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1、Medicinal Chemistry of Natural Products,天然藥物化學,廣西大學生命科學與技術學院 盧潔,第十章（B）苯丙素類 phenylpropanoids,第一節(jié)、苯丙素 第二節(jié)、香豆素類 第三節(jié)、木脂素類,第一節(jié) 苯丙素,苯丙素是一類含有一個或幾個C6-C3單位的天然成分。 結構特點： C6-C3結構，具有酚羥基取代的芳香羧酸。 包括：苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其縮酯、香豆素、木脂素和木質素等。廣義來講黃酮也是苯丙素的衍生物。 生物合成途徑為：桂皮酸途徑,植物中存在的苯丙酸類成分主要是桂皮酸的衍生物,第二節(jié) 香豆素類,一、概述及結構分類 二、香豆素的理化性質 三、香

2、豆素的分離方法 四、香豆素的波譜學特征,一、概述,是順鄰羥基桂皮酸的內酯，基本骨架為苯駢-吡喃酮，7-位常有羥基或醚基。 具,不飽和內酯結構,分布,香豆素類化合物廣泛分布在高等植物體內，常常以游離狀態(tài)或與糖結合成苷的形式存在，大多存在于植物的花、葉、莖和果中，通常以幼嫩的葉芽中含量較高。 部分香豆素在生物體內以鄰羥基桂皮酸苷的形式存在，酶解后苷元鄰羥基桂皮酸立即內酯化而成香豆素。,香豆素的生物活性,1） 植物生長調節(jié)劑：低濃度刺激、高濃度抑制植物發(fā)芽、生長 2） 光敏作用：治療白斑病 3） 抗菌、抗病毒作用：秦皮中的七葉內酯及其苷治療痢疾；蛇床子中的奧斯腦可抑制乙肝表面抗原。 4） 平滑肌松弛

3、作用：冠狀動脈擴張和解痙利膽 5） 抗凝血作用：防止血栓形成 6） 肝毒性：黃曲霉素致肝癌。,含有香豆素的常用中藥,結構類型,1、簡單香豆素：只在苯環(huán)上有取代基的 2、呋喃香豆素：線型(6、7)；角型(7、8) 3、吡喃香豆素：線型(6、7)； 角型(7、8) 4、異香豆素類：香豆素的異構體 5、其他香豆素：吡喃酮環(huán)上有取代基的,七葉內脂,七葉苷,1、簡單香豆素類,只在苯環(huán)上有取代的香豆素類。 取代基包括羥基、甲氧基、亞甲二氧基和異戊烯基等。,補骨脂內酯,白芷內酯,2、呋喃香豆素類,苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合成呋喃環(huán) 。 1.直線型 2.角型,3、吡喃香豆素類,花椒內酯,C7,C8-吡喃

4、駢香豆素 白花前胡苷,環(huán)合成呋喃環(huán) 。 1.直線型 2.角型,4、異香豆素類,香豆素的異構體，鄰羧基苯乙烯醇的內酯， 如茵陳炔內酯,亮菌甲素,海棠果內酯,5、其它香豆素,-吡喃環(huán)上有取代的一類香豆素。 C3C4上常有苯基、羥基、異戊烯基取代。,亮菌甲素,亮菌甲素是從亮菌中分離的一種新的香豆素衍生物，經(jīng)化學合成而得，能有效促進膽汁分泌，促進受損肝細胞修復，促進免疫功能提高，具有消炎退黃、解痙利膽、抗癌保肝及抗肝纖維化等多重功效。 亮菌甲素氯化鈉注射液臨床上一般用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎發(fā)作、其他膽道疾病并發(fā)急性感染及慢性淺表性胃炎、慢性淺表性萎縮性胃炎等疾病的治療。 06.5.齊齊哈爾第二制藥有

5、限公司假藥案：64名受害，多名死亡。原因系公司在購買藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液生產時，購入了假冒的丙二醇。,二、香豆素的理化性質,1、性狀 2、溶解性 3、堿水解反應 4、熒光 5、顯色反應,1、性狀,游離香豆素：多有結晶，大多具香味。 小分子香豆素：有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸出，并能升華。 香豆素苷：多無香味和揮發(fā)性，亦不能升華。,2、溶解性,游離香豆素：為親脂性，一般不溶或難溶于水，可溶于沸水，溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、苯等有機溶劑。 香豆素苷：溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚、苯等等低極性有機溶劑。 根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時可采用系統(tǒng)溶劑法。,3、堿水解反應（內酯性質）,

6、香豆素分子中具有、-不飽和內酯的結構，具有內酯化合物的通性。 稀堿液作用下，香豆素內酯環(huán)可被水解開環(huán)，生成順鄰羥基桂皮酸鹽，該鹽不穩(wěn)定，一經(jīng)酸化即閉環(huán)成為原來的內酯結構。 該性質可用于提取分離。,堿水解反應,如果與堿液長時間加熱，水解產物順鄰羥桂皮酸衍生物則轉變?yōu)榉脆徚u基桂皮酸的衍生物，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內酯化閉環(huán)反應。 故提取時要注意堿的濃度與作用時間。,酸化閉環(huán) 酸化不閉環(huán),堿水解反應速度（略）,香豆素內酯環(huán)發(fā)生堿水解的速度主要與C7位取代基的性質有關。 其水解難易為7-OH香豆素7-OCH3香豆素香豆素,4、熒光性質,香豆素母體本身即無取代的香豆素并無熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯

7、出蘭色熒光。 香豆素在堿液中后熒光加強。 香豆素熒光的有無，與分子中取代基的種類和位置有一定關系。 7-位導入羥基后，熒光增強，甚至在可見光下也能看到熒光。 7-羥基香豆素在8-位引入羥基，熒光則消失。 香豆素熒光與結構之間的關系尚不清楚。,5、顯色反應,（1）異羥肟酸鐵反應內酯顯色反應 （2）酚羥基反應FeCl3 （3）Gibbs反應酚羥基對位未被取代 （4）Emerson反應酚羥基對位未被取代,（1）異羥肟酸鐵反應-內酯的顯色反應,試劑：鹽酸羥胺和三氯化鐵。 堿性條件下，香豆素內酯開環(huán)，并與鹽酸羥胺縮合成異羥肟酸，再在酸性條件下與三價鐵離子絡合成鹽而顯紅色。P141/197,（2）酚羥基反

8、應,試劑：三氯化鐵。 具酚羥基取代的香豆素類在水溶液中可與三氯化鐵試劑絡合而產生不同的顏色。判斷游離酚羥基的有無。,（3） Gibbs反應,條件：酚羥基的對位未被取代 試劑：二氯(溴)醌氯亞胺 香豆素乙醇溶液在弱堿條件下，2,6-二氯(溴)醌氯亞胺試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成藍色化合物。,（4）Emerson反應,條件：酚羥基的對位未被取代 試劑：4-氨基安替比林和鐵氰化鉀。 香豆素的堿性溶液中，加入2%的4-氨基安替比林和8%的鐵氰化鉀試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成紅色化合物。（測定揮發(fā)酚的原理）,Gibbs 、Emerson反應檢識,Gibbs 、Emerson反應用于檢識香豆素結構中有無游

9、離酚羥基（對位未被取代）。 判斷6-位上是否有取代：無取代（+）。先內酯環(huán)堿化開環(huán)后有游離酚羥基，可與Gibbs試劑、Emerson試劑反應。 7-羥基香豆素（-）,三、香豆素的提取分離,游離香豆素大多是低極性和親脂性的，一部分與糖結合的極性較大，故開始提取時先 用系統(tǒng)溶劑法較好。 香豆素分子過去認為較穩(wěn)定，因此利用它的內酯性質以酸堿處理，或利用它的揮發(fā)性以真空升華或水蒸汽蒸餾的方法來分離純化。 現(xiàn)在漸漸明白香豆素并不穩(wěn)定，遇酸、堿、熱、層析時的吸附劑；甚至重結晶的溶劑都有使之發(fā)生變化的可能，由此所獲得的物質，過去被認為是新發(fā)現(xiàn)的香豆素，后來證實只是次生物質。,三、香豆素的分離方法,1、水蒸氣

10、蒸餾法。 2、酸堿分離法 3、系統(tǒng)溶劑法 4、色譜方法,餾出物,殘油,加熱溶于乙醇,乙醇液,放置,粗品,以乙醇、乙醚或石油醚,重結晶,結晶（橙皮油素）,橘子油,1、水蒸氣蒸餾法,某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過程。 例如：橘子油橙皮油素的分離,2、堿溶酸沉法,原理：1.具酚羥基（加酸析出)。2.內酯性質（加堿開環(huán)加酸恢復）。 堿液水解開環(huán)時，要注意堿液的濃度和加熱時間，否則將引起降解反應而使香豆素破壞，或者使香豆素開環(huán)而不能合環(huán)。對酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產物。,乙醚萃取液,NaHCO3水溶液萃取,堿水層 （酸性成分）,乙醚層,0.5稀冷的NaO

11、H進行萃取,堿水層（酚性成分包括酚性香豆素）,乙醚層,回收乙醚蒸干并用NaOH水或醇溶液進行水解,（香豆素鹽）接下頁,香豆素類化合物多呈中性或弱酸性，常與中性、弱酸性雜質混在一起。利用內酯遇堿開環(huán)溶解，加酸又環(huán)合沉淀的特性分離。,水解后得到的溶液,乙醚萃取,乙醚層 （不水解的中性成分）,堿溶液,酸中和乙醚萃取,水溶液,乙醚層（香豆素內酯成分）,香豆素堿溶酸沉法流程演示,3、系統(tǒng)溶劑法,香豆素類成分的極性不同，各種溶劑都有提出該成分的可能?？刹捎孟到y(tǒng)溶劑提取法。 一般可用甲醇或乙醇從植物中提取，然后用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇順次萃取浸膏，分成極性不同的部位。 石油醚對香豆素的溶解度

12、不大，其萃取液濃縮后即可得結晶。 乙醚是多數(shù)香豆素的良好溶劑，但亦能溶出其他能溶性成分，如葉綠素、臘質等。其他極性較大的香豆素和香豆素苷，則存在于甲醇或水中。,石油醚回流提取,石油醚液,回收至小體積,濃縮液,放置、析晶,粗晶,冷石油醚洗,結晶（可能是混和物）,進一步分離,單體（親脂性香豆素）,殘渣,乙醚液,乙醚回流提取,回收分離,單體（親脂性較弱香豆素）,殘渣,乙醇提取,乙醇液,回收分離,香豆素苷類,甲醇或乙醇提取,提取液,回收溶劑,浸膏,藥材粗粉,未知結構香豆素提取流程演示,4、色譜方法,分離結構相似的香豆素。 一般用硅膠、氧化鋁和聚酰胺層析。 常用吸附劑：硅膠、中性或酸性氧化鋁等。 堿性氧

13、化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少使用。對酚性香豆素易產生強吸附。 洗脫劑可用環(huán)己烷乙醚、環(huán)己烷-乙酸乙酯和石油醚乙酸乙酯的混合溶劑。 TLC、GC、HPLC也常用。尤其HPLC分離弱極性的香豆素和強極性的香豆素苷。,四、香豆素的波譜學特征,1、UV 2、IR 3、NMR 4、MS 已知香豆素：也常用PC、TLC、GC、HPLC標準品對照。,1、UV,無取代的香豆素UVmax（nm）： 在274nm 284nm （苯環(huán)）和311nm （-吡喃酮環(huán)）處有吸收。 C6、7位如有羥基、甲氧基或-D葡萄糖取代，紅移。幾乎成1峰，和-吡喃酮相似。 多數(shù)在堿液中較在中酸性溶液中紅移。,與黃酮比較,和-吡喃酮

14、相似。無取代時3峰 香豆素 274nm 284nm 311nm (苯環(huán)) (,-不飽和內酯) 黃酮 兩吸收帶 250285nm 304350nm (苯甲酰系統(tǒng)引起) (桂皮酰系統(tǒng)引起),2、IR,-吡喃酮羰基 ：17501700cm-1 羰基如與取代基形成分子內氫鍵 ：16801660cm-1 芳環(huán)雙鍵 ：16451625cm-1 羥基：32003600 cm-1 呋喃環(huán)雙鍵 ：16391613cm-1,3、H1 NMR,受內酯羰基吸電子共軛效應的影響3、6、8 ??； 4、5、7 大,C3、C4未取代的香豆素在芳香質子區(qū)可見一對雙峰，分別位于芳香質子區(qū)的兩端 H-5,6/8 （7.83,6.8

15、7）夾在H-3和H-4之間 C-7有氧取代，H-3 -0.17ppm 。由于其供電子共軛效應，使得C-3的電子云密度增大，3-H的化學位移向高場位移。,H-3,d,6.16.4 J=9.5Hz,H-4,d,7.58.3 J=9.5Hz,C-7有氧取代，H-3 -0.17ppm,C3,4,5,6,8-H,4、MS,分子離子峰較強 基峰是失去CO的苯駢呋喃離子 香豆素母核的基峰為M-CO峰，母核有較強的分子離子峰,第三節(jié) 木脂素 （liganans）,一、定義及分類 二、木脂素的性質 三、木脂素的提取分離 四、木脂素的鑒別 五、木脂素的結構鑒定（略） 六、木脂素的生物活性（略）,一、定義,木脂素是

16、一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產物。通常是指其二聚物，少數(shù)是三聚物和四聚物。 多存在于植物的木質部和樹脂中，或在析出時呈樹脂狀，故稱木脂素。,組成木脂素的單體,桂皮酸（醛） 桂皮醇 丙烯苯 烯丙苯,分類：木脂素和新木脂素,最早分類 前兩種-C原子是氧化型的，組成的聚合體稱為木脂素或Haworth木脂素。 后兩種-C原子是非氧化型的，組成的聚合體稱為新木脂素。,傳統(tǒng)分類 由C6C3單元側鏈的（8-8）碳原子連接成的聚合體稱為木脂素。 由單元側鏈非-碳原子連接成的聚合體稱為新木脂素。,（8-8）,（ 8-8，7-2 ）,二聚物碳架多數(shù)是由-碳原子(8-8)連接。,此外，木脂素還有一些新的類型 苯丙

17、素低聚體：如三聚體-倍半木脂素，四聚體-二木脂素。 雜木脂素：如黃酮木脂素、香豆素木脂素等。 去甲木脂素：這類木脂素的基本母核只有1617個碳原子。,大多采用俗名，也有用系統(tǒng)名的。,(8R,8R)-4,4-二羥基-3,3 -二甲氧基-9-氧代-8-8,9-9 -木脂素,羅漢松脂素,命名,木脂素常見類型結構,。,簡單木脂素 木脂內酯 環(huán)木脂素 聯(lián)苯型木脂素,木脂素結構類型分類,1、（簡單香豆素）二芳基丁烷類 2、（木脂內酯）二芳基丁內酯類 3、（環(huán)木脂素）芳基萘類 4、（單環(huán)木脂素）四氫呋喃類（略） 5、雙四氫呋喃類（雙環(huán)氧木脂素）（略） 6、聯(lián)苯環(huán)辛烯類（略） 7、（新木脂素）聯(lián)苯類等（略）,

18、二分子C6C3單元側鏈的碳原子聚合,去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸,葉下珠脂素,1、簡單香豆素（二芳基丁烷類）,該類化合物是木脂素側鏈形成內酯結構的基本類型。,單去氫,雙去氫,2、木脂內酯（二芳基丁內脂類）,扁柏脂素,檜脂素 （臺灣脂素B）,臺灣脂素A,有芳基萘、芳基二氫萘和芳基四氫萘三種結構。,3、環(huán)木脂素（芳基萘類）,奧托肉豆蔻脂素,去氧鬼臼毒素- D-葡萄糖酯苷,芳基萘類木脂素常以氧化的碳原子縮合形成內脂，依內酯環(huán)合方式分上向和下向兩種。,上向 1-苯代-2，3-萘內酯,下向 4-苯代-2，3-萘內酯,R=H 1-鬼臼毒素 R=glc 1-鬼臼毒素- - D-葡萄糖苷,依據(jù)氧的連接位置不同，可形成7

19、-O-7、7-O-9、9-O-9三種四氫呋喃結構。,7-O-7,7-O-9,9-O-9,4、四氫呋喃類（單環(huán)木脂素）,(-)-galbacin,橄欖脂素,蓽橙茄脂素,取代呋喃類木脂素,furoguaiadin,由兩個取代四氫呋喃單元形成四氫呋喃駢四氫呋喃結構。結構中有4個手性碳，天然產物兩個四氫呋喃以順式相駢。,(+)-芝麻脂素,(+)-細辛脂素,5、雙四氫呋喃類（雙環(huán)氧木脂素）,此類木脂素集中存在于五味子科五味子屬和南五味子屬植物中，具有聯(lián)苯環(huán)辛二烯結構。,五味子甲素 R1=R2=R3=R4=CH3 五味子乙素R1+R2=CH2,R3=R4=CH3 五味子丙素 R!+R2=R3+R4=CH2

20、,6、聯(lián)苯環(huán)辛烯類,7、苯駢呋喃類 苯駢呋喃及其二氫、四氫和六氫衍生物。,海風藤酮,以下為新木脂素（非碳連接）,貓眼草素,水飛薊素,8、苯駢二氧六環(huán)類 兩分子苯丙素通過氧橋連接，形成二氧六環(huán)結構。,9、聯(lián)苯類 兩個苯丙素的兩個苯環(huán)3-3直接相連而成。,厚樸酚,和厚樸酚,10、倍半木脂素和二木脂素 分別由3和4分子苯丙素聚合而成。,拉帕酚 A,拉帕酚F,形態(tài)：木脂素多數(shù)為無色結晶，新木脂素不易結晶。 溶解性：游離型偏親脂性，易溶于有機溶劑。少數(shù)與糖結合成苷，水溶性增大。 旋光性：大部分具有旋光性，遇酸易異構化。,二、木脂素的性質,三、木脂素的提取分離,通行的提取方法： 分離方法 1.吸附色譜為主

21、要方法，硅膠為吸附劑，石油醚-乙酸乙脂、石油醚-乙醚、氯仿-甲醇等為洗脫劑。 2.分配色譜常用紙色譜法，濾紙浸以甲酰胺作為固定相，苯為流動相，用鹽酸重氮鹽、SbCl3、SbCl5等顯色。,四、木脂素的鑒別,結構上非一類成分，故無共同特征反應。 但具一些非特征性結構：酚羥基、亞甲二氧基、內酯環(huán)等，故用非特征性試劑鑒別。 酚羥基：Gibbs試劑（ 二氯醌氯亞胺、呈藍色） 內酯環(huán)：異羥肟酸鐵試劑（鹽酸羥胺和三氯化鐵、呈紅色） 亞甲二氧基： Labat試劑（5%沒食子酸溶液+濃H2SO4、呈綠色）,五、木脂素的波譜特征性（略）,UV:可用于區(qū)別芳基四氫萘、芳基二氫萘和芳基萘型木酯素；芳基二氫萘B環(huán)上的雙鍵位置以及B環(huán)上取代羥基的位置的確定。 NMR ：利用1H-NMR可以區(qū)分環(huán)木脂內酯中其內酯環(huán)的上向和下向。根據(jù)1H-NMR譜中H-2和H-6的J值，可判斷雙環(huán)氧木脂素兩個芳香基是位于同側還是位于異側。 CD：確定立體結構,六、木脂素的生物活性（略）,肝保護和抗氧化作用 抗腫瘤作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 血小板活化因子拮抗作用 抗病毒作用 平滑肌解痙作用等,本章小結： 第一節(jié) 苯丙酸 掌握苯丙酸的結構類型 第二節(jié) 香豆素 掌握香豆素的基本結構類型 、理化性質、提取分離方法、波譜鑒定。 第三節(jié) 木脂素 掌握木脂素的結構特點和結構類型。,