《南華大學(xué) 藥物化學(xué)第八章-抗生素》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《南華大學(xué) 藥物化學(xué)第八章-抗生素（120頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、南華大學(xué) 藥物化學(xué)第八章-抗生素 Still waters run deep.流靜水深流靜水深,人靜心深人靜心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望2 第八章 抗生素(antibiotics)狹義的抗生素是指抑制或殺滅病原微生物的。本章是指狹義的抗生素。3 4 來(lái)源：抗生素是某些微生物尤其是放線菌的代謝產(chǎn)物。通過(guò)生物發(fā)酵(選種,發(fā)酵,提取,分離和精制)半合成或全合成?？股貧⒕饔玫?種主要機(jī)制耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制78第一節(jié)第一節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素 掌握-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、分類、構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制；掌握青霉素的理化性質(zhì)及在各種條

2、件下的分解產(chǎn)物；掌握青霉素鈉、阿莫西林、頭孢氨芐和頭孢噻肟鈉的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉苯唑西林鈉、克拉維酸鉀及氨曲南的結(jié)構(gòu)及臨床用途；熟悉頭孢菌素四代的劃分及各代藥物的特點(diǎn) 了解-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展 了解半合成青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造方法及一般合成方法。9第一節(jié)-內(nèi)酰胺類(-Lactam antibiotics)-內(nèi)酰胺類具有4個(gè)原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)，開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；磻?yīng)，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，4環(huán)張力大，導(dǎo)致化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。1011 1.青霉素類(Penicillins and semi-synthetic penicillins)霉菌屬青霉菌產(chǎn)生的一類抗生素，由1929年Fleming

3、發(fā)現(xiàn)，含有五種成分(P247)：1213NOHRCOHNSMeMeCOOH酰胺側(cè)鏈6-APA四氫噻唑14NOHH2NSMeMeCOOH12345615 用發(fā)酵方法得到的五種中，PG含量最高，療效最好，PG的缺點(diǎn):不耐酸，PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無(wú)效；抗菌譜窄，只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效，對(duì)傷寒，燒傷等無(wú)效；過(guò)敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)；耐藥性問(wèn)題。16NOHHNSMeMeCOONaOPG benzylpenicillin的鈉鹽17含有相同此結(jié)構(gòu)的不同青霉素含有相同此結(jié)構(gòu)的不同青霉素間可發(fā)生強(qiáng)烈的間可發(fā)生強(qiáng)烈的青霉噻唑基，在青霉噻唑基，在18 PKPK有一個(gè)脂肪長(zhǎng)鏈，體外抗有一個(gè)脂肪長(zhǎng)鏈

4、，體外抗菌活性比菌活性比PGPG好，但在體內(nèi)分解迅好，但在體內(nèi)分解迅速，實(shí)際效果不如速，實(shí)際效果不如PGPG。NOHHNSMeMeCOONaO其它天然青霉素其它天然青霉素19 PVPV是在發(fā)酵過(guò)程中加入苯氧乙酸得是在發(fā)酵過(guò)程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使電子向側(cè)鏈轉(zhuǎn)移，到的天然青霉素。使電子向側(cè)鏈轉(zhuǎn)移，本身堿性減弱，從而增加了對(duì)酸的穩(wěn)定本身堿性減弱，從而增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。臨床上用其鉀鹽，口服生物利用度性。臨床上用其鉀鹽，口服生物利用度60%60%。不易被胃酸破壞。使人們想到對(duì)。不易被胃酸破壞。使人們想到對(duì)NOHNHSMeMeCOONaOO20 恰好，1959年英國(guó)一管理員在化驗(yàn)發(fā)酵液的時(shí)

5、候，發(fā)現(xiàn)利用PG為原料，于偏堿性條件下，經(jīng)青霉素酰化酶（penicillin acylase）進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的結(jié)構(gòu)改造。如將酶用化學(xué)鍵固化，裂解PG 可生產(chǎn)6-APA 進(jìn)行批量生產(chǎn)。21NOHHNSMeMeCOOHONOHH2NSMeMeCOOHHpenicillin acylase6-APA2223ONOHHNSMeMeCOOHO24b.引入高位阻基團(tuán)，阻止了與酶的結(jié)合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐-內(nèi)酰胺酶。基于此原理，設(shè)計(jì)了甲氧西林（meticillin），25MeticillinNOHHNSMeMeCOOHoOOH2627Oxacilli

6、n,苯唑西林NOHHNSMeMeCOOHoHNOON13ON12是耐酶青霉素的一大進(jìn)展。是耐酶青霉素的一大進(jìn)展。28NONOHHNSMeMeCOOHoHNONoONHHOHOHS 在弱酸條件下，微量銅離子催在弱酸條件下，微量銅離子催化，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉化，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。烯酸。max 339 nmmax 339 nm。29 c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,可以廣譜，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧芐西林和磺芐西林等。30NH2AmpicillinNOHHNSMeMeCOOHHOo amoxicillinamoxicillin的側(cè)鏈?zhǔn)菍?duì)羥基的側(cè)

7、鏈?zhǔn)菍?duì)羥基苯甘氨酸，臨床使用的是苯甘氨酸，臨床使用的是R R構(gòu)型的構(gòu)型的左旋體。用于泌尿，呼吸系統(tǒng)，左旋體。用于泌尿，呼吸系統(tǒng)，膽道的感染。膽道的感染。31 這一類主要受這一類主要受penicillin Npenicillin N的的啟發(fā)，啟發(fā)，PNPN對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用遠(yuǎn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用遠(yuǎn)低于低于PGPG，但對(duì)革蘭氏陰性菌的作用，但對(duì)革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于優(yōu)于PGPG，PNPN的側(cè)鏈?zhǔn)前被?，于是開(kāi)的側(cè)鏈?zhǔn)前被谑情_(kāi)發(fā)了此類藥物。發(fā)了此類藥物。NOHHNSMeMeCOOHoH2NOHOPvenicillin N32 氨卞西林，此類藥物的游離氨基氨卞西林，此類藥物的游離氨基具有親核性，可

8、直接進(jìn)攻具有親核性，可直接進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合而過(guò)敏（的羰基，引起聚合而過(guò)敏（P251P251）。）。NH2AmpicillinNOHHNSMeMeCOOHo33NH2Amoxicillin阿莫西林HOSO3HCarbenicillin磺芐西林COOHCarbenicillin羧芐西林NH2Ampicillin氨 卞 西林34B.6-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。NOMeMeCOOHHNOCOOHSTemocillin替莫西林OMe35NH2NOHHNSMeMeoOOPivampicllin 匹氨西林36SAR（P251）:1)四元環(huán)駢五元環(huán)是活性必需的，骨架上存在三個(gè)手

9、性中心；2)C2-COOH是必需基團(tuán)，有時(shí)可進(jìn)行成酯修飾，醇失活；37 3)6-位側(cè)鏈的各種基團(tuán)的引入可解決PG的抗菌譜、不耐酶和不耐酸等問(wèn)題。4)C6-H的取代使活性降低，但換成-OMe,具有耐酶特點(diǎn)。38用縮合方法：用縮合方法：得到得到6-APA6-APA后與各種側(cè)鏈縮合制得后與各種側(cè)鏈縮合制得各種青霉素（各種青霉素（P253P253）：）：酰氯法；酰氯法；酸酐法；酸酐法；DDCDDC法（法（N N，N N-二己環(huán)碳亞胺）。二己環(huán)碳亞胺）。39NOHH2NSMeMeCOOHNOHNHSMeMeHOOCoNOHHNSMeMeCOOHHOClOHNH2NH2NOHHNSMeMeCOOHoHOO

10、OORRRONCNROHOR具體藥物的合成CHOCN-H2OCHCNOHCHCNNH2CHCNNHCOOH環(huán)合CHNHCCNHOO(1)OH-(2)H+CHCOOHNH2(-)-樟腦磺酸CHNH2COOH.XD（）-a-氨基苯乙酸樟腦磺酸鹽PCl5CHCOOHNH2.HCl6-APACHNH2CONHNOSCH3CH3COOHCH3（CH2）3CHCOONaC2H5C4H9OHCHNH2CONHNOSCH3CH3COONaCH3OCHONaCN，NH4HCO3CH3ONHHNOONaOHCH3OCHCOOHNH2HBrHOCHCOOHNH2CH3OHHOCHCOOCH3NH2酒石酸HOCHCO

11、OCH3NH2.HOOC（CHOH）2COOHNaOHHOCHCOOHNH2CH3COCH2COOC2H5NaOHHOCHCOONaNCH3CHCHCOOC2H56-APAHOCHNH2CONHNSOCH3CH3COOH43半合成半合成penicillinspenicillins都是鈉鹽都是鈉鹽或鉀鹽?？紤]其穩(wěn)定性，都是或鉀鹽。考慮其穩(wěn)定性，都是在醇溶液中用有機(jī)酸制成鹽。在醇溶液中用有機(jī)酸制成鹽。442.頭孢菌素類(Cephalosporins)由頭孢屬的真菌產(chǎn)生，其中頭孢菌素C由于毒性小而廣泛受到重視。能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對(duì)革蘭氏陰性菌也有活性。對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前都使用半

12、合成。45NSOCOOHHHNHOCOOHH2N頭孢菌 素 COO乙酰氧基頭孢霉烷酸46 在體內(nèi)在體內(nèi)C3C3位的乙酰氧基易位的乙酰氧基易被酶水解，生成被酶水解，生成C3C3羥化物（羥化物（3-3-HydroxycephalosporinHydroxycephalosporin），與），與C2C2羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成內(nèi)酯環(huán)（內(nèi)酯環(huán)（cephalosporin cephalosporin lactonelactone），失活。），失活。47NSOCOOHHHNHOCOOHH2NOONSOCOOHHHNHOCOOHH2NOHNSOHHNHOCOOHH2NOO4849去乙

13、酰氧基頭孢霉烷酸）5051 a.7-位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，如苯環(huán)、噻酚、含氮雜環(huán)，并同時(shí)在3-位上引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌效力。如第一代藥物，頭孢噻啶(Cefaloridine)，頭孢噻酚(Cefalothin)。52NSOCOOHHNH頭孢噻啶，CefaloridineOSN53頭孢噻酚(Cefalothin)NSOCOOHHNHOSOO54 b.7-位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸基，可以擴(kuò)大抗菌譜。如果同時(shí)改變3-位，如甲基，氯原子等，不僅改善口服吸收，也有利于擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。如頭孢氨芐(Cefalexin)，頭孢克洛(Cefaclor)。55用于呼吸道，泌

14、尿道，皮膚和軟組織，生殖器官等部位的治療。NSOCOOHCH3HHNNH2HH頭孢氨芐(Cefalexin)O56 第一個(gè)用于口服的頭孢是頭孢苷氨，C3側(cè)鏈易代謝成去乙酰氧基代謝物，失活。因此換成甲基，才得到前者。NSOCOOHCH2HHNNH2HH頭孢苷氨O(jiān)OO57 人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨?；蛔儯桓淖僀3得到。58NSOCOOHClHHNNH2HHO59 這些藥物的母核是去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-頭孢霉烷酸（7-ACA）直接制備比較困難，工業(yè)上是通過(guò)PG擴(kuò)環(huán)得到的（PG 的3位上有甲基）。NSOCH2CONHCH3CH3COOKClCOOCH

15、2CCl3NSOCH2CONHCH3CH3COOCH2CCl3H2O2NSOCH2CONHCH3CH3COOCH2CCl3OH3PO4NSOCH2CONHCH3OHCH2COOCH2CCl3擴(kuò)環(huán)COOKNOCH2CONHSCH3PCl5CH3OHH2OADCA7-頭孢胺芐的合成NSH2NOCOOCH2CCl3CH3CHNHCOOCH2CCl3COClCHNHCOOCH2CCl3CONHNSOCOOCH2CCl3CH3ZnHCOOHCHCONHNSOCOOCH2CCl3CH3NH262 d.氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，提高對(duì)酶的穩(wěn)定性，也增加了抗菌譜。屬于第三代，如：頭孢噻肟(Cefotax

16、ime)頭孢唑肟(Ceftizoxime)等。63頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)位是順式的甲氧肟基，原來(lái)的苯環(huán)改為2-氨基噻唑。NSOCOONaCH2HHNNHOOOSNNH264甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)cis，在光照下變成反式trans，活性下降，其鈉鹽水溶液轉(zhuǎn)化速度非?？臁?566NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNHNOOO67NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNNNO68將母核的S變成O，C7換成甲氧基形成拉氧頭孢，為全合成頭孢菌素開(kāi)辟了新路。NSOCOONaOHNHSOOHOOHNNNN69e.2-COOH只能作前體藥物修飾，如頭孢他美酯(Cefetament Pi

17、voxil)，系頭孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（書上沒(méi)有例子）。構(gòu)成第三代口服頭孢類70f.第四代頭孢大多數(shù)在3-位帶正電荷，如頭孢克定(Cefclidin)。g.7-OMe的引入,可以耐酶。h.5-S更換成氧或碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素類。具備廣譜和耐酶作用。713.非典型-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類（carbapenem）:青霉烯類（penem）氧青霉烷類（oxypenam）單環(huán)類:單環(huán)-內(nèi)酰胺（monobactam）。72.-內(nèi)酰胺酶抑制劑 某些耐藥菌能產(chǎn)生一種-內(nèi)酰胺酶，可以使抗生素未發(fā)揮作用之前就被鈍化，所以利用其抑制劑可以增強(qiáng)其治療作用。主要有克拉維酸(棒酸)，青霉烷砜酸。73 前者1976年從棒

18、狀鏈絲菌的發(fā)酵液中提取出來(lái)的，利用其-內(nèi)酰胺部分來(lái)?；傅牧u基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。74NOOCH2OHHCOOHClavulanic acid 內(nèi)酰胺與氫化異惡唑并合，又有一個(gè)sp2雜化碳原子，形成乙烯基醚，C6無(wú)酰胺側(cè)鏈。張力非常大，容易開(kāi)環(huán)形成亞胺。75NSOCOOHSulbactam,舒 巴 坦OO76因此將氨卞青霉素與因此將氨卞青霉素與NSOOONH2NOHHNSMeMeoOOOO77NSOOOOHONNN亞硝酰氯法合成青霉烷砜類NSOH2NCOOHCH2OCOCH3NSOHNCOOHCH2OCOCH3OH3NOOC+-NOClNSOHNCOOHCH2OCOCH3ON

19、2HOOC+_N2NSONCOOHCH2OCOCH3OH2O硅酯法合成NSORCONHCOOHCH2OCOCH3(CH3)3SiClNSOR1CONHCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3PCl5NSONCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3CR1Cln_C4H9OHNSONCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3CR1OCH9CH3OH/H2O7-ACAR=(CH2)3CHCOOHNH2R1=(CH2)3CHCOOSi(CH3)3NH281 單環(huán)-內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易合成，并與青霉素和頭孢菌素?zé)o交叉過(guò)敏，而且對(duì)酶很穩(wěn)定，所以發(fā)展迅速。1976年首次分離諾卡霉素（nocardicin

20、s，P264）(主要成分，還有其他六種成分)，對(duì)酶穩(wěn)定，說(shuō)明單環(huán)亦有活性。但抗菌譜狹窄，抗菌效力低。通過(guò)全合成手段，1987年上市第一個(gè)這類藥物氨曲南(Aztreonam),被認(rèn)為是又一里程碑，與其他抗生素不發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。NSHOOHOOHONSNOHOONH213412383第二節(jié)第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素 熟悉四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及毒副作用；熟悉天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。84(Tetracycline Antibiotics)主要有四環(huán)素，土霉素(oxyletracycoine)金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。85OOHRMeOHOOHN(C

21、H3)2OHCONH2OHR,R=H TetracyclineR=OH OxytetracyclineR=Cl ChlotetracyclineR8687OOHMeOHOOHN(CH3)2OHCONH2OHHH64235789101111288 改造：突破口在6-位，羥基的存在，吸收變差，同時(shí)易脫水；甲基也無(wú)關(guān)緊要。由于時(shí)間關(guān)系，不再詳細(xì)介紹。性質(zhì)：a.酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)(pH 2)：C5aH與C6bH，生成橙黃色脫水物，活性下降。b.差向異構(gòu)化(pH2-6)在4-a-NMe2與4-b-NMe2之間發(fā)生。c.堿性下內(nèi)酯化d。和金屬形成螯和物而成色。90第三節(jié)第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素 了解

22、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及毒副作用；了解細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造方法。91第三節(jié) 氨基糖甙類(Aminoglycoside Antibiotics)鏈霉素 慶大霉素 卡那霉素等92 由細(xì)菌產(chǎn)生的具有氨基糖由細(xì)菌產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。對(duì)抗結(jié)核桿菌的的是鏈霉素。對(duì)抗結(jié)核桿菌的作用強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)第作用強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)和腎有損害。八對(duì)腦神經(jīng)和腎有損害。93第四節(jié)第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)改造方法 熟悉紅霉素、羅紅霉素

23、、阿齊霉素、克拉霉素及泰利霉素的作用特點(diǎn) 了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用94第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(Microlide antibiotics)是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有十四元或十六元的大環(huán)。主要有紅霉素，麥迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。95OO135O91314OOOHMeONOOOHHOHO2396B B：C12 HC12 H；C C：C3C3*OHOH，視為雜質(zhì)。，視為雜質(zhì)。97 紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的大環(huán)，無(wú)雙鍵，與去氧氨基糖大環(huán)，無(wú)雙鍵，與去氧氨基糖（desosaminedesosamine）和克拉定糖）和克拉定糖（cladin

24、osecladinose）縮合成堿性苷，）縮合成堿性苷，環(huán)上有環(huán)上有6 6個(gè)甲基，個(gè)甲基，9 9位有一個(gè)羧位有一個(gè)羧基，基，C3C3，5 5，6 6，1111，1212有有5 5個(gè)個(gè)羥基。羥基。9899100紅霉素碳酸乙酯（紅霉素碳酸乙酯（P273）OOOOOOHMeONOOOHHOOOOOH101 因有多個(gè)羥基和因有多個(gè)羥基和9 9位羰基，位羰基，在酸性條件下，脫水縮合，分解。在酸性條件下，脫水縮合，分解。過(guò)程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的過(guò)程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的是是9 9位羰基和位羰基和6 6位羥基的脫水環(huán)合，位羥基的脫水環(huán)合，在半合成衍生物時(shí)，首先考慮在在半合成衍生物時(shí)，首先考慮在這兩個(gè)部

25、分進(jìn)行保護(hù)。這兩個(gè)部分進(jìn)行保護(hù)。102103OONOOOHMeONOOOHHOHOOOOOH104 在結(jié)構(gòu)上還有一個(gè)更大的在結(jié)構(gòu)上還有一個(gè)更大的轉(zhuǎn)變，把轉(zhuǎn)變，把N N并到環(huán)里，得到并到環(huán)里，得到含含N N的擴(kuò)環(huán)的產(chǎn)物成十五元的擴(kuò)環(huán)的產(chǎn)物成十五元環(huán)。具有更強(qiáng)的堿性，對(duì)革環(huán)。具有更強(qiáng)的堿性，對(duì)革蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)大的活性。蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)大的活性。阿齊霉素（阿齊霉素（AzithromycinAzithromycin）是典型代表。是典型代表。105OOOOOHMeONOOOHHOHOOHN 阿齊霉素（阿齊霉素（AzithromycinAzithromycin）106 如果在羰基的如果在羰基的位即位即8

26、 8位引入電負(fù)性較強(qiáng)位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟離子，同樣可阻止的氟離子，同樣可阻止C8-9C8-9的不可逆脫水的不可逆脫水的發(fā)生的發(fā)生氟紅霉素（氟紅霉素（FlunithromycinFlunithromycin）OO135O91314OOOHMeONOOOHHOHO23OHF107 克拉霉素又叫甲紅霉素，由日本大正開(kāi)發(fā)，1990年在愛(ài)爾蘭首次上市，是C6羥基甲基化的產(chǎn)物，阻止C9形成半縮酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。108OO135O91314OOOMeONOOOHHOHO23OH109第五節(jié)第五節(jié) 氯霉素類抗生素 掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用 熟悉氯霉素的合成方法110第五節(jié) 氯霉素及其衍生物(

27、Chloramphenicol,Chloromycin)委內(nèi)瑞拉鏈絲菌的發(fā)酵液中產(chǎn)生的。分子中存在兩個(gè)手性中心，藥用為1R,2R R-(-)-form。早期的合霉素（外消旋體）的活性只有氯霉素的一半。缺點(diǎn)：味苦，抑制骨髓造血系統(tǒng)，不溶于水。111131R,2R-()-ChloramphenicolOHNHCOCHCl2OHO2N112CH2OHHONHCOCHCl2NO21R,2R-()CH2OHOHNHCOCHCl2NO21R,2S-()CH2OHHONO21S,2R-()RCH2OHNO2ROH1S,2S-()113結(jié)構(gòu)改造：Prodrug:琥伯氯霉素棕櫚氯霉素114SAR:a.苯環(huán)對(duì)位N

28、O2可被砜基或乙?；〈?；b.苯環(huán)被其它取代基取代，活性均下降；c.氯霉素具有高度立體專屬性；d.二氯乙酰基酰胺側(cè)鏈活性最強(qiáng)。115b-內(nèi)酰胺類：1.青霉素類：掌握6-APA、PG的結(jié)構(gòu)及其改造成果(三個(gè)大方面，要求舉例)；掌握其中典型藥物的結(jié)構(gòu)，了解不太常用的結(jié)構(gòu)；熟悉其構(gòu)效關(guān)系。1162.頭孢菌素類：掌握頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)并熟悉其改造成果，掌握7-ACA、7-ADCA及其用途;掌握代表藥物如頭孢噻酚，頭孢氨芐，頭孢羥氨芐，頭孢克羅，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢他美酯等。1173.非典型b-內(nèi)酰胺類：掌握氨曲南。4.b-內(nèi)酰胺酶抑制劑：要求掌握這類藥物即增效劑的作用原理和代表藥物克拉維酸和青霉烷砜酸。118四環(huán)素類：熟悉代表藥物四環(huán)素，土霉素和金霉素；掌握其穩(wěn)定性。氨基糖甙類：略作了解。119大環(huán)內(nèi)酯類：了解紅霉素；熟悉其改造成果：虎乙紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素。氯霉素及其衍生物：掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型；了解其構(gòu)效關(guān)系：甲砜霉素。120思考題該藥物作為增效劑的作用原理。答題思路：主要從-內(nèi)酰胺酶抑制劑（舒巴坦）入手，由于是青霉素類藥物與-內(nèi)酰胺酶抑制劑制成的前藥，結(jié)合青霉素類藥物和前藥的相關(guān)知識(shí)作答。