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1、本章要求,嘌呤核苷酸代謝：從頭合成途徑的主要特點、 AMP和GMP的生成、補救合成途徑 脫氧核糖核苷酸的合成 嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物 嘧啶核苷酸代謝：從頭合成途徑的主要特點、 CTP的合成、 dTMP的合成、補救合成途徑、分解代謝的終產(chǎn)物,第十一章 核苷酸代謝,核苷酸是組成核酸的單位，此外尚具有其他功能。與組成蛋白質(zhì)的氨基酸不同，無論是核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸主要都是在體內(nèi)利用一些簡單原料從頭合成的，所以本章的重點是介紹核苷酸的合成代謝。核苷酸不是營養(yǎng)必需物質(zhì)。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白經(jīng)胃酸作用，分解成蛋白質(zhì)和核酸（RNA和DNA）。核酸經(jīng)核酸酶、核苷酸酶及核苷酶的作用，

2、可逐級水解成核苷酸、核苷、戊糖、磷酸和堿基。這些產(chǎn)物均可被吸收，磷酸和戊糖可再被利用，堿基除小部分可再被利用外，大部分均可被分解而排出體外。,,第1節(jié) 核苷酸的合成代謝,一、核苷酸生物合成的基本途徑,(1). 從頭合成途徑主要是肝組織 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸的途徑。 合成部位：肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。,(2). 補救途徑腦、骨髓等 利用體內(nèi)游離的堿基或嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應過程，合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成（或重新利用）（salvage pathway

3、）途徑。,嘌呤環(huán)上原子的來源,二、嘌呤核苷酸的從頭合成,嘌呤環(huán)原子來源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特點： 嘌呤最初不是以游離堿基的形式合成，而 是從5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 開始，經(jīng)一系 列酶促反應，先生成次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再轉變?yōu)锳MP和GMP。 嘌呤的各個原子是在PRPP的C1上逐漸加上 去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和 C）。,R-5-P （5-磷酸核糖）,ATP,,,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P 5磷酸核糖1焦磷酸 PRPP,,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨

4、酸的逐步參與下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（5-phosphori-bosyl-1-pyrophosphate, PRPP)是核苷酸的核糖磷酸部分的供體。 嘌呤環(huán)是在磷酸核糖分子上逐步形成的。 肝為主要器官，其次為小腸粘膜和胸腺。,2.合成過程： (1) PRPP的生成：,PRPP合成酶,(2) 次黃嘌呤核苷酸（IMP）的生成: 5-磷酸核糖胺的生成：,酰胺磷酸 核糖轉移酶, 5-磷酸核糖胺 甘氨酰胺核苷酸（GAR）：,磷酸核糖甘 氨酰胺合成酶,5P,,甘氨酰胺核苷酸（GAR） 甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）,5P,磷酸核糖甘氨 酰胺轉甲基

5、酶,5P,,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR） 甲酰甘氨脒核苷酸FGAM,5P,5P,磷酸核糖甲酰 甘氨脒合成酶,,甲酰甘氨脒核苷酸FGAM 5-氨基咪唑核苷酸(AIR),5P,5P,氨基咪唑核 苷酸合成酶,,,5P, 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸的生成：,5P,氨基咪唑核 苷酸羧化酶,5-氨基咪唑核苷酸, 5-氨基咪唑-4-N-琥珀酰氨甲酰核苷酸（SAICAR）的生成：,氨基咪唑琥珀酸氨 甲酰核苷酸合成酶,5P,5P,5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸, 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）的生成：,裂解酶,5P,5P,5-氨基咪唑-4-N-琥珀酰氨甲酰核苷酸, N-甲酰氨基咪唑-4-甲

6、酰氨核苷酸（FAICAR）的生成：,氨基咪唑甲酰 胺轉甲?；?5P,5P,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸,11 次黃嘌呤核苷酸（IMP）的生成：,IMP環(huán) 化水解酶,5P,N-甲酰氨基咪唑-4-甲酰氨核苷酸,IMP,,連續(xù)反應圖解,5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺 (PRPP) （PRA）,甘氨酰胺核苷酸 （GAR）,甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGAR）,,,,,,谷氨酰胺,,甘氨酸、ATP,N5，N10-甲炔四氫葉酸,,,,,,,谷氨酰胺,谷氨酸,,,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）,ATP、Mg2+,戊糖磷酸途徑代謝產(chǎn)物,磷酸戊糖焦磷

7、酸激酶,同時也是嘧啶/色氨酸/組氨酸合成前體,,磷酸核糖酰胺基轉移酶 限速酶,甘氨酰胺核苷酸合成酶 可獲得多個原子,,GAR甲酰轉移酶,ATP AMP,,,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,脫水、 ATP 環(huán)化,CO2,,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）,,,,,5-氨基咪唑核苷羧化酶,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）,5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR）,次黃嘌呤核苷酸（IMP）,,,,天冬氨酸 ATP,延胡索酸,,, ,一碳單位,,,脫水 環(huán)化,,1

8、1,不同于, 不需要ATP,(3)AMP與GMP的生成：,腺苷酸代琥 珀酸合成酶,裂解酶,IMP脫氫酶,GMP合成酶,AMP和GMP的合成反應圖解,,天冬氨酸，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸 合成酶,,,延胡索酸,腺苷酸代琥珀 酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,,IMP脫氫酶,,,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,,GMP合成酶,,谷氨酰胺,Mg2+,ATP,谷氨酸,GMP,,, 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。 AMP或GMP的合成又需1個ATP。,嘌呤核苷酸從頭合成總結,3.補救合成途徑（salvage pathway)

9、:,(1)雖然從頭合成途徑是嘌呤核苷酸的主要合成途徑，但嘌呤核苷酸從頭合成酶系在哺乳動物的某些組織(腦、骨髓)中不存在，細胞只能直接利用細胞內(nèi)或飲食中核酸分解代謝產(chǎn)生的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成。補救合成的過程比從頭合成簡單得多，消耗ATP少，且可節(jié)省一些氨基酸的消耗。有兩種酶參與補救合成，腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)。補救合成同樣由PRPP提供磷酸核糖。,(2.)部位： 腦、骨髓。,(3)過程： 利用嘌呤堿：,合成過程,(4. )生理意義： 節(jié)省能量和氨基酸的消耗。 腦、骨髓只能由此途徑合成嘌呤核酸。 (5.)萊尼綜

10、合征（Lesch-Nyhan syndrome): 由于基因缺陷導致次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶HGPRT活性嚴重不足或完全缺乏，是一種X染色體連鎖的隱性遺傳病，稱為Lesch-Nyhan綜合征或稱自毀容貌征，患兒在二三歲時即開始出現(xiàn)癥狀，如尿酸過量生成，智力遲鈍，甚至自身毀容，這種患兒很少活到成年?，F(xiàn)在科學家正研究將由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法轉移至患者的細胞中，以達到基因治療的目的。,嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié),嘌呤核苷酸的合成受反饋抑制調(diào)節(jié)。 1.PRPP合成酶：PRPP濃度是從頭合成過程的最主要決定因素。PRPP合成的速度又依賴磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成

11、酶受嘌呤核苷酸的別構調(diào)節(jié)。其中，IMP、AMP和GMP可對PRPP合成酶反饋抑制以調(diào)節(jié)PRPP的水平。 2. 谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉移酶：IMP對催化嘌呤核苷酸合成的定向步驟的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉移酶有反饋抑制，而AMP和GMP對IMP的反饋抑制有協(xié)同作用；PRPP增加可促進谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉移酶活性，加速PRA生成。,3.過量AMP會抑制IMP轉變成AMP，而過量GMP會抑制IMP轉變成GMP，從而使這兩種核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成時必需的能源，而ATP是GMP合成時必需的能源，這種作用使腺嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。 嘌呤核苷酸合成的抗代謝物

12、 6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化學結構與次黃嘌呤相似，只是后者C-6的羥基被巰基取代。它在體內(nèi)可變成6-MP核苷酸，可以反饋抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉移酶的活性，也能抑制IMP轉變成AMP和GMP，從而可抑制腫瘤生長。,二、嘧啶核苷酸的生物合成,,,,,,天冬氨酸,,,=o,=o,,,,,,,,嘧啶環(huán)原子的來源,NH3 CO2,,,嘧啶環(huán)原子來源：NH3、CO2、Asp 特點： 先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP提供）結合成乳清酸，(與嘌呤核苷合成的區(qū)別)然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸轉變而成。 此過程主要在肝細胞的

13、胞液中進行。除了二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內(nèi)膜上外，其余均位于胞液中。,（二）合成過程： 1. UMP的合成： （1）氨基甲酰磷酸的合成： 由氨基甲酰磷酸合成酶（CPS-)催化。 O O Gln+2ATP+HCO3H2N-C-O-P-O O +2ADP+Pi+Glu,(2)氨甲酰天冬氨酸的合成:,天冬氨酸轉 氨甲?；?(3)乳清酸(orotate) 的合成: 遺傳性乳清酸尿(orotic aciduria)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于乳清酸磷酸核糖轉移

14、酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OP脫羧酶）基因缺陷造成的乳清酸積存過多，臨床特征是生長停滯，嚴重貧血以及尿中有大量乳清酸。,二氫乳 清酸酶,二氫乳清 酸脫氫酶,（4）UMP的合成： 真核細胞 CPS-、天冬氨酸轉氨甲酰基 酶和二氫乳清酸酶為一三聚體 蛋白，稱為CAD。,乳清酸磷酸 核糖轉移酶,乳清酸核 苷酸脫羧酶,CO2+谷氨酰胺,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,,,,氨甲酰轉移酶,Pi,,,氨甲酰磷酸合成酶,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氫乳清酸,,二氫乳清酸酶,H2O,,,,脫氫酶,磷酸核糖轉移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP）,,脫羧酶,CO2,,OMP,PRPP,,2.CTP的

15、合成: (1) 哺乳類動物：在三磷酸核苷（UTP）水平上氨基化。 （2）E.coli：由NH4直接使UTP氨基化。,CTP合成酶,胞苷酸的生物合成 UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi 細菌體內(nèi)) 在動物體內(nèi),由谷氨酰胺代替氨參加反應提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi,尿嘧啶核苷酸激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,3. dTMP的合成： 在一磷酸核苷（dUMP）水平上甲基化。,胸苷酸 合成酶,二

16、氫葉酸 還原酶,Ser羥甲 基轉移酶,嘧啶核苷酸的補救合成 由嘧啶磷酸核糖轉移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等，與PRPP合成一磷酸尿嘧啶核苷酸（但不能利用胞嘧啶為底物）。 另外，嘧啶核苷激酶可使相應嘧啶核苷磷酸化成核苷酸。,（三）嘧啶核苷酸合成調(diào)節(jié)： 原核生物和真核生物中，從頭合成途徑所需的酶不同，因而途徑所受的調(diào)控也不一樣。第一個調(diào)節(jié)部位在原核生物中，是天冬氨酸氨基甲酰轉移酶（ ACTase），CTP是其別構抑制劑，ATP是別構激活劑。氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反饋抑制的調(diào)控點，受UTP的抑制，但可被PR

17、PP激活。第二個調(diào)節(jié)部位是乳清酸脫羧酶處，受UMP抑制。 由于PRPP合成酶是嘧啶與嘌呤兩類核苷酸合成過程中共同需要的酶，它可同時接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋抑制。,三、脫氧核糖核苷酸的生物合成 生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成。 通常在 二磷酸核苷（NDP）水平上還原。 由核糖核苷酸還原酶系催化。 Base為A、G、U、C等堿基。,核糖核苷酸還原酶系包括：硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶和核糖核苷酸還原酶B1、B2。,硫氧還蛋白,硫氧還蛋白 還原酶,核糖核苷 酸還原酶,核糖核苷酸的還原反應,,NADP+,NADPH+H+,硫氧還蛋白還原酶,FAD,核糖核苷酸還原酶（B12

18、）,ATP 、Mg2+,,,,,例：脫氧胸腺苷酸的合成----dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,,,,,NADPH + H+ + Ser,NADP+ + Gly,二氫葉酸還原酶,Ser羥甲基轉移酶,O,,,N,,HN,,O,,dR-P,CH3,O,,,N,,HN,,O,,dR-P,,dUMP,dTMP,UMP,UDP dUDP UTP dUMP CTP TMP,,,,,,,核苷二磷酸還原酶,TMP合成酶 甲基化,ATP ATP ATP Gln Mg+,,,,CTP合成酶,磷酸 激酶,dCMP,,脫氨基,脫氧核苷酸的抗代謝物 5-氟尿嘧啶(5-Flurouraci

19、l ,5-FU)，即尿嘧啶C-5的H被F取代，也是一種臨床常見的抗癌劑，5-FU與胸腺嘧啶相似，在體內(nèi)可轉變成FdUMP(fluorodeoxyuridylate)，F(xiàn)dUMP能與胸苷酸合成酶結合成不解離的復合物，從而抑制dTMP的合成。 氨碟呤(aminopterin)及甲氨碟呤(methotrexate,MTX or amethopterin)是葉酸的衍生物，能競爭抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸，因此dUMP不能甲基化而成為dTMP，另外也使嘌呤分子中C-8及C-2得不到供應，故有抗腫瘤生長的效用。,第二節(jié) 核苷酸的分解代謝,2、嘧啶的降解,1、嘌呤的降解,核苷酸酶

20、 核苷磷酸化酶 核苷酸 核苷 堿基+（脫氧）核糖-1-磷酸,,,磷酸,,,堿基+（脫氧）核糖,核苷酶,一、嘌呤核苷酸的分解代謝 1.分解為尿酸： 人類、靈長類、鳥類、爬蟲類及多數(shù)昆蟲。,人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點: 1、氧化降解，環(huán)不打破; 2、最終產(chǎn)物:尿酸; 3、嘌呤代謝障礙:痛風癥,嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物為尿酸，后者經(jīng)腎臟排泄。痛風癥（gout）患者由于血中尿酸含量升高，尿酸水溶性較差，形成的晶體沉積于關節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，導致關節(jié)炎、尿路結石及腎疾病等，痛風癥多見于成年男性。原發(fā)性痛風癥由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶活性降低，嘌呤堿不能通過補救合成途徑合成核苷酸再

21、利用，即分解成尿酸。此外，大量（PRPP）5-磷酸核糖-1-焦磷酸促使嘌呤的從頭合成加快。繼發(fā)性痛風癥由于腎功能減退，尿酸排出減少。治療原則：用促進尿酸排泄的藥物，或用抑制尿酸形成的藥物。例如別嘌呤醇在體內(nèi)氧化成別黃嘌呤，后者能與黃嘌呤氧化酶結合成不可逆的復合物，所以別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的強烈抑制劑。,5-核苷酸酶,腺嘌呤 脫氨酶,黃嘌呤 氧化酶,尿酸,2.分解為尿囊素： 哺乳類（除人類和靈長類外）。 3.分解為尿囊酸: 硬骨魚。 4.分解為尿素和乙醛酸： 軟骨魚類和兩棲類動物。 5.分解為氨： 微生物、甲殼類、海洋無脊椎類動物。,二、嘧啶核苷酸的分解代謝 可分解為 CO2、 NH3和 -氨基異丁酸，后者可進 一步轉變?yōu)榧谆肴?嘧啶分解代謝特點: 還原降解，環(huán)被打破 終產(chǎn)物: NH3 、CO2 、-丙氨酸-氨基異丁酸，產(chǎn)物均易溶于水，可隨尿排出體外。,胞嘧啶,,,NH3,尿嘧啶,,二氫尿嘧啶,,,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,,,,-脲基異丁酸,-氨基異丁酸,,,H2O,,,丙二酸單酰CoA,,乙酰CoA,,TCA,,肝,尿素,甲基丙二酸單酰CoA,,琥珀酰CoA,,TCA,,糖異生,嘧啶的分解, -脲基異丁酸, -脲基丙酸酶, -氨基異丁酸,甲基丙 二酰半醛,C和U可分解為CO2、NH3和-丙氨酸，后者可進一步脫氨基轉變?yōu)橥帷?