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1、醫(yī) 學 遺 傳 學 Medical Genetics,王亞平，等,E-mail: ,教學內(nèi)容,一、教材: 78年制 臨床醫(yī)學 專業(yè) 二、理論教學： 13個章節(jié) 三、實驗教學：實驗教學,1.緒論：遺傳學與醫(yī)學 （王亞平） DNA結(jié)構(gòu)與功能 （王亞平） 3.細胞遺傳學及染色體病 （朱海燕） 4.單基因遺傳及單基因病 （王亞平） 5.腫瘤遺傳學 （王亞平） 6. 表觀遺傳學 （王亞平） 7.多基因遺傳及多基因病 （李寬鈺） 8.群體遺傳學 （李寬鈺） 9. 生化遺傳學 （李寬鈺） 10.藥物遺傳學及藥物基因組學概論 （李寬鈺

2、） 11.線粒體遺傳及線粒體病 （李寬鈺） 12.人類基因組學 （李寬鈺） 13.臨床遺傳學 （王亞平）,對遺傳規(guī)律及基因本質(zhì)的認識,,遺傳的基本原理竟是異乎尋常地簡單，這加強了我們的希望，即自然是完全可以認識的。,托馬斯亨特摩爾根,遺傳？ 遺傳學？,民謠： “種瓜得瓜，種豆得豆。” “龍生龍、鳳生鳳、老鼠生的會打洞。” 反映了性狀遺傳,實踐： 雜交， 培育良種 馬 驢 騾 獲得目的性狀,,賈思勰（北魏時期）齊民要術(shù)： 凡谷：成熟有早晚，苗稈有高下，收實有多少，質(zhì)性有強弱，米性有美惡，粒實有息耗；地勢有良薄，山澤有異宜。順天時，量地利，則用力少而成功多。任性返道

3、，勞而無獲。,南橘北枳,,希臘字根gen變成和成長為某種東西。 遺傳學：探討遺傳因子的傳遞,遺傳因子在個體發(fā)育表現(xiàn)的機制。 Genetics: “研究出生和祖先關系的科學”。,遺傳學：是研究遺 傳信息的組織、表 達和傳遞的科學, 也是揭示生命本質(zhì) 和遺傳規(guī)律的科學,遺傳： 遺傳信息從親代傳遞到子代的過程,在高等生物經(jīng)過生殖細胞來完成的。,性狀： 是指一個個體上可觀察到的任何特征。 生化特征 細胞類型 解剖結(jié)構(gòu) 器官的功能 精神特征,,,基因與環(huán)境,是臨床醫(yī)學與遺傳學相互滲透形成的學科； 是研究人類疾?。ㄟz傳性疾?。┑倪z傳方式、發(fā)病原因、發(fā)病機制，以及遺傳病的預防、診斷和治療的科學。

4、,醫(yī)學遺傳學 (Medical Genetics),遺傳病,由于生殖細胞或受精卵里的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，使由此發(fā)育成的個體出現(xiàn)異常表型（罹患疾?。?區(qū)分于： （1）先天性疾?。簨雰撼錾鷷r即顯示疾病，可是遺傳性 疾病，亦可因為胎兒于母體內(nèi)受感染或藥物等因素 影響； （2）非遺傳性家族性疾?。汗餐h(huán)境因素引起。,遺傳性疾病（Inherited disease）：因遺傳因素而罹患的疾病。,先天性疾?。–ongenital disease）：胎兒出生時即表現(xiàn)的疾病。,家族性疾?。‵amily disease）：家族聚集發(fā)生的疾病。遺傳性疾病往往表現(xiàn)為家族性傾向，世代均有患者

5、。,遺傳性疾病的分類,染色體病(chromosome disorder)：染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常導致的疾病。 單基因?。╯ingle gene disorser）：單個拷貝的突變（顯性遺傳）；2個拷貝均發(fā)生了突變（隱性遺傳） 多基因病（polygenic disorder），也可稱為復雜遺傳?。╟omplex disorder）：某些基因起“主要作用”，但多數(shù)具“微效作用”。,,4.線粒體遺傳?。╩itochondrial genetic disorders）：線粒體基因組改變導致的疾病，呈細胞質(zhì)遺傳。 5. 體細胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）：只在特定的

6、體細胞中發(fā)生，癌癥是體細胞遺傳病的一個范例。 6. 表觀遺傳病(epigenetic disorder):由表觀遺傳修飾異常而導致的疾病。,提示“遺傳病因”存在：,有相關疾病家族史，患者又存在特征性表型和染色體異常；。 在排除環(huán)境因素的前提下，親屬中有一定比例的患病者。 在非血緣成員（如，配偶）中不出現(xiàn)患者。 患者有特征性的發(fā)病年齡和病程。 單卵雙生的同病率高于二卵雙生。,醫(yī)學遺傳學簡史,約1500年前：猶太教法典中對“免割禮”的規(guī)定：血友病概念。 18世紀中期：Maupertuis 對多指癥和白化病作了家系調(diào)查，指出父母雙方對其子女的作用相等。,遺傳學和醫(yī)學的持續(xù)滲透促進了醫(yī)學遺傳學的發(fā)展,

7、1900年孟德爾定律重新發(fā)現(xiàn)。1903年，F(xiàn)arabee指出，短指（趾）綜合征符合孟德爾顯性遺傳。 Arehibald Garrod，生化遺傳學的開拓者（inborn errors of metabolism, 1908）: 尿黑酸尿癥家系 Willam Bateson 孟德爾定律解釋,,,1949，Pauling在鐮形細胞貧血癥發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白分子HbS，電泳性質(zhì)不同的Hb，提出“分子病”（molecular disease）； 1954，Ingram發(fā)現(xiàn)Hb第6位氨基酸由纈氨酸 谷氨酸。證明了突變與結(jié)構(gòu)和功能的關系。,1950年代中期以后醫(yī)學細胞遺傳學的高速發(fā)展

8、： 徐道覺和蔣有興（華裔學者的貢獻） 1959年，21三體、性染色體疾病的闡述; 1960年，“費城染色體” 的發(fā)現(xiàn)等。 1970年代后，限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)及基因操作技 術(shù)的建立 分子醫(yī)學的發(fā)展,1980年代后，定位克隆技術(shù)的發(fā)展，在不知遺傳病蛋白質(zhì)功能的情況下，直接尋找致病基因。 2001年人類基因組計劃的完成。 全基因組關聯(lián)分析( Genome-Wide Association Studies, GWAS):在全基因組范圍篩查與疾病關聯(lián)的序列變異。,在生命的各個層次研究人類疾病（系統(tǒng)生物學）。 遺傳學的發(fā)展 基因組醫(yī)學的誕生。,對遺傳認識的歷史,對生殖、生命的認識,古希臘哲人：胚芽是在生

9、殖過程中脫離親體的原子群生成的，生物生長是原子進入有機體的空隙和原來的原子組織擴大的結(jié)果（先成論）。,Aristotle (384322 BC): 在生物生殖過程 中，精液是形式承擔者，借助精液，使存在 于子宮中的被動基質(zhì)呈現(xiàn)一定形態(tài)。被動無 機質(zhì)通過形式的活力可以形成生命。 中國古代：天地合而萬物生，陰陽接而 變化起（墨子）,從古希臘到中世紀，人類認識自然的主要方法是靠“天才的直覺”，或 “歸納演繹”，即從觀察開始，經(jīng)過簡單枚舉、歸納上升為一般原理。 認識沒有突破性的發(fā)展,弗朗西斯培根：提出了以觀察和實驗為基礎的科學認識理論。認識到變異是一種自然現(xiàn)象，在自然力的作用下，變異使生物隨時間推

10、移而發(fā)生變化。 實驗科學的出現(xiàn)極大地促進了生命科學地發(fā)展。,Francis Bacon 15611626,觀察,假說,預測,實驗,,,,,新假說,,支持,否定,新實驗,,科學問題的探索,,實驗方法的本質(zhì)是要求每一種見解（或假說）都必須通過實驗的檢驗，然后才得以承認其科學地位。 就實驗科學的問題而言，我們要求找出某一事件發(fā)生的條件，而且，只要有可能，要能夠控制條件進行重復。,經(jīng)典遺傳學理論產(chǎn)生的背景,細胞理論的完善 進化論的提出 遺傳種質(zhì)理論的提出,細胞理論的完善：,1665年發(fā)現(xiàn)細胞(Robert Hooke)。 1830年代，認識了細胞的結(jié)構(gòu)、胚胎發(fā)育中細胞的變化。,1635 1703,詹森

11、和他的父親（ J.Janssen and Z.Janssen, 1590 ）（荷蘭）列文虎克（Antony van Leeuwenhoek，16321723）（荷蘭）,Schleiden和Schwann創(chuàng)立細胞學說： （1）一切動植物是由細胞發(fā)育而來，并且是由細胞和細胞產(chǎn)物所構(gòu)成。 （2）細胞既有作為獨立單位而具有的生命，又有作為機體的組成部分而被賦予的生命。 Virchow：細胞只能來自細胞，生物體的繁殖細胞分裂。,D. Lamarck的生物進化觀,系統(tǒng)提出進化論：生物由進化形成，而且生物變異和進化是連續(xù)的、緩慢的過程。其思想的三個部分： （1）環(huán)境對生物體影響的理論：環(huán)境變化大，引起動物需

12、要上的變化也大，使動物形成新的習性，導致器官功能變化，最終形成新類型動物。(熊） （2）用進廢退和獲得性遺傳：獲得變異兩性共有 通過繁殖傳遞。 （3）生物按等級向上發(fā)展的理論：生物進化方向低級高級（逐步發(fā)展）。動物系統(tǒng)樹。,（17441829）,D. Lamarck （1809年）提出： 父母后天形成的技能、習慣和驅(qū)體結(jié)構(gòu)可以傳遞給子女。,獲得性遺傳,C.R. Darwin（18091882）物種起源和進化論,18311836：劍橋畢業(yè)后，參加英國海軍水文地理調(diào)查艦的環(huán)球科學旅行 （1）獲得生物起源的初步思想 （2）生物與環(huán)境，提出生物鏈 1838年提出以生存競爭為基礎的“自然選擇學說”

13、1859年，達爾文完成物種起源,生物進化史觀： 生物普遍具有變異現(xiàn)象； 自然選擇影響物種的變異。,從身體各部分的“種子物質(zhì)”由體液運到生殖器官。 受精作用就是父母的種子物質(zhì)互相混合。 身體各個部分參與種子物質(zhì)的形成：例， 藍眼個體產(chǎn)生藍眼兒女； 禿頂?shù)暮蟠沧兂啥d頂。 身體不健康部分，其后代的相應部分也不健康的。,(460377 BC）,Hippocrates對遺傳的認識：泛生論,生物體各部細胞均有特定的自身繁殖粒子，稱為 “微芽”或“泛子”, 決定所在細胞分化和發(fā)育。 各種“泛子”血液循環(huán)生殖細胞后代（呈現(xiàn)其親 代特征）。 受精卵發(fā)育， “泛子”不同的細胞，控制所在細胞的 分化，產(chǎn)生一定

14、組織器官。 環(huán)境改變可使“微芽”性質(zhì)發(fā)生改變，并可能由親 代傳給后代。,達爾文關于遺傳的泛生學說,種質(zhì)理論,Nagel 提出：生命的基本單元不在細胞，而是含遺傳物質(zhì)的分子團細胞種質(zhì)。 Weismann 發(fā)展：生殖細胞來源于生殖細胞，不能來源于體細胞。生殖細胞遺傳物質(zhì)“種質(zhì)”，于細胞質(zhì)中。 Weismann認為,種質(zhì)具有連續(xù)性，體細胞隨親代死亡而消亡，而親代種質(zhì)的一部分成為子代的種質(zhì)，另外一部分形成子代的體細胞，種質(zhì)如此相傳。,控制個體發(fā)生的遺傳單位（Weismann）,生源子（最小的遺傳單位）：具有生長和復制能力的各種分子集群組成，控制細胞的特定性質(zhì)。生源子的數(shù)目很大。 定子（高一級的等級單位

15、）：生源子特定的復合物，控制如肌肉細胞、血細胞以及身體的其它器官的性狀。 遺子（更高一級的單位）：由定子聯(lián)結(jié)成，與種系發(fā)生有關的結(jié)構(gòu)。,種質(zhì)有三個結(jié)構(gòu)層次：與現(xiàn)代遺 傳理論的相似性 遺子 基因組、 定子 染色體 生源子 基因（性狀）,1834-1914,,,,Lamarck 的獲得性遺傳：,Some of the characteristics of a model organism are as follows:,It can be raised easily and inexpensively. It produces large numbers of

16、 progeny. Its generation time is short. Genetic variants within the species are readily available for study. It has been the subject of previous studies that have produced relevant background information.,,,,,,Mendel深受Nagel細胞種質(zhì)學說的啟發(fā) 于1854年開始以豌豆為材料進行雜交育種遺 傳研究。,遺傳定律,Gregor Johann Mendel（孟德爾,1822-1884）

17、,1865年發(fā)表了植物雜交實驗論文，揭示了生物性狀服從分離和自由組合的遺傳規(guī)律，后人稱為孟德爾定律。 1900年 de Vries（德佛里斯、Correns（柯倫斯）、Tschermak（丘歇馬克）重新發(fā)現(xiàn)，并重新發(fā)表了孟德爾的論文。,1822年7月22日，孟德爾出生在奧地利Moravia省的Heizendorf一個農(nóng)民家庭。 1843年Moravia省首府Brno修道院當一名修道師. 1951年進入維也納大學植物學家 F. Unger (進化學說、物種變異）激發(fā)Mendel對遺傳的興趣。 為著名物理學家 Dopplet（多普勒）當過助教，奠定了其試驗思想。,著名物理學家兼數(shù)學家Ettingh

18、ausen (埃廷豪森)是孟德爾的數(shù)學老師，其相信數(shù)學方法可以應用于各門自然科學,孟德爾曾對他的大作組合分析仔細拜讀,奠定了其數(shù)理統(tǒng)計分析的基礎 1853年回到 Brno。 1854年開始他的豌豆雜交實驗。,孟德爾從市場： 購買了34個豌豆品種 選擇了22個品種在修道院的后院內(nèi)種植 確定7對穩(wěn)定可區(qū)分的性狀作為研究對象,孟德爾實驗的成功取決于他取材適當、方法嚴密 豌豆雜交試驗,7個相對性狀： 種形：圓、皺； 子葉色：黃、綠； 種皮色：灰、白； 莢形：膨大、縊縮； 未熟豆莢色：綠、黃； 花位：腋生、頂生； 莖：高、矮。 豌豆是自花授粉植物，容易施行人工

19、授粉，便于控制條件。,孟德爾觀察7對性狀 中的6對性狀,選擇用作試驗的植物要具備：,具有固定的不同特征。 花期中它們的雜種必須加以保護以避免一切外來（非本身）花粉的影響。它們自身也容易被保護。 在連續(xù)的世代中，雜種和它們的后代的繁育力不應當明顯下降 Mendel，1866,孟德爾從進化角度進行研究,采取了種群分析方法。 分析的是生物后代的大種群，觀察每一世 代中的所有成員” 。 分析了成千上萬的種子和植株。 在八個種植季節(jié)中連續(xù)進行試驗。,遺傳中的顯性和隱性,那些能夠完全遺傳的或者通過雜交幾乎不變的，并因而構(gòu)成雜種性狀的特征顯性；而在此過程中成為潛在的那些特性則稱為隱性。

20、 J.G. Mendel,幾個概念：,雜交：用基本特征不同的個體作為親本來繁育后代 自交：雜交后代進行自花授粉。 正反交：即用某一性狀的植株為父本和其相對性狀的植株為母本進行雜交；同時又用相反的組合，即原為父本的為母本，原為母本的為父本進行雜交。 測交：用純合隱性型與待測定的顯性表型雜交，測定后者的基因型的方法。,孟德爾分離律,實驗：純種圓形豌豆和純種皺形豌豆雜交 圓形豌豆（子一代）； 子一代豌豆 253 粒自交 子二代7324 粒 ：5474 粒圓形 1850 粒皺形， 兩者的比例接近3 ：1。 （其它6對性狀的雜交也都出現(xiàn)類似結(jié)果）,,,實驗說

21、明的問題,不同的相對性狀雜交后，有的呈顯性性狀，有的呈隱性性狀； 隱性性狀在“子一代”雖未表現(xiàn)，但未消失 “子二代”表現(xiàn)出來。 孟德爾引出“顆粒遺傳”的概念遺傳因子，即控制一對相對性狀的遺傳因子在同一體內(nèi)獨立存在，不相混合。 1909年，Johannsen 提出“Gene基因” 概念。,,自由組合率,兩對（或兩對以上）性狀的遺傳實驗：用親本性狀為圓形黃色豌豆與皺形綠色豌豆雜交 圓形黃色。 子一代自交后，獲得子二代556粒豌豆，分為4種類型： 圓形黃色 315粒 （9） 皺皮綠色 32粒 （1） 新出現(xiàn)的兩種重組型（或稱交換型）： 皺形黃色 101粒 （3）

22、 圓形綠色 108粒 （3） 圓黃、皺黃、圓綠、皺綠之比 9：3：3：1。 說明：圓、皺和黃、綠兩個異對性狀之間在遺傳中可以隨機組合。,孟德爾定律,分離律：生殖細胞形成過程中，兩個成對的（遺傳）粒子彼此分離進入不同的生殖細胞。 自由組合率:生殖細胞形成過程中，不同對的（遺傳）粒子隨機組合，進入不同的生殖細胞。,Particulate Heredity,The prevailing concept was that the traits of the parents became blended in the hybrid, as though the hereditary material

23、 consisted of fluids. Mendels observation that one of the parental characteristics was absent in F1 hybrids and reappeared in unchanged form in the F2 generation. Mendel concluded that the traits from the parental lines were transmitted as two different elements of a particulate nature that retained

24、 their purity in the hybrids.,Mendel之前植物學家的雜交實驗： 1797年，英國的奈特（Kningt)：灰色白色豌豆 雜交，雜交一代 灰色 雜交二代 灰色和白色。 1863年（Mendel理論提出前兩年），法國的諾丹（Nauding）： 植物雜交的正交和反交的結(jié)果相同； 雜種的生殖細胞形成時，遺傳性狀的要素互相分開，進入不同的生殖細胞（否則無法解釋雜種二代得到的結(jié)果）。,孟德爾的論文發(fā)表于Brno學會會刊 被寄往120個單位的圖書館，包括英國皇家學會和林奈學會。 孟德爾也將其寄給一些學者，包括Nagel Nagel可能不能理解孟德爾的論點。(山柳菊

25、實驗),孟德爾的研究為什么被忽視 ？,歷史學家曾經(jīng)查證在1900年以前孟德爾的工作曾被人引用15次左右。 Darwin 對 Mendel的工作也毫不知曉。 俄國植物學家施馬里豪森(Schmalhausen)在他的學位論文“論植物雜種圣彼得堡植物區(qū)系的觀察”中引用了孟德爾的論文,Mendel：耗費大量時間進行試驗，為解決一個與進化有關的問題，它的重要意義不能低估。 Mendel堅信 “我的時代一定會到來”。 “他的死（1884）使窮人失去了一位恩人，使人類失去了一位品質(zhì)高尚的人，一位熱情的朋友，一位自然科學的促進者和一位模范的牧師?！?1900年 德弗里斯（de Vries，荷蘭） 科倫斯（C

26、orrens，德國） 丘歇馬克（Tschermak，奧地利） 重新發(fā)現(xiàn)，并重新發(fā)表了孟德爾的論文，從而揭開了現(xiàn)代遺傳學的序幕。,染色體遺傳學說(1903) Sutton：父本和母本染色體“結(jié)合成對”并在減數(shù)分裂時分開可能構(gòu)成孟德爾遺傳定律的物質(zhì)基礎。 Boveri ：受精卵正常分裂過程中所有細胞的染色體一半必定來自父本，另一半來自母本。 遺傳因子在染色體上。,染色體與孟德爾遺傳因子分布的一致性：,各種生物的染色體數(shù)目恒定，染色體兩兩成對，一條來自父本，一條來自母本 二倍體。 生殖細胞減數(shù)分裂中，同對的兩條染色體彼此分離，各進入一個生殖細胞 單倍型。 在生殖細胞成熟過程中，不同對的染色體獨立

27、行動，可分可合，機會均等。 染色體各有它的特殊形態(tài)，世代復制，維持穩(wěn)定。,1906年，William Bateson 在第三屆雜交與植物育種國際會議上建議用一個新詞“Genetics”作為一門新的學科的名詞。并提出： Allele（等位基因):一個遺傳座位（基因）上的所具有的幾種不同形式。,純合子（homozygous）：基因座上具有相同的等位基因 雜合子（heterozygous）：基因座上具有不同的等位基因。,1909年，Johannsen “Gene 基因” 基因（gene）：含有遺傳信息的可遺傳單位。 基因型（Genotype）：個體的遺傳結(jié)構(gòu)； 表現(xiàn)型（Phenotype）：環(huán)境條件

28、與基因型相互作用而使個體呈現(xiàn)的性狀。,Wilhelm Ludvig Johannsen (1857 - 1927),首先描述連鎖現(xiàn)象：1906年貝特森（Bateson）和潘耐特（Pannett）研究香豌豆兩對性狀遺傳時發(fā)現(xiàn)。 香豌豆兩對相對性狀雜交試驗.花色：紫花(P)對紅花(p)為顯性；花粉粒形狀：長花粉粒(L)對圓花粉粒(l)為顯性。 F2的四種組合的比例與9:3:3:1相差很大,未能合理闡述其機制。 互引相（coupling phase）：兩個顯性性狀結(jié)合在 一起，兩個隱性性狀結(jié)合在一起的組合； 互斥相 （repulsion phase）：一個顯性性狀與一個 隱性性狀結(jié)合

29、在一起的組合。,Thomas Morgen（托馬斯 摩爾根）,開創(chuàng)了細胞遺傳學的輝煌 發(fā)展了經(jīng)典遺傳學的理論 實現(xiàn)了遺傳學的第一次理論綜合,Thomas Morgen 連鎖交換律,1909年，在野生型紅眼果蠅中發(fā)現(xiàn)一只突變的白眼雄性果蠅，雜交分析定位于X染色體。 1910年發(fā)表果蠅性連鎖遺傳一文，并在之后的10多年間發(fā)現(xiàn)400多種突變型。 經(jīng)過無數(shù)次雜交實驗，細胞學檢查，不但驗證了Mendel分離律、自由組合律及其染色體機制，還發(fā)現(xiàn)了基因的連鎖交換及其染色體背景。,Thomas Morgen,1891年完成有關海洋蜘蛛發(fā)育的博士論文。 1900年，摩爾根開始思考遺傳學問題，考慮遺傳進化發(fā)育之間

30、的關系。 1904年，在哥倫比亞大學擔任實驗動物學教授，開始以黑腹果蠅為材料，進行遺傳學研究。,Thomas Morgen,發(fā)現(xiàn)基因之間的連鎖遺傳特征，建立了遺傳學的第三定律 連鎖交換率。 1928年出版了“The Theory of the Gene”，實現(xiàn)了遺傳學上第一次理論綜合。 Morgan根據(jù)基因的交換值估計連鎖基因之間的距離、相對位置和線性排列，制定了果蠅的基因連鎖圖，又稱遺傳圖。 1933年獲諾貝爾生理和醫(yī)學獎,果蠅染色體,Some of the characteristics of a model organism are as follows:,It can be raise

31、d easily and inexpensively. It produces large numbers of progeny. Its generation time is short. Genetic variants within the species are readily available for study. It has been the subject of previous studies that have produced relevant background information.,連鎖交換律的提出（ Morgen ）：,1909，野生型紅眼果蠅中發(fā)現(xiàn)一只“白

32、眼”突變型雄果蠅； 將“白眼” 雄果蠅與野生型雌果蠅雜交，F(xiàn)1代產(chǎn)生了1240個后代，均是紅眼（野生表型）； F1自交F2代，結(jié)果“符合”孟德爾的定律： 分離出3470個紅眼， 782個白眼（約四分之一的后代表現(xiàn)出隱 性性狀）。,果蠅實驗的結(jié)果也有不符合孟德爾式預期值： 在第二代中所有雌果蠅野生型表型 一半雄果蠅野生型表型 一半雄果蠅“白眼”表型 （總體1/4的“白眼”表型果蠅均為雄蠅）,實驗方法的本質(zhì)是要求每一種見解（或假說）都必須通過實驗的檢驗，然后才得以承認其科學地位。 就實驗科學的問題而言，我們要求找出某一事件發(fā)生的條件，而且，只要有可能，要能夠控制條件進行重復。

33、,假如問我怎么會有這些發(fā)現(xiàn)，回案是： 一靠勤奮； 二靠明智地使用各種假說我所說的“明智”，指的是愿意放棄任何假說，除非能為它們找到可靠的證據(jù)； 三靠實驗材料得當； 最后要少開些遺傳學大會。,托馬斯亨特摩爾根,連鎖交換律的提出（ Morgen ）：,1909，野生型紅眼果蠅中發(fā)現(xiàn)一只“白眼”突變型雄果蠅； 將“白眼” 雄果蠅與野生型雌果蠅雜交，F(xiàn)1代均為野生表型； F1自交F2代：所有雌果蠅野生型表型 一半雄果蠅野生型表型 一半雄果蠅“白眼”表型,“白眼”基因與一條X染色體的行動完全平行“白眼”基因在X染色體. Y染色體上沒有其等位基因。,摩爾根陸續(xù)發(fā)現(xiàn)“黃體”、“細翅”、“棒眼

34、”等基因，均在X染色體，并聯(lián)合遺傳給后代X連鎖遺傳。,摩爾根果蠅雜交實驗 以果蠅的兩對性狀遺傳來說明連鎖現(xiàn)象： 野生型果蠅呈：灰身、長翅（顯性） 突變型果蠅有：黑身、殘翅（隱性） 有關果蠅身色的一對相對性狀 灰身（BB，顯性）與 黑身（bb，隱性）， 有關果蠅翅長的一對相對性狀 長翅（VV，顯性）與 殘翅（vv，隱性）,果蠅雜交實驗 灰身殘翅果蠅（BBvv） 黑身長翅果蠅（bbVV） 子一代： 灰長果蠅（BbVv） 灰長果蠅（BbVv） 黑殘果蠅（bbvv） 子二代？,,,按孟德爾自由組合律的預測結(jié)果,,BbVv,bbvv,果蠅雜交后的實際結(jié)果,黑身沒有與殘翅組

35、合,灰身沒有與長翅組合,,,,,,,,,,,,,,B,v,B,b,b,v,V,V,,,,,,B,v,,,,b,V,,,,,,,v,v,b,b,,,,,,,,,,,,,,,,,B,V,v,v,v,b,b,b,灰殘,灰殘50,黑長,黑長50,黑殘,灰長,,,,連鎖模式圖：,親代,子一代,子二代,摩爾根假說連鎖,“灰身” 和“殘翅”基因同在親本的一條染色體上；“黑身” 和“長翅”基因同在親本的另一染色體上； 子一代生殖細胞成熟過程中，兩條同源染色體彼此分離，黑長組合與灰殘組合也隨之分離，分別進入一個成熟生殖細胞，子一代雄蠅只產(chǎn)生兩種精子：帶灰身/殘翅基因和帶黑身/長翅基因。 灰身和殘翅、黑身和長翅聯(lián)

36、合遺傳 連鎖,果蠅雜交后的實際結(jié)果,黑身沒有與殘翅組合,灰身沒有與長翅組合,果蠅連鎖中的意外現(xiàn)象交換,灰殘 黑長 灰長 黑殘 親型 83 重組型 17,,,,,,,,,,,,,v,b,b,b,v,V,V,,,,B,v,,,b,V,,,,,,v,v,b,b,,,,,,,,,,,,,,b,v,v,v,v,b,b,b,灰殘,親型 83,黑長,重組型 17,黑殘,灰長（子一代）,,,,連鎖交換模式圖：,,,,,,,,,,,,,,B,V,,,,B,,,,灰長,黑殘,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B,B,V,V,v,v,v,b,b,b,,不交換83,交換17,,,,B,v,,,親代,子二代

37、,灰殘 黑長,摩爾根假說連鎖,子一代多數(shù)雌蠅生殖細胞第一次減數(shù)分裂中，載有“灰身”基因和“殘翅”基因的一條染色體與載有“黑身”基因和“長翅”基因的另一條同源染色體彼此分離，所以兩組基因仍有83保持連鎖關系親型組合；,摩爾根假說交換,其余17是重組型或交換型：由于在兩條同源染色體上的兩個基因?qū)χg發(fā)生了交換，導致灰身基因和長翅基因相連鎖、黑身基因與后殘翅基因相連鎖，出現(xiàn)灰身長翅、黑身殘翅重組型。 如子二代的兩種類型均與親代相同 完全連鎖 出現(xiàn)重組型 不完全連鎖,交換發(fā)生在雌蠅的第一次減數(shù)分裂中，同源染色體之間形成一定數(shù)量的交叉交換的細胞學表現(xiàn)。,基因交換的細胞遺傳學直接證據(jù)（Curt Ster

38、n, 1931）,培養(yǎng)出一種突變雌蠅，含兩條容易識別的X染色體： 第一條X染色體：短缺的X染色體（缺失） 第二條X染色體呈“ L”形，X染色體短臂上連接了 一段Y染色體,短缺的X染色體定位基因: “粉紅眼”基因（隱性） “棒眼”基因（顯性） “ L”形X染色體:存在短缺X染色體的等位基因： “紅眼”基因（顯性） “圓眼”基因（隱性） Stern 讓 “紅色棒眼” 雌蠅(雜合性）與“粉紅色圓眼”雄蠅交配：,,正常X染色體,,,,,,,,棒形粉紅眼”子蠅 含斷裂X染色體,圓形紅眼”子蠅 含 “L” 形X染色體,,,,,少數(shù)子蠅：表現(xiàn)為新的組合 圓形粉紅眼 ：棒形紅眼1：

39、1 “圓形粉紅眼”子蠅，含正常形狀X染色體 “棒形紅眼”子蠅，含“L” 形斷裂的X染色體,多數(shù)子蠅：棒形粉紅眼 ：圓形紅眼1：1 連鎖關系,產(chǎn)生四種子蠅,結(jié)論: 斷裂X染色體上的 “棒眼” 基因交換到 “ L” 形X染色體上 “L” 形X染色體上的 “圓眼” 基因交換到斷裂X染色體上,棒眼紅色：雌蠅,圓眼粉紅：雄蠅,棒形粉紅眼,圓形紅眼,圓形粉紅眼,棒形紅眼,,,,,B.Creighton ( McClintock的學生）玉米實驗“玉米細胞學和遺傳交換的相關性”,玉米的9號染色體：定位有色素基因C（短臂）和糯質(zhì)基因Wx（長臂）。 異常9號染色體：短臂紐結(jié)（knob） 色素基因C； 長臂端易

40、位的8號染色體片段糯質(zhì)基因wx 。 異常的9號染色體上的“紐結(jié)”和“易位片段”做為標記，觀察交換后與性狀之間的關系。,果蠅染色體基因定位（連鎖）圖,Alfred.H. Sturtvant,幾種生物的連鎖群與染色體對數(shù),豌豆：子葉色、花色位于染色體1；花位（腋生/頂生）、豆莢形狀（縮縊/膨出）、莖（高/矮）都位于染色體4(后兩者位置較近）。 Nature,1975,256:206,1915， Muller, Sturtvant and Bridges合著The Mechanism of Mendelian Heredity 1928，出版基因論（The Theory of the G

41、ene），對其創(chuàng)立的基因?qū)W說實現(xiàn)了遺傳學上的第一次理論綜合。 在染色體遺傳理論上的貢獻，Morgan于1933年獲諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。,假如問我怎么會有這些發(fā)現(xiàn)，回案是： 一靠勤奮； 二靠明智地使用各種假說我所說的“明智”，指的是愿意放棄任何假說，除非能為它們找到可靠的證據(jù)； 三靠實驗材料得當； 最后要少開些遺傳學大會。,托馬斯亨特摩爾根,性狀遺傳的基本單位是基因； 基因在細胞的染色體上，具有其固定的位置； 基因間有一定的距離和順序； 它們可以通過交換、重組改變自己的相對位置； 可以通過突變改變自己的相對性狀,芭芭拉麥克林托克轉(zhuǎn)座基因（跳躍基因）的發(fā)現(xiàn)者,遺傳學發(fā)展的前半期有3位偉大的科學家

42、，他們的姓氏都以大寫的字母“M”開頭：Mendel Morgen McClintock,Barbara McClintock 1902 1992,芭芭拉麥克林托克（B. McClintock）,1902年出生于美國康涅狄格州.1927年畢業(yè)于康奈爾大學農(nóng)學院，同年開始在康奈爾大學（師從R.A.埃默森）從事玉米遺傳研究。 1944年，進入美國紐約長島的冷泉港實驗室，正式開始她的著名研究。,在對印度彩色玉米的研究中，發(fā)現(xiàn)玉米籽粒和葉片上的色斑受某些不穩(wěn)定基因控制。 19501951年提出基因轉(zhuǎn)座（跳躍基因)概念, 使科學界震驚，但不理解。 1960s年代，在微生物中發(fā)現(xiàn)“插入序列”、“轉(zhuǎn)座子”后，

43、其成果才被認識。 1983年（獨立）獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎，距她最初提出“跳躍基因”的時間已30余年。,“自主性” 和隨之而來的對世俗前程的漠不關心，成為她的標記。 具有非凡的“獨處的能力”,調(diào)節(jié)和控制今天已成為遺傳學家基本專業(yè)概念的一部分； 但在二十世紀四十年代，在大多數(shù)遺傳學家中間“控制的思想甚至連想都沒有想過” 。 但是每個受精細胞的發(fā)育受到調(diào)節(jié)顯而易見：玉米籽粒產(chǎn)生玉米植株，細胞產(chǎn)生組成生物體的各種特征型的組織，細胞增殖的時候就必須分化。,“配子中的遺傳因子是獨立存在”純粹是一種先成論的觀點。 根據(jù)Sutton假設的前提,如果孟德爾的“性狀”是由于一種特殊的染色體“在”與“不在”所決定

44、，如何解釋：動物的一個組織器官與另一個截然不同，它們怎么會包含同樣的染色體組呢？,Morgen曾經(jīng)認為：,第一，遺傳學家對玉米比對任何其它植物都熟悉得多； 第二，根據(jù)麥克林托克的新技術(shù)，玉米染色體要比果蠅染色體看得詳盡得多了。,選擇玉米有兩個明顯的理由,,,,,,,研究玉米的9號染色體上色素基因C（短臂）和糯質(zhì)基因Wx的交換和染色體重組的關系,種植的玉米幼苗具有基本“變異”：相對于綠色植株，可能是白色、淺綠色、淡黃色。 這些突變不穩(wěn)定：在每一棵突變型幼苗中，可以看到本不屬于它的斑駁雜色，如白色葉片上綠色斑點等。 每一個斑點表示由一個突變的單細胞分裂長成的一組細胞。斑點大：突變較早，細胞較多；斑

45、點?。和蛔冚^晚，細胞較少；,因此，斑點大小的數(shù)目可以用來測定幼苗 發(fā)育特定時期的突變頻率。 McClintock發(fā)現(xiàn)，每一斑點都表示一獨特的突變頻率，在特定植物的生活周期中，這一突變率基本不變。 這種規(guī)律性表明什么東西在控制著突變頻率。 McClintock提供了一個與遺傳事件有關的發(fā)育規(guī)律性的實例,科學發(fā)現(xiàn)往往是從“例外”中找到線索。 色素斑駁組織的特殊部位所表明的突變率與整株植物不同。 這些特殊部位的每一部分可能就來源于一個獨特的細胞，在許多情況下它們表現(xiàn)為成對產(chǎn)生。,McClintock發(fā)現(xiàn)，兩個有明顯界限但又鄰接的部位在突變率上表現(xiàn)為逆向關系，即一個部位的突變率大量增加，它的姊妹部位則

46、大大減少，這些成對部位是由某生長點的兩個姊妹細胞產(chǎn)生的。 她已經(jīng)有了細胞突變率基本不變的證據(jù)；現(xiàn)在她正看著植物細胞史上的某一點：突變率轉(zhuǎn)換。,兩年之后，在意識到自己在觀察染色體中控制斷裂（或解離）的一種結(jié)構(gòu)，朦朧地看到了“轉(zhuǎn)座”：基因比鄰處有一組分，它對另一因子傳出的信號，通過自身解離作出反應：這個體系稱為解離激活（Ds-Ac）體系。 轉(zhuǎn)座是一個兩部分的過程，包括染色體因子從原來的位置釋放，插到一個新的位置。,玉米易突變位點的由來與行為，1950 染色體結(jié)構(gòu)和基因表達，1951 McClintock發(fā)現(xiàn)：玉米籽粒和葉片上的色斑受基因C控制，有C基因存在，籽粒有色；反之，無色。 C基因附近有Ds

47、(dissociation)基因，控制C基因表達。當Ds基因存在，C基因不能使籽粒表現(xiàn)有色；若Ds基因離開C基因，籽粒有色。,Ds基因又受Ac(activator)基因調(diào)控，后者可 使Ds基因從染色體原位點解離，C基因表達 （有色）； Ds基因解離后可以移動位置去其 它染色體，亦可重新回到C基因附近（跳動）。 “跳躍”基因的提出打破了基因在染色體上固有 位置的觀念。,McClintock在細胞和植株水平研究基因的分子調(diào)控。 敏銳的觀察力、深邃的分析能力對分析對象的透徹了解。 “高度特殊化的人才摩爾根”。,遠在細菌的調(diào)節(jié)基因和操縱基因揭示之前，麥克林托克就以其廣泛而深入的研究工作揭示了玉米里存在

48、著兩類遺傳“控制因子”，它們之間的主要相互關系是可以準確地比作調(diào)節(jié)基因和操縱基因的。 F. Jacob and J. Monod,“轉(zhuǎn)座子”理論遭遇冷落的可能原因,從轉(zhuǎn)座子理論和經(jīng)典遺傳學的關系來看，轉(zhuǎn)座子理論推翻了經(jīng)典遺傳學關于基因是穩(wěn)定的這一傳統(tǒng)觀念，是一種革命性的理論，因而不能為經(jīng)典遺傳學家所接受。 從轉(zhuǎn)座子理論和分子遺傳學的關系來看，是由于前者走在了時代前面，是一種超時代發(fā)現(xiàn)?？茖W界還沒有做好接受它的準備。 從轉(zhuǎn)座子理論賴以建立的實驗材料看，是由于它離開了分子生物學的主流。大多數(shù)科學家對她這種堅持用經(jīng)典遺傳學的技術(shù)研究遺傳秘密的做法，她的同事一直是感到“不可思議”的。,是什

49、么使她對問題的理解更透徹、更深入？,麥克林托克的回答：必須有時間去看、有耐性去“聽材料對你說話”，敞開大門“讓材料進來”。最主要的是必須對生物有特別的感情用“心”去工作。,1983年（獨立）獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎,麥克林托克堅定不移的相信：除了科學上所采納的常規(guī)方法之外，還有其他正確的方法可以幫助認識。 她對西方人所不習慣的學習方法保持著興趣。她曾努力學習西藏佛教徒的知識：“他們的訓練方法使我吃驚，致使我相信我們是在用 稱之為科學 的方法來束縛自己?！?性狀遺傳的基本單位是基因； 基因在細胞的染色體上，具有其固定的位置； 基因間有一定的距離和順序； 它們可以通過交換、重組改變自己的相對位置； 可以通過突變改變自己的相對性狀； 某些基因在基因組中可以轉(zhuǎn)座。,概念:,配子 gamete 合子 zygote 雜交 cross 自交 selffertilization 測交 test cross 正反交reciprocak crosses 顯性 dominent 隱性 recessive,基因 gene 等位基因 alleles 雜合子 heterozygous 純合子 homozygous 半合子 hemizygous 基因型 genotype 表現(xiàn)型 phenotype,