物。對嚴重和延長皮膚反應不給GILOTRIFo(2.3, 5.2)(3) 間質(zhì)性肺病(ILD)：在1.5%患者發(fā)生。對肺癥狀急性發(fā)作或惡化不給GILOTRIF。如被診斷ILD終止GILOTRIFo (2.3，5.3)(4) 肝毒性：在0.18%患者中發(fā)生致命性肝損傷。用定期肝檢驗監(jiān)視。對肝檢驗嚴重或惡化不給或終止GILOTRIFo (2.3，5.4)（5）角膜炎：在0.8%患者中發(fā)生。

3、不給GILOTRIF對角膜炎評價。對確證潰瘍性角膜炎不給或終止GILOTRIF。（2.3, 5.5）（6）胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。勸告女性對胎兒潛在危害和使用高效避孕。（5.6）不良反應最常見不良反應（20%是腹瀉，皮疹/痤瘡樣皮炎，口腔炎，甲溝炎，干皮膚，食欲減低，瘙癢。（6.1）為報告懷疑不良反應，聯(lián)系 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc,電話（800）542-6257 或（800） 459-9906 TTY 或 FDA 電話 1-800-FDA-1088 或 www.fda.gov/medwatch.藥物相互作用P-gp抑制劑的共同給藥可

4、能增加afatinib暴露。如不能耐受每天減低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp誘導劑口服的共同給藥可能減低afatinib暴露。當耐受時 每天增加 GILOTRIF 10 mg。（2.3，7）在特殊人群中使用哺乳母親：終止藥物或哺乳。（8.3）完整處方資料1適應證和用途GILOTRIF is適用為有轉移非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，當用FDA批準的測試檢出患者腫瘤有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯 子21（L858R）取代突變見臨床研究（14）。使用限制：尚未確定其腫瘤有其他EGFR突變患者GILOTRIF的安全性和療效見臨床研究（14）。2劑量和給藥方法2

5、1患者選擇選擇患者為用GILOTRIF轉移NSCLC 一線治療。根據(jù)在腫瘤標本中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21 (L858R)取代突變見適應證和用途(1)和臨床 研究(14.1)。對 FDA-批準的檢驗檢測 NSCLC 中 EGFR 突變信息在下列網(wǎng)址：http:/www.fda.gov/CompanionDiagnostics.2.2推薦劑量GILOTRIF的推薦劑量是40 mg 口服每天1次直至疾病進展或患者無較長耐受。在餐前至少1小時或餐后2小時服用GILOTRIF。在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失劑量。2.3劑量修飾對任何藥物相關不良反應不給GILOTRIF：NCI CTCAE

6、* 3級或更高當服用抗-腹瀉藥物2級或更高腹瀉持續(xù)連續(xù)2或更多天見警告和注意事項(5.1)延長2級皮膚反應(持續(xù)長于7天)或不能耐受見警告和注意事項(5.2)2級或更高腎功能不全*美國國家癌癥研究所對不良事件常用名詞標準，v 3.0當不良反應完全解決，返回基線，或改善至1級恢復治療。再開始GILOTRIF在減低劑量，即，小于發(fā)生不良反應劑量每天10 mg。對以下永遠終止GILOTRIF：威脅生命大皰，起泡，或剝脫性皮膚病變見警告和注意事項(5.2)確證間質(zhì)性肺病(ILD)見警告和注意事項(5.3)嚴重藥物誘導肝受損見警告和注意事項(5.4)持久性潰瘍性角膜炎見警告和注意事項(5.5)癥狀性左室

7、功能障礙。在劑量每天20 mg發(fā)生嚴重或不能耐受的不良反應P-gp抑制劑對需要用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑治療患者，如不能耐受減低每天GILOTRIF劑量10 mg。終止P-gp抑制劑當耐受時恢復以前劑量見藥物相互作用(7)和臨 床藥理學(12.3)。P-gp誘導劑對需要用一種P-gp誘導劑慢性治療患者，如能耐受增加每天GILOTRIF劑量10 mg。終止P-gp誘導劑后2至3天恢復以前劑量見藥物相互作用(7)和臨 床藥理學(12.3).3劑型和規(guī)格可以得到如下GILOTRIF： 40 mg片：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有“T40和在另一側Boehringer Ingel

8、heim公司符號。30 mg片：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有叮30”和在另一側Boehringer Ingelheim公司符號。20 mg片：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有“T20”和在另一側Boehringer Ingelheim公司符號。4禁忌證無。5警告和注意事項5.1腹瀉腹瀉曾導致脫水有或無腎受損；這些有些病例是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治療患者(n=229)發(fā)生腹瀉，其中嚴重程度3級為15%和發(fā) 生在頭6周內(nèi)見不良反應(6.1)。6.1%用GILOTRIF治療患者腹瀉的后果是腎受損，其中3例(1.3%)為3級。對發(fā)生延

9、長2級腹瀉持續(xù)長于48小時或更長或等同3級腹瀉患者，不給GILOTRIF直至腹瀉解決至1級或更低，和用適當劑量減低恢復GILOTRIF見 劑量和給藥方法(2.3)。在腹瀉發(fā)作時提供患者用一種抗腹瀉藥(如，洛哌丁胺loperamide)為自身給藥和指導患者繼續(xù)抗腹瀉治療直至稀便停止12小時。5.2大皰和剝脫性皮膚疾病跨越臨床試驗3865例接受GILOTRIF患者，3級皮膚反應特征為大皰，起泡，和去角質(zhì)病變發(fā)生6例(0.15%)見不良反應(6.1)。在研究1中，皮膚反應 的總發(fā)生率皮疹，紅斑，和痤瘡皮疹組成為90%，而3級皮膚反應的發(fā)生率為16%。此外，1-3級掌跖紅腫疼痛綜合征的發(fā)生率為7%。在

10、發(fā)生威脅生命 大皰，起泡，或去角質(zhì)病變患者中終止GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。對發(fā)生延長的2級皮膚不良反應持續(xù)7天以上，不能耐受的2級，或3級皮 膚反應患者，不給GILOTRIF直至不良反應解決至1級或更低和以適當劑量減低恢復GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3).5.3間質(zhì)性肺病(ILD)跨越臨床試驗3865例接受GILOTRIF患者1.5%發(fā)生ILD或ILD-樣不良反應(如，肺浸潤，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征，或肺泡過敏)；其中0.4%是致命 性。在亞裔種族患者(2.1%)當與非-亞裔(1.2%)比較ILD的發(fā)生率似乎較高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治療患者中2

11、3級ILD的發(fā)生率為1.3%和導致 死亡。有懷疑的ILD患者評價期間不給GILOTRIF，而有確證ILD患者中終止GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。5.4肝毒性跨越臨床試驗在3865例接受GILOTRIF患者，10.1%有肝檢驗異常，其中7例(0.18%)為致命性。在研究1中，用GILOTRIF治療患者任何級別肝檢驗異 常發(fā)生17.5%?；颊哂肎ILOTRIF治療期間得到定期肝檢驗。發(fā)生肝功能惡化患者不給GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。在用GILOTRIF發(fā)生嚴重肝損傷患者應終止 治療。5.5角膜炎跨越臨床試驗用GILOTRIF治療3865例患者中0.8%患者發(fā)生角膜炎，

12、特征為急性眼炎癥或惡化，流淚，光敏感，視力模糊，眼痛，和或紅眼。在研究1 中報道5 (2.2%)角膜炎患者，3級1(0.4%)。懷疑角膜炎患者評價期間不給GILOTRIF，而如確證潰瘍性角膜炎，用中斷或終止GILOTRIF治療見劑量和 給藥方法(2.3)。如診斷角膜炎應仔細考慮繼續(xù)治療獲益和風險。有角膜炎，潰瘍性角膜炎，或嚴重干眼史患者中應謹慎使用GILOTRIF見不良反應(6.1)。 對角膜炎和潰瘍使用隱形眼鏡也是風險。5.6胚胎胎兒毒性根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎胎兒毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg (約為人推薦劑

13、量 每天40 mg人暴露0.2倍)或更大導致晚妊娠階段流產(chǎn)。如妊娠時使用此藥，或當服用此藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害見在特殊人群中 使用(8.1)。忠告有生殖潛力女性治療期間和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她們當服用GILOTRIF成為妊娠或如懷疑妊娠聯(lián)系她們的衛(wèi) 生保健提供者見在特殊人群中使用(8.1和8.6)。6不良反應在說明書其他節(jié)更詳細討論以下不良反應：腹瀉見警告和注意事項(5.1)-大皰和剝脫性皮膚疾病見警告和注意事項(5.2)-間質(zhì)性肺病見警告和注意事項(5.3)-肝毒性見警告和注意事項(5.4)-角膜炎見警告和注意事項(5.5)6.1臨床

14、試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 GILOTRIF的安全性評價是根據(jù)來自3800例以上患者數(shù)據(jù)，包括2135例NSCLC患者接受GILOTRIF單藥治療在推薦劑量或以上。對照研究下面表1和2數(shù)據(jù)反映有EGFR突變-陽性，轉移，非鱗狀，NSCLC納入一項隨機化，多中心，開放試驗(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治療 患者的暴露。患者每天接受GILOTRIF 40 mg直至記錄疾病進展或不能耐受治療。總共111例患者用培美曲塞/順鉑治療。患者用培美曲塞500 mg/

15、m30 分鐘后接著順鉑75 mg/m2每三周1次治療共最大六個治療療程。對用GILOTRIF治療患者中位暴露為11.0個月和對用培美曲塞/順伯治療患者3.4個月。總體試驗人群中位年齡61歲；GILOTRIF組61%患者和培美曲塞 /順鉑組60%患者年齡小于65歲。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/順伯患者67%為女性。三分之二以上患者來自亞裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/順伯 72%)。用GILOTRIF治療患者報道嚴重不良反應29%。用GILOTRIF治療患者報道最頻嚴重不良反應是腹瀉(6.6%)；嘔吐(4.8%)，和呼吸困難，疲乏，和低鉀血 癥(各1.7%)。在研究1中GIL

16、OTRIF-治療患者致命性不良反應包括肺毒性/ILD-樣不良反應(1.3%)，膿血癥(0.43%)，和肺炎(0.43%)。GILOTRIF-治療患者57%由于不良反應需要減低劑量。用GILOTRIF治療患者最頻不良反應導致劑量減低是腹瀉(20%)，皮疹/痤瘡(19%)，甲溝炎(14%)， 和口腔炎(10%)。為不良反應GILOTRIF-治療患者14.0%終止治療。GILOTRIF-治療患者導致終止最頻不良反應是腹瀉(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲溝炎(0.9%)。GILOTRIF的臨床試驗排除有左室射血分數(shù)(LVEF)異?；颊撸?，低于機構正常的低限。在研究1中，所有患者在篩選時和其后

17、每9周在GILOTRIF-治 療組和在培美曲塞/順伯組當需要時評價LVEF。與化療-治療患者比較(0.9%； n=1)，更多GILOTRIF-治療患者(2.2%； n=5)經(jīng)受心功能不全(被定義為舒張 功能障礙，左室功能障礙，或心室擴展；所有 3級)。表1 ：在研究1中GILOTRIF-治療患者報道210%不良反應GILOTRIF n=229培美曲塞順鉗n=lll不良反應所有級別（%）3敏(%)所有級別（%）3釵()胃腸道疾病腹瀉9615232口腔炎1719151唇炎12010皮膚和皮下組織疾病皮疹/座瘡樣皮炎9016H0痙癢21010干皮膚31020感染和蟲染甲溝炎3581100膀胱炎131

18、50代謝和營養(yǎng)疾病食欲減低294554呼吸，胸和縱隔疾病鼻出血17021流鼻涕11Q60調(diào)查研究體重減輕171141一般疾病和給藥部位情況發(fā)熱12060眼疾病結膜炎11030*在此表中沒有嚴重程度為4級的不良反應 包括口腔炎，阿弗他口腔炎，粘膜炎癥，口腔潰瘍， 口粘膜糜爛，粘膜糜爛，粘膜漬瘍。2包括皮疹愿用名詞組】瘞瘡，膿皰性瘞瘡，瘞瘡樣皮炎,包 括甲溝炎，指甲感染，指甲床感染。表，在研究1GIL0TRIF-治療患者報道不來自研究系統(tǒng)器官實驗室異常的不良反應GILOTRIF n=229培美曲塞傾鉗n=lll不良反應所有級別(%)所有級別)3-4 級(%)谷丙柑凱酶升高11_2_40偶鉀血癥11

19、1一4一54谷草轉氨面升高a22I包括低軻血痕，血卵減低.0。二系統(tǒng)器官類別7藥物相互作用P糖蛋白律嚏時抑制劑和誘導劑的影響在給予GILOTRIF前1小時口服給予一種P-gp抑制劑(利托那韋ritonavir在200 mg每天2次)增加對afatinib全身暴露48%。當利托那韋是同時給予或 GILOTRIF后6小時afatinib暴露沒有變化。與GILOTRIF同時服用P-gp抑制劑(包括但不限于利托那韋，環(huán)孢霉素Acyclosporine A，酮康唑ketoconazole， 伊曲康唑itraconazole，紅霉素erythromycin，維拉帕米verapamil，奎尼丁quinidi

20、ne，他克莫司tacrolimus，奈非那韋nelfinavir，沙奎那韋saquinavir， 和胺碘酮amiodarone)可能增加對afatinib暴露見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(12.3)。與口服劑量P-gp誘導劑共同給藥(利福平rifampicin600 mg每天1次共7天)減低對afatinib暴露34%。GILOTRIF同時用P-gp誘導劑(包括但不限于利福 平，卡馬西平carbamazepine，苯妥英phenytoin，苯巴比妥phenobarbital，和圣約翰草St. Johns wiff減低對afatinib暴露見劑量和給藥方法(2.3) 和臨床藥理學(12

21、.3)。8在特殊人群中使用8.1妊娠妊娠類別D風險總結根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg（按AUC約推薦人劑 量每天40 mg暴露的0.2倍）或更大在妊娠晚期導致流產(chǎn)。如此藥在妊娠期間使用，或服用此藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害見警告和注 意事項（5.6）。動物數(shù)據(jù)在器官形成期時給予妊娠兔Afatinib在劑量5 mg/kg （按照AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍）或更大引起植入后丟失增加和，凋亡顯示母體毒性， 在妊娠晚期流產(chǎn)。在相同研究中，在高劑量水平10 mg/k

22、g（按 AUC暴露約人推薦劑量每天40 mg的0.7倍）有減低胎兒體重，和增加矮小畜runts的發(fā)生 率，以及內(nèi)臟和皮膚變異。在大鼠中一項胚胎胎兒發(fā)育研究，有不完全或延遲骨化頭顱改變組成和減低胎兒體重在劑量16 mg/kg（約推薦人劑量每天40 mg 暴露兩倍）。8.3哺乳母親不知道afatinib是否存在在人乳汁中，給藥后1至6小時發(fā)現(xiàn)Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在濃度80-150倍較高與血漿濃度。因為許多藥物存在于人乳 汁和因為在哺乳嬰兒來自GILOTRIF潛在嚴重不良反應，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。8.4兒童使用尚未在兒童患者中確定GILOTRIF

23、的安全性和有效性。8.5老年人使用在GILOTRIF的臨床研究3865例患者中，32%患者是65歲和以上，而7%是75歲和以上。在65歲和以上患者和較年輕患者間未觀察到安全性的總體差 別。在研究1中，345例39%患者是65歲或以上和4%是75歲或以上。未觀察到65歲和以上患者和較年輕患者間有效性總體差別。8.6生殖潛力女性和男性避孕女性與患者商量妊娠計劃和預防。忠告有生殖潛力女性患者用GILOTRIF治療期間和GILOTRIF末次給藥后至少2周使用高效避孕。忠告患者當服用GILOTRIF 時如她們成為妊娠或懷疑妊娠聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者見在特殊人群中使用（8.1）。8.7腎受損尚未在有嚴重腎功

24、能受損(肌酎清除率CLcr 30 mL/min)患者中研究GILOTRIF。在有輕度(CLcr 60-89 mL/min滑受損患者不考慮需要調(diào)整GILOTRIF起 始劑量。有中度(CLcr 30-59 mL/min)至嚴重(CLcr 30 mL/min)腎受損密切監(jiān)視患者和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑量見臨床藥理學(12.3)。8.8肝受損尚未在嚴重(Child Pugh C)肝受損患者研究GILOTRIFo在有輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損患者中不考慮需要調(diào)整GILOTRIF的起始劑量。 嚴密監(jiān)視患者有嚴重肝受損和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑

25、量見臨床藥理學(12.3)。10藥物過量報道藥物過量在2例健康青少年中個攝入360 mg的GILOTRIF(作為混合藥物攝入的部分)導致惡心，嘔吐，乏力，眩暈，頭痛，腹痛，和淀粉酶升高(正 常上限ULN90 mL/min)患者比較中位谷afatinib血漿濃度較高 27%和85%。尚未在有嚴重受損腎功能(CLcr 30 mL/min)患者中研究GILOTRIF見在特殊人群中使用(8.7)。肝受損：Afatinib主要通過膽汁/糞排泄被消除。單劑量GILOTRIF后，輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損對afatinib暴露沒有影響。尚未研 究受試者有嚴重(C

26、hild Pugh C)肝功能不全見在特殊人群中使用(8.8)。體重，性別，年齡，和種族：根據(jù)群體藥代動力學分析，體重，性別，年齡，和種族對afatinib的暴露沒有臨床上重要影響。藥物相互作用P-gp抑制劑和誘導劑對伽/泌的影響：在健康受試者單獨服用40 mg GILOTRIF與在GILOTRIF給予后6小時時利托那韋(200 mg每天2次共3 天)共同給藥后比較評價利托那韋給藥時間相對于單次口服劑量GILOTRIF的影響。當與利托那韋共同給藥時，Afatinib的AUC0-8和Cmax相對生物利用 度為119%和104%而當服用GILOTRIF后6小時給予利托那韋為111%和105%。在另

27、外一項研究，當20 mg單劑量GILOTRIF前1小時給予利托那韋(200 mg每天2次共3天)，對AUC0-8對afatinib暴露 增加48%和對Cmax為39%見藥物相互作用(7)。用一種強P-gp誘導劑，利福平(600 mg每天1次共7天)預-治療減低對afatinib血漿暴露34%(AUC0-s)和22% (Cmax)見藥物相互作用(7)。P-糖蛋白(P-gp)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是P-gp的某種底物和某種抑制劑。乳腺癌耐藥蛋白(BCRP):根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是轉運蛋白BCRP的底物和一種抑制劑。CYP450酶誘導劑和抑制劑對Afatinib的影響：在體外

28、數(shù)據(jù)表明藥物-藥物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同時用藥抑制或抑制作用是不可能。通 過CYP450-依賴反應形成的代謝物是在夾心餅干培養(yǎng)人肝細胞總代謝更新的約9%。在人中，對afatinib的代謝酶-催化代謝反應作用可忽略不計。afatinib 劑量的約2%被FMO3代謝；未檢測到CYP3A4-依賴N-去甲基作用。Afatinib對CYP450酶的影響：在原代人肝細胞培養(yǎng)中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,和3A4)抑制劑或誘導劑。因此， afatinib不可能影響CYP450酶底物的其他藥物的代謝。13非臨床毒理學13

29、.1癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損尚未用afatinib進行致癌性研究在單一檢測株細菌(Ames)致突變試驗觀察到對afatinib的邊緣反應。在體外染色體畸變檢驗在司&細胞毒濃度以及在體內(nèi)骨髓微核試驗，體內(nèi)Comet試驗， 和在Muta小鼠體內(nèi)4-周口服突變研究均確定無致突變或遺傳毒性潛能。.在一項專門生育能力研究，雄性和雌性大鼠每天口服給予接受afatinib劑量4, 6,或8 mg/kg。在雄性在劑量mg/kg(AUC約等于暴露患者在推薦人劑量每 天40 mg)或更大，低或無精子計數(shù)的發(fā)生率增加，雖然總體生育能力未受影響；精子計數(shù)減低被睪丸中凋亡增加發(fā)現(xiàn)和精囊和e 一般毒理學研究前列腺

30、萎縮。在雌性中在高劑量8 mg/kg (約為推薦人劑量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黃體數(shù)輕度減低與由于早期再吸收植入后丟失輕度增加。在一項 4-周一般毒理學研究，雌性大鼠在所有劑量水平有卵巢重量減低；在2周恢復期結束時器官重量沒有完全恢復。14臨床研究非小細胞肺癌(NSCLC)研究1在345患者有EGFR突變-陽性，轉移(階段IV和階段IIIb有胸膜和/或心包積液按美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC，第六闕)分類NSCLC的一項隨機化，多中 心，開放試驗(研究1)的一線治療確定GILOTRIF的療效和安全性。患者被(2:1)隨機化接受GILOTRIF 40 mg 口服每天1次(n=230

31、)或直至6個療程的培美 曲塞/順伯(n=115)。按照EGFR突變狀態(tài)(外顯子19缺失相比外顯子21 L858R相比其他)和種族(亞裔相比非亞裔)隨機化分層。主要療效結局是由獨立審 評委員會(IRC)評估的無進展生存(PFS)。其他療效結局包括客觀反應率(ORR)和總生存(OS)。對篩選和納入患者用一個臨床試驗分析(CTA)前瞻性測定 EGFR突變狀態(tài)。來自264例患者(178隨機化至GILOTRIF和86例患者隨機化至化療)腫瘤樣品被用協(xié)同診斷therascreen EGFR RGQ PCR藥盒，它被 FDA-批準為選擇患者對GILOTRIF治療回顧性測試。隨機化患者中，65%是女性，中位年

32、齡為61歲，基線ECOG體能狀態(tài)狀態(tài)為0 (39%)或1(61%), 26%是高加索人和72%是亞裔?；颊叩拇蠖鄶?shù)有腫瘤 樣品有按CTA分類的一種EGFR突變 為或外顯子19缺失(49%)或外顯子21 L858R取代(40%)，而其余11%有其他突變。通過IRC確定患者隨機化至GILOTRIF與隨機化至化療患者比較PFS有統(tǒng)計顯著改善。見表3和圖1。在進行中期分析時，在84%計劃事件時，對最終 分析治療組間總生存無統(tǒng)計意義差別。表3：研究1的療效結果GILOTRIF (N=230)培美曲塞煩鉗無進展生存死亡成進展數(shù)，N(%)152 66.1%)69 60.0% J中位無進展生存(月)1L195

33、% CX(9.6, 13,6)(5.4,由)HRU.S8(0,4Jf 0,78)分層對數(shù)秩檢驗P 值0.001總生存死亡敷，(%)1165G.4%)59 51.2%中位總生存(月)28.295% CI(J4.6, 33,Q)Q *,2)IIR (95% CI)。頂1 的分是對St秩檢牲P-值*0.55客觀反應亭N(%)116(50,4%22 (19.1%)反應時向中位數(shù)(月)12.5&7山按EGFR突變狀態(tài)和料族分層。CR=完全緩解；日=部分緩解Afatinib 40 Pe5OO，Cis75 危害比(95% Cl). 對散秩檢/P(g :中位數(shù)11.146.900.56 (0.43,0.78)

34、01801511207750311030Pe50(HOis751157241211173200圖1由獨立審評按治療組對PFS的Kaplan-Meier曲線根據(jù)EGFR突變狀態(tài)的分層因子（Del19, L858R,其他）和突變分類（常見Del19, L858R相比不常見其他）進行亞組分析。見圖2.中位洗名月EGFR突亶糞剔HRGSLOTHtFPamfCis。邑 19口輪1維見：旭 aog1!0.713.669Del 19 (n= 170)1Q 源13.7EGLB5SR (n=1 33)E1W.SillMffi 不常見；N=37)H1韻i1111111DJ25.0.250.51I4816薦利于Oi

35、lOTRiF 中位。S |由EGF日突斐類別HRGIL OT RIFPem/CisDenwi 目潤 r（常見：rj=30（&）。.段30.9?歸1DUt9-(nl70)|_*_j !0.5531 &2-1.1L058R (n=13U|.|i,30er.gneHftfe j 不就見；Nt37)j, 3.0B15.9NEiTiii10.-1250.2505124SIB有利于G1LOTRIF 4圖2對常見（Del19，L858R）和非常見（其他）EGFR突變類別PFS和OS的森林圖Forest Plot在“其他”(非常見)EGFR突變亞組中有26例GILOTRIF-治療患者有9例獨特突變型式。Non

36、e of這些26例患者沒有一例達到完全緩解，而四例達到部分 緩解(見下表4)。在有以下突變GILOTRIF-治療患者未見反應：單獨T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外顯子20插入(n=6)， 和單獨L861Q (n=3。在“其他”非常見EGFR突變亞組有11例化療-治療患者；這些其中，4例(36%)達到部分緩解。表4根據(jù)冊究者評估在虹其他P非常見氐GFR突斐亞組GILOTRIF-治療患者中客觀腫瘤反應EGFR突變GILOTRIF療患者數(shù)部分韁解患者數(shù)媾婢時間LS5NR#iT79OM51爪汁月L&就 R那 S76SI21個月S76SI111

37、4肝個*G719X319.6個月+截尾觀察16如何供應/貯存和處置GILOTRIF片可得到如下：40 mg：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有叮40”和在另一側Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用單元NDC： 0597-0138-3030 mg：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有叮30”和在另一側Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用單元NDC： 0597-0137-3020 mg：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側凹陷有“T20”和在另一側Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用

38、單元NDC： 0597-0141-30貯存貯存在25C(77F)；外出允許至15-30C(59-86F)見USP控制室溫。發(fā)放藥物在原始容器內(nèi)避免暴露至高濕度和光。17患者咨詢資料見FDA-批準的患者使用說明書(患者資料)腹瀉忠告患者接近所有l(wèi)患者接受GILOTRIF發(fā)生腹瀉。告知患者腹瀉如不治療可能導致脫水和腎受損。忠告患者如發(fā)生腹瀉告知其醫(yī)生和對嚴重或持續(xù)腹瀉 立即尋求醫(yī)學關注見警告和注意事項(5.1)和不良反應(6.1)。大皰和剝脫性皮膚疾病忠告患者穿保護衣服減少陽光暴露和服GILOTRIF時用防曬霜見警告和注意事項(5.2)。間質(zhì)性肺病忠告患者立即報告任何新或惡化肺癥狀，或任何以下癥狀

39、的組合：呼吸困難或氣短，咳嗽，發(fā)熱見警告和注意事項(5.3)。肝毒性忠告患者他們將需要定期進行肝功能監(jiān)視。忠告患者立即報告肝問題癥狀(如，皮膚或眼白變黃，尿暗色或棕色(茶色)，胃右側疼痛，出血或比正常更易 瘀傷，昏睡)見警告和注意事項(5.4)。角膜炎忠告患者立即報告任何眼問題(如，眼痛，腫脹，發(fā)紅，視力模糊，或其他視力變化)見警告和注意事項(5.5)。左室功能不全忠告患者對任何以下立即聯(lián)系衛(wèi)生保健專業(yè)人員：新發(fā)作或惡化氣短或不能耐受活動，咳嗽，疲乏，關節(jié)腿腫脹，心悸，或體重突然增量見劑量和給藥 方法(2.3)和不良反應(6.1)。對服用GILOTRIF指導忠告患者空胃服用GILOTRIF飯后至少1小時前或2小時后見劑量和給藥方法(2.2)。忠告患者在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失給藥。胚胎胎兒毒性與患者商量妊娠計劃和預防。忠告有生殖能力女性治療期間，和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕見警告和注意事項(5.6)和在特殊人群中使用(8.1)。哺乳母親忠告患者服用GILOTRIF時終止哺乳見在特殊人群中使用(8.3)。