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1、積極探索中藥注射劑安全性研究熱毒寧集中監(jiān)測工作回顧,江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,主要內(nèi)容,研究背景 研究方法 研究結(jié)果 結(jié)論 展望,研究背景-藥品不良事件的危害,“磺胺酏劑”在美國導(dǎo)致百余兒童死亡 “反應(yīng)停”導(dǎo)致近萬名海豹樣畸形兒出生 2005年美國默克制藥公司的“萬絡(luò)”撤市，造成直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)十億美元,研究背景-藥品不良事件的危害,齊二藥 欣弗 甲氨蝶呤,研究背景中藥注射劑,以口服為主要形式的中藥在我國臨床使用已有上千年的歷史。過去一向被認(rèn)為是使用安全、不良反應(yīng)少的藥物，隨著中藥應(yīng)用研究的逐漸深入，新劑型、新品種的不斷出現(xiàn)，加上臨床中西藥物合用現(xiàn)象的增多，藥物不良反應(yīng)乃至藥源性疾病的發(fā)生率

2、也呈上升趨勢,研究背景中藥注射劑,目前我國批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有120多種，70余種被分別載入中國藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè)近400家 中藥注射劑是中藥劑型現(xiàn)代化發(fā)展的代表，但同時(shí)也是眾多中藥劑型中安全性最小的一種，由中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)也越來越多，甚至造成嚴(yán)重、致死的不良反應(yīng),研究背景中藥注射劑,從2001年11月到2007年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共發(fā)布12期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報(bào) 其中中藥注射劑就有8種，包括：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液和蓮必治注射液。,研究背景ADR監(jiān)測,目前，

3、志愿報(bào)告體系（spontaneous report system, SRS）是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的基本方式，它是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)。 該體系監(jiān)測范圍廣，包括了所有上市后藥物，各種類型的不良反應(yīng)（主要是A型、B型）等優(yōu)點(diǎn)。 但在未知的ADE因果關(guān)系評估方面存在著不確定性、漏報(bào)等問題，并且難以定量分析，無法計(jì)算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，數(shù)據(jù)也有不確定性。,醫(yī)院集中監(jiān)測（hospital intensive monitoring, HIM）,是指在一定時(shí)間（數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一醫(yī)院、幾個(gè)醫(yī)院或某一地區(qū)）詳細(xì)登記藥物和藥品不良反應(yīng)發(fā)生的情況即把監(jiān)測范圍內(nèi)的所有資料都詳細(xì)記錄，以此研究藥物不良

4、反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。,醫(yī)院集中監(jiān)測（hospital intensive monitoring, HIM）,根據(jù)研究目的分為病人源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented），前者是以患者為線索，了解用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生情況；后者是以藥物為線索對一種或幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)資料收集的方法不同，可分為前瞻性和回顧性。,醫(yī)院集中監(jiān)測（hospital intensive monitoring, HIM）,通過對資料的收集和整理，可以對藥品不良反應(yīng)全貌有所了解。如ADR出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、累及器官、發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸。 該方法的優(yōu)點(diǎn)是資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，能夠計(jì)

5、算出ADR的相對發(fā)生率，并可對其危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。,研究背景-熱毒寧注射液,為江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的中藥注射劑。 其主要成份為：青蒿、金銀花、梔子。功能主治為清熱，疏風(fēng)，解毒。 用于上呼吸道感染（外感風(fēng)熱證）所致的高熱、咽喉腫痛、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥。,研究背景-熱毒寧注射液,II期臨床試驗(yàn)研究安全性監(jiān)測表明，試驗(yàn)組和對照組均未見有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，與藥品無關(guān)的正常轉(zhuǎn)異常率比較，各項(xiàng)各組間均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床上未見明顯的毒副反應(yīng)癥狀。,研究背景-熱毒寧注射液,III期臨床試驗(yàn)的安全性結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組均未見有與藥物有關(guān)的臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，試驗(yàn)組

6、臨床上未見明顯的毒副作用和不良反應(yīng)癥狀。,研究背景-熱毒寧注射液,上市前研究的種種局限性 大規(guī)模人群使用后該藥的有效性和安全性方面的資料不夠全面，特別是藥品的安全性數(shù)據(jù)方面。,研究的目的和意義,考察熱毒寧在上市后大規(guī)模人群使用時(shí)的療效和安全性，分析導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的影響因素 嘗試政府部門與企業(yè)合作的新模式，探討藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法,研究方法,監(jiān)測方法：藥物源性（drug-oriented）前瞻性集中監(jiān)測 樣本量：10000份 監(jiān)測時(shí)間：2007年4月1日至7月31日 監(jiān)測對象：江蘇省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中所有使用熱毒寧的患者,研究方法,所有數(shù)據(jù)采用EpiData2.0，雙份獨(dú)立輸入，核對無誤后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

7、分析。 所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件編程計(jì)算。 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義，可信區(qū)間采用95%的可信度。,研究結(jié)果一般情況,2007年4月-7月監(jiān)測期間，江蘇省共有46家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與集中監(jiān)測，回收觀察表12427份。 剔除不合格的觀察表720份（觀察表中缺少患者年齡、性別、診斷、用藥劑量、原患疾病等重要信息），納入統(tǒng)計(jì)分析共計(jì)11707份。,研究結(jié)果一般情況,46家醫(yī)院 省市級20家 區(qū)縣級22家 鄉(xiāng)鎮(zhèn)級4家 綜合性醫(yī)院33家 中醫(yī)院11家 ?？漆t(yī)院2家,研究結(jié)果一般情況,在納入統(tǒng)計(jì)分析的117

8、07份觀察表中， 男性 6866 例，年齡最小1月不到，最大93歲，平均13.54+16.74歲； 女性 4841 例，最小不到一個(gè)月，最大94歲，平均15.03+16.86歲。 14歲以下兒童占有相當(dāng)比率，共有8074例，占69%。 有既往病史478例，無既往病史11229例；有既往ADR史39例，無既往ADR史11668例。,研究結(jié)果不良反應(yīng),通過本次集中監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)用過熱毒寧注射液且有不良反應(yīng)/事件的共有51例，總發(fā)生率為0.44% 經(jīng)過關(guān)聯(lián)性分析后，有45例為藥品不良反應(yīng)，總體藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38% 14歲以下兒童不良反應(yīng)發(fā)生率為0.4%,研究結(jié)果不良反應(yīng),主要的不良反應(yīng)為皮疹、

9、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉等已知的不良反應(yīng)，主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。 監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件。 所有不良反應(yīng)/事件經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。,研究結(jié)果,從性別來看，男女的發(fā)生率分別為0.38%和0.39%，經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 根據(jù)患者的年齡分布，將患者分為兒童組、成年組和老年組進(jìn)行總體分析發(fā)現(xiàn)，雖然P值為0.6000，無明顯差異 從具體數(shù)值來看，兒童組和老年組的ADR發(fā)生率要高于成年組,研究結(jié)果,從患者的原患疾病來看， 45例不良反應(yīng)病例中原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病的就有42例，其中原患疾病為上呼吸道感染的就有3

10、1例 與其它系統(tǒng)原患疾病進(jìn)行相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究結(jié)果單因素分析,熱毒寧注射液用藥總量 單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同用藥總量不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.0049（P0.05），有非常顯著的差異，表明用藥總量的增加不良反應(yīng)發(fā)生率有升高的趨勢。,研究結(jié)果單因素分析,熱毒寧注射液濃度 單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.1216（P0.05），無顯著的差異 濃度大于0.06ml/ml以上不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于總體水平,研究結(jié)果單因素分析,熱毒寧注射液滴注速度 單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的C

11、ochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.5395（P0.05），無顯著的差異,研究結(jié)果單因素分析,合并用藥 結(jié)果P=0.0143（P0.05），有顯著性差異 再根據(jù)具體藥物的藥理作用進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，合并用藥以抗微生物藥為主，對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果P=0.0079（P0.01），有非常顯著性差異。,研究結(jié)果單因素分析,進(jìn)一步對抗微生物藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示是否合并使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有非常顯著性差異（P=0.0017（P0.01）,研究結(jié)果單因素分析,對其它相關(guān)因素如用藥療程、不同溶媒、溶媒劑量等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 熱毒寧注射液的使用療程的P=0.0040（P0.05），這與用藥總量的統(tǒng)計(jì)

12、結(jié)果相一致 不同溶媒和不同溶媒劑量經(jīng)檢驗(yàn)，無顯著差異,研究結(jié)果多因素分析,以不良反應(yīng)是否發(fā)生作為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素和部分可能有意義的因素為自變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，,研究結(jié)果多因素分析,結(jié)果顯示用藥總量、有無合并用藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對危險(xiǎn)度的估計(jì)值分別為1.248和1.890，95%可信區(qū)間為（1.054，1.479）和（1.001，3.566） 表明用藥總量越大、有合并用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，二者的風(fēng)險(xiǎn)分別增加24.8%和89%,研究結(jié)果多因素分析,其他因素如既往ADR史P值為0.0529，非常接近0.05，在臨床實(shí)際過程中應(yīng)注意詢問患者的既往藥品不良

13、反應(yīng)史。,研究結(jié)果療效,本次集中監(jiān)測研究考察的另一個(gè)重要方面為熱毒寧注射液的臨床療效，根據(jù)臨床醫(yī)生對患者使用熱毒寧注射液的療效評價(jià)，計(jì)算出痊愈率、愈顯率和總有效率分別為51.71%、88.08%和95.93%。,研究結(jié)果療效,再以各種疾病所在的系統(tǒng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn) 熱毒寧注射液治療上呼吸道感染的總有效率為96.09% 對氣管、支氣管炎的總有效率為96.25%,研究結(jié)果療效,在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液除了對上呼吸道感染有較好療效外，對其它疾病可能有一定的療效 如秋季腹瀉、帶狀皰疹、腫瘤發(fā)熱等,研究結(jié)果與SRS比較,醫(yī)院集中監(jiān)測，共收集到熱毒寧注射液的不良反應(yīng)45例，而與同期的志愿報(bào)告系統(tǒng)相比，后者僅

14、收到3例 從收集的資料來看，醫(yī)院集中監(jiān)測的信息含量遠(yuǎn)大于志愿報(bào)告體系,結(jié)論,本次集中監(jiān)測研究表明，熱毒寧注射液的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38%，主要為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)； 其中有3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難； 未見嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。 監(jiān)測中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。,結(jié)論,熱毒寧注射液引起不良反應(yīng)的主要因素為合并用藥以及用藥總量 本次監(jiān)測中，雖然部分因素并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床使用過程中仍需加以重視，如兒童、老年人用藥，滴注速度，藥物濃度以及療程等。,結(jié)論,熱毒寧注射液對上呼吸道感染有較好的療效，對其它疾病如帶狀皰疹、秋季腹瀉等可能有一定的治療作用 通過與志愿報(bào)告體系的比較發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院集中監(jiān)測研究確實(shí)為志愿報(bào)告體系的有益補(bǔ)充,問題與展望,藥物流行病學(xué)研究的是在不同的“自然”暴露狀態(tài)下用藥人群的不良事件的發(fā)生情況 觀察性研究中不可避免地存在一些偏倚，因此，在這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)/事件或新的適應(yīng)癥，必須遵循因果關(guān)系推斷的原則合理地解說。,問題與展望,雖然集中監(jiān)測研究在某些方面比志愿報(bào)告體系有優(yōu)勢，但任何一種方法都可能存在一定的缺陷 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是動(dòng)態(tài)的概念，不能僅以某一項(xiàng)研究作為終點(diǎn)，應(yīng)該在更多方法、更長時(shí)間、更大人群、更廣地域上持續(xù)地加強(qiáng)監(jiān)測，以期獲得更多有價(jià)值的信息，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥,謝謝！,