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1、(R)一2一羥基一4一苯基丁酸乙酯合成進(jìn)展研究,學(xué)院：化學(xué)化工與食品安全學(xué)院 班級(jí)：08-1 姓名：許同學(xué) 答辯時(shí)間：2012年5月29日,目 錄,一.引言 二.合成方法 （一）拆分法 1.化學(xué)拆分法 2.生物拆分法 （二）合成法,1.化學(xué)合成方法 2.生物合成法 三.展望 四.參考文獻(xiàn) 五.致謝,一、引言,(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(R-HPBE)是一類羥基酯，這一類具有光學(xué)活性的重要的醫(yī)藥化工中間體，它們廣泛應(yīng)用于藥物、食品、香料和農(nóng)藥等領(lǐng)域。它是合成賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、西拉普利(Cilazapril)等血

2、管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(ACEI)抗高血壓和充血性心力衰竭藥物的重要手性中間體。,二、合成方法（一）拆分法,1.化學(xué)拆分法 化學(xué)拆分法是拆分其相應(yīng)的酸的消旋體2-羥基-4-苯基丁酸（2），所用拆分劑為手性的有機(jī)胺類，主要有三種結(jié)構(gòu)：1-苯乙胺衍生物（3），2-苯乙胺衍生物（4）和氯霉素中間體（5）。,例如：以(S)-1-對(duì)甲苯基乙胺（3a）作拆分劑在二樣六環(huán)中拆分2得(R)-2,Scheme 1,2.生物拆分法,生物拆分法制備(R)-2及其乙酯1的報(bào)道較多。如Ito等利用A mano p水解(S)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，由消旋的2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(rac-1)制得(R)-2-羥基

3、-4-苯基丁酸乙酯（1）和(S)-2-羥基-4-苯基丁酸(S)-2。而Coffen等用Amano P-30脂肪酶拆分，收率和e.e.值明顯提高6。Backv all等報(bào)道聯(lián)合使用脂肪酶和過(guò)渡金屬催化劑動(dòng)力學(xué)拆分2-羥基-4-苯基丁酸甲酯（6），但 e.e. 值只有30%。,反應(yīng)方程式見(jiàn) Scheme 3：,Scheme 3,應(yīng)用生物方法拆分2-羥基-4-苯基丁酸及其酯尚存在周期長(zhǎng)，選擇性不夠高，效率低等不足之處，有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善，特別是規(guī)?；a(chǎn)尚有許多問(wèn)題有待解決。,（二）合成法 1.化學(xué)合成方法,（1）手性助劑誘導(dǎo)的不對(duì)稱合成 由苯丁酮酸-(-)-孟酯（10）經(jīng)不對(duì)稱誘導(dǎo)還原得(R)-

4、2-羥基-4-苯基丁酸-(-)-孟酯（11）,11經(jīng)水解得(R)-2，D=-8.6.(c=1,EtOH),Scheme 8,由手性的惡唑烷或異惡唑烷經(jīng)過(guò)氰化鈉開環(huán)和水解反應(yīng)而得化合物(R)-2。,Scheme 10,由L-脯氨酸修飾的硼氫化鈉立體選擇性還原9得(R)-2-羥基-4-苯基-3-丁烯酸（16），16再進(jìn)一步還原制得(R)-2（Scheme 11）。,Scheme 11,（2）手性源的部隊(duì)稱合成及其構(gòu)型轉(zhuǎn)化 D-蘋果酸為手性源 (R)-2可從手性源開始合成13。-乙酰-D-蘋果酸酸酐（17）與苯發(fā)生FriedeL-Crsfts反應(yīng)，得(R)-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸（18），

5、18經(jīng)鈀碳?xì)浣饩涂梢缘玫?R)-2，e.e. 100%（Scheme 12）。該法看起來(lái)簡(jiǎn)單，然而需要昂貴的D-蘋果酸作原料，因而沒(méi)有使用價(jià)值。,Scheme 12,L-絲氨酸為手性源 L-絲氨酸（19）在溴化鉀存在條件下，經(jīng)亞硝酸鈉重氮化得相應(yīng)的構(gòu)型保持的溴化酸，然后在氫氧化鈉的作用下脫去溴化氫即可得到一個(gè)R構(gòu)型的環(huán)氧丙酸（20），在進(jìn)一步與有機(jī)金屬試劑在低溫下開環(huán)而得到(R)-2。,Scheme 13,該法要求在無(wú)水和低溫的條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件要求比較苛刻。,（3）不對(duì)稱催化氫化,另一種研究較多的方法是由4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）經(jīng)立體選擇性的均相或非均相催化氫化制得(R)-2-羥

6、基-4-苯基丁酸乙酯（1）16,17。其中非均相催化氫化以鉑作為催化劑，三氧化二鋁作載體，可用10, 11-二氫辛可尼定（24）等作修飾劑。,Scheme 16,2. 生物合成法,（1）4-苯基-2-氧代丁酸乙酯的還原 利用生物方法合成(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）主要集中在酶和微生物對(duì)4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）的立體專一性還原。如Shinobu Oda等報(bào)道4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）經(jīng)微生物C.holmii還原可專一性得到(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）。,（2）4-苯基-2-氧代丁酸的還原 4-苯基-2-氧代丁酸（28）經(jīng)酶，如乳酸脫氫酶,Leuconos

7、toc mesenteroides, Humicola ATCC 36992等還原可以得到(R)-2。,Scheme 20,（3）-羥基氰（29）的水解 Tseng等使用脂肪酶選擇性水解消旋的羥基氰29，得(R)-2,Scheme 21,（5）R-HPBE 的生物催化 Hyungdon Yune等利用基因工程的方法在大腸桿菌E. Coli BL21中構(gòu)建高效表達(dá)NADPH依賴型-酮酸還原酶Yia E(基因源自于E. Coli K12)和葡萄糖脫氫酶GDH(基因源自于Bacillus subtilis)的基因。其中Yia E用于催化-羰基的不對(duì)稱還原,GDH用于催化輔酶NADPH的再生。該重組細(xì)

8、胞成功地催化合成了(R)-2-羥基-3-苯基羥基丙酸、(R)-2-羥基-4-苯基丁酸和(R)-2-羥基-4-羰基-4-苯基丁酸,并獲得了比較高的產(chǎn)率和e.e.值(97%98%)。,三、展望,Scheme 23,三、展望,利用拆分法制備R-HPBE，操作過(guò)程繁瑣而且外消旋體經(jīng)拆分之后只有其中一個(gè)對(duì)映體是目標(biāo)產(chǎn)物，所以經(jīng)拆分方法制備后相當(dāng)于有一半原料被浪費(fèi)；而利用不對(duì)稱催化合成的方法制備R-HPBE不僅操作簡(jiǎn)便易于工業(yè)化生產(chǎn)還可避免這一浪費(fèi)現(xiàn)象。因此，隨著高對(duì)映選擇性催化活性的催化劑和手性配體的發(fā)展以及對(duì)不對(duì)稱催化反應(yīng)機(jī)理的深入研究，開發(fā)出具有高對(duì)映選擇性的不對(duì)稱催化合成方法勢(shì)必給以R-HPBE為中間體的醫(yī)藥化工行業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。,謝謝大家！,再見(jiàn)！,