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1、第四章 遺傳信息的改變,第一節(jié) 染色體畸變第二節(jié) 基因突變第三節(jié) 突變的抑制與DNA的修復(fù)第四節(jié) 重組與轉(zhuǎn)座,第一節(jié) 染色體畸變,染色體也會(huì)發(fā)生變異,隨著遺傳學(xué)研究的對(duì)象越來(lái)越多，涉及面越來(lái)越廣，偏離規(guī)律的異常現(xiàn)象日益增多。 最初，將這些異?，F(xiàn)象一律用突變來(lái)解釋。 隨著細(xì)胞學(xué)研究逐步深入到遺傳學(xué)領(lǐng)域，人們才認(rèn)識(shí)到，除了基因突變以外，染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目也會(huì)產(chǎn)生變異，從而導(dǎo)致偏離遺傳規(guī)律的異常結(jié)果。,一、染色體結(jié)構(gòu)變異及其遺傳學(xué)效應(yīng),缺失(deletion, deficiency) 重復(fù)(duplication, repeat) *以上涉及染色體上基因數(shù)目的改變。 倒位(inversion)

2、 易位(translocation) *以上涉及染色體上基因位置的改變。,（一）缺失（deficiency）與假顯性,1. 缺失的類型： 端部缺失(Terminal deletion) 中部缺失(Interstitial deletion ),不等交換產(chǎn)生重復(fù)和缺失,2. 缺失的遺 傳學(xué)效應(yīng) 缺失環(huán) (The deletion loop),,假顯性(pseudodominance)：一對(duì)等位基因中的顯性基因缺失，使對(duì)應(yīng)的同源染色體上的隱性基因得以表現(xiàn)的遺傳現(xiàn)象。,果蠅缺刻翅遺傳分析及其表型,X染色體缺失,玉米胚乳顏色的假顯性,“貓叫綜合征”----5號(hào)染色體短臂缺失,全世界的

3、早衰癥患者目前約有42人 ，患者機(jī)體新陳代謝的速度是常人的八倍。人體細(xì)胞每分裂一次，染色體末梢就會(huì)縮短一些。目前醫(yī)學(xué)界還沒(méi)有找到早衰癥的患病原因。但專家們認(rèn)為，這種疾病可能是染色體末梢太短引起的。,早衰癥,（二） 重復(fù)與果蠅棒眼突變,1. 重復(fù)類型:(染色體多了自己的某一區(qū)段) 同向串聯(lián)重復(fù) (syntropy tandem duplication) 反向串聯(lián)重復(fù) (reverse tandem repeat) 移位重復(fù)（displaced duplication),非串聯(lián)重復(fù),,,,,各種重復(fù)的雜合體配對(duì)結(jié)構(gòu),,,C,B,B,C,B,C,2. 重復(fù)的遺傳效應(yīng) 例:果蠅棒眼遺傳

4、 野生型果蠅的每個(gè)復(fù)眼大約由780個(gè)左右的紅色小眼所組成。 劑量效應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)某基因出現(xiàn)的 次數(shù)越多， 表現(xiàn)型效應(yīng)就越顯著,果蠅第l染色體(X染色體)的16區(qū)A段 不等交換重復(fù)與棒眼變異的關(guān)系,,780 358 68 45 25,位置效應(yīng)：基因所在染色體上的位置不同， 其表現(xiàn)型效應(yīng)也不同。,68 45,（三）倒位與交換抑制作用,1. 倒位的類型： 臂間倒位（pericentric inversion）： 倒位的區(qū)段包含著絲粒。 臂內(nèi)倒位（Paracertric inversion）： 倒位的區(qū)段不包含著絲粒。,Generat

5、ion of inversion,倒位雜合體聯(lián)會(huì)模式圖,光鏡下觀察到的果蠅多線染色體倒位圈,電鏡下觀察到的倒位環(huán),2. 交換抑制因子(crossover repressor) 倒位圈內(nèi)非姊妹染色單體之間單交換，由交換后的染色體參與形成的配子不育(具有缺失和重復(fù)) ，使交換的結(jié)果無(wú)法在子代中檢測(cè)出來(lái)，好象倒位抑制了交換發(fā)生，故稱為“交換抑制因子” 。,臂間倒位聯(lián)會(huì),,,臂間倒位圈內(nèi)單交換形成四種配子,D,C,臂內(nèi)倒位聯(lián)會(huì),,臂內(nèi)倒位圈發(fā)生單交換,雙著絲粒的 隨機(jī)斷裂,,,,,,臂內(nèi)倒位形成的配子,缺失不育,非交換產(chǎn)物正?？捎渥?丟失,,,,,3. 倒位的遺傳學(xué)效應(yīng) 交換抑制作用(前面已述)

6、 位置效應(yīng)：倒位區(qū)段內(nèi)、外各個(gè)基因之間的 物理距離發(fā)生改變，其遺傳距離一般也改變。 降低倒位雜合體上連鎖基因的重組率：產(chǎn)生 的交換型配子數(shù)明顯減少，故重組率降低。 倒位可以形成新種，促進(jìn)生物進(jìn)化。,（四）易位與遺傳學(xué)效應(yīng),1. 易位的類型 相互易位（reciprocal translocation） 是指兩條非同源染色體互相交換染色體片段的易位。 較常見，也研究得較多。 整臂易位（whole arm translocation) 羅伯遜易位（Robertsonian translocation） 也稱著絲粒融合，兩條近端著絲粒的非同源染色體在 著絲粒區(qū)發(fā)生橫向斷裂后重新融合而成

7、。 非相互易位：也稱移位（shift translocation），是指 一條染色體的片段轉(zhuǎn)移到另一非同源染色體上的易位。 或同一條染色體上的片段發(fā)生轉(zhuǎn)移。,相互易位(reciprocal translocation),,,,細(xì)胞中觀察熒光染色的相互易位,,整臂易位(whole arm translocation),,,,,,,羅伯遜易位(robertsonian translocation),,移位(shift translocation),2. 相互易位雜合體的聯(lián)會(huì)和分離,十字形聯(lián)會(huì),相間分離,相鄰分離,終變期變?yōu)樗捏w鏈或四體環(huán) 還可在中期形成8字形或環(huán)形,,分離,全部可育配子,相間分

8、離,全部不育配子,相鄰分離1,全部不育配子,相鄰分離2,3. 易位的遺傳效應(yīng), 相互易位雜合體的半不育現(xiàn)象。 相鄰分離：產(chǎn)生重復(fù)、缺失染色體，配子不育； 相間分離：染色體具有全部基因，配子可育。 同倒位雜合體相似，易位雜合體鄰近易位接合 點(diǎn)的某些基因之間的重組率有所下降。 易位可使兩個(gè)正常的連鎖群改組為兩個(gè)新的連 鎖群，導(dǎo)致變種。 易位造成染色體融合，導(dǎo)致染色體數(shù)目的變異。 如：Robertsonian translocation,易位融合造成染色體數(shù)目減少（女4645）,易位在進(jìn)化中的意義,易位是新物種起源的重要途徑。,大熊貓的1號(hào)染色體可能是熊的2、3號(hào)染色體羅 伯遜易位的產(chǎn)物

9、； 2號(hào)染色體可能是熊的1、9號(hào)易位； 3號(hào)染色體可能是熊的6、16號(hào)易位。,例如： 大熊貓(22)與熊(37)染色體的比較,烏魯木齊市“核變”媽媽產(chǎn)下健康男嬰,首例“世界首報(bào)核型” 2008年3月20日，中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)工程院院士夏家輝和戴和平教授通過(guò)了該染色體異常為“世界首報(bào)核型”的鑒定報(bào)告。 4號(hào)染色體與12號(hào)染色體平衡易位。 第2例“世界首報(bào)核型” 2008年4月，孕婦和4個(gè)月胎兒的第20號(hào)和21號(hào)染色體同時(shí)斷裂，進(jìn)行平衡易位后重接。 該孕婦高齡且有個(gè)10歲的智障畸形女兒 ，發(fā)現(xiàn)是20號(hào)和21號(hào)染色體不平衡易位才導(dǎo)致智障畸形的。,2010年8月26日濟(jì)南發(fā)現(xiàn)一例世界首報(bào)

10、染色體異常核型 該患者是一名已婚男性，因妻子習(xí)慣性流產(chǎn)，進(jìn)行染色體檢查，其染色體核型為46，XYt（6；8）（q15；q21.1），在醫(yī)學(xué)上稱這類患者為染色體平衡易位攜帶者，屬于人類異常染色體核型。 染色體易位是造成流產(chǎn)的重要原因之一，也是人類中最多的一類染色體結(jié)構(gòu)畸變，在新生嬰兒中的發(fā)生率為1/500-1/1000。在不孕不育人群中，染色體異常攜帶者比例高達(dá)5%-15%。染色體異常核型可能是從父母遺傳過(guò)來(lái)的，也可能是在配子形成或早期卵裂的過(guò)程中接觸了農(nóng)藥、化學(xué)毒物、放射性物質(zhì)、生物病毒等，導(dǎo)致染色體發(fā)生畸變。,缺失、重復(fù)、倒位三者與易位 的本質(zhì)區(qū)別,易位與倒位相似，一般不改變?nèi)旧w和基因

11、的數(shù)量，只改變其原來(lái)的位置。又前三者都是發(fā)生在同源染色體之間，而易位發(fā)生在兩對(duì)非同源染色體之間。,二、染色體數(shù)目變異,幾個(gè)概念 染色體組（genome）：gene+chromosome genome是生物配子中所有Chr的總稱。 體細(xì)胞中的染色體一半來(lái)自母本一半來(lái)自父本，來(lái)自母本的一套染色體稱為一個(gè)genome，來(lái)自父本的也是一個(gè)genome。,基本染色體組,例如:小麥屬的染色體基數(shù)x7。 對(duì)于2n=14，n=7的小麥種，其染色體組內(nèi)含 有7條染色體，7條染色體稱為一個(gè)基本染色體組。 缺少或增加其中任何一個(gè)都會(huì)造成遺傳不平衡， 對(duì)生物體的生存不利。 這是基本染色體組的特征。,在小麥屬內(nèi)

12、有許多不同的種，各個(gè)種的染色體數(shù) 是不同的。如： 一粒小麥，2n=14，n=7 二粒小麥、圓錐小麥、提莫菲維小麥，2n=28，n=14 普通小麥，密穗小麥，2n=42，n=21。 這三種類型之間染色體數(shù)是以7為基數(shù)變化的， 用x表示。 2n=2x=14，2n=4x=28，2n=6x=42,染色體的倍性（Ploidy）,（一）整倍體 (euploid)及其遺傳特性,例如： 2n=2x=14，n=x=14，二倍體(diploid) 2n=4x=28，n=2x=14，四倍體(tetraploid) 2n=6x=42，n=3x=21，六倍體(hexaploid) 這些種的合子染色體數(shù)都是以7為基

13、礎(chǔ)成倍增加 的，稱為整倍體。 指具有某物種特有的一套或幾套整倍數(shù)染色體 組的細(xì)胞或個(gè)體。,1. 單倍體（haploid）,單倍體由配子發(fā)育而成的個(gè)體，其體細(xì)胞內(nèi)染色體組數(shù)是該種生物正常個(gè)體體細(xì)胞染色體組數(shù)的一半。 單倍體是不是一倍體由其所屬物種決定，若該物種正常個(gè)體為二倍體，則其單倍體為一倍體;否則,不是一倍體。 例如對(duì)一粒小麥2n=2x=14，是二倍體，單倍體就 是一倍體。 普通小麥2n=6x=21，是六倍體，單倍體實(shí) 際上是一個(gè)三倍體，即n=3x=21。,2. 多倍體（ polyploid ）,指具有3個(gè)或3個(gè)以上染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。,,按其來(lái)源

14、分為：同源多倍體和異源多倍體 當(dāng)所有的基本染色體組都來(lái)自同一物種的多倍體稱為同源多倍體(autopolyploid)； 當(dāng)所有的基本染色體組來(lái)自不同物種的多倍體稱為異源多倍體(allopolyploid)。,同源多倍體一般是由二倍體的染色體直接加倍的 AA AAAA AA AAAA AAA AAAAAA,例如生產(chǎn)上利用同源三倍體的不育性，生產(chǎn)無(wú)籽西瓜（22）、無(wú)籽葡萄等（38） 2X 4X 2X 3X,異源多倍體一般是由不同種、屬間的雜交種染 色體加倍形成的。 AA BB AB AABB AABB EE ABE AABBEE,例如：普通小麥 Triticum

15、aestivum 2n6xAABBDD4221 祖先種： 栽培一粒小麥（T. monococcum） 2n2xAA147 斯卑爾脫山羊草（Aegilops speltoides） 2n2xBB147 方穗山羊草（Ae. squarrosa） 2n2xDD147,又稱異倍體，是二倍體染色體組中缺少或額外 增加一條或幾條染色體的細(xì)胞或個(gè)體。,（二）非整倍體 (aneuploid),(1)單體(monosomic) (2) 缺體(diaome) (3) 三體(trisomic) (4) 四體(tetrasomic) (5) 雙三體(ditrisomic),染色體數(shù)目改變與人類疾病 (1)

16、 常染色體的非整倍性改變的疾病,21三體綜合征先天愚型（唐氏綜合征） 精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因 。,(2) 性染色體的非整倍性改變的疾病,,,克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelters syndrome） 又稱為“先天性睪丸發(fā)育不全”。核型為47，XXY， 由于親代減數(shù)分裂時(shí)，產(chǎn)生性染色體不分離所致。,特納氏綜合征（Turners syndrome） 又稱為“先天性性腺發(fā)育不全”或“先天性卵巢發(fā)育不全”等。核型為45，XO，由于親代減數(shù)分裂時(shí)，產(chǎn)生性染色體不分離所致。,,,第二節(jié) 基因突變,基因突變是摩爾根于1910年首先肯定的，他在大量的紅眼果繩中發(fā)現(xiàn)了一

17、只白眼突變果繩。,大量研究表明在動(dòng)、植物以及細(xì)菌、病毒中廣泛存在基因突變的現(xiàn)象。,基因突變(gene mutation)指染色體上某一基因位點(diǎn)內(nèi)部，由于DNA堿基對(duì)的置換、增添或缺失而引起的基因化學(xué)性質(zhì)的變化，稱點(diǎn)突變(point mutation) 。 由于基因突變而表現(xiàn)突變性狀的細(xì)胞或個(gè)體，稱為突變體（mutant）或突變型。與突變型相對(duì)的概念是野生型（wild type）。,1. 形態(tài)突變（morphological mutations）: 突變導(dǎo)致形態(tài)結(jié)構(gòu)，如形狀、大小、色澤等 的改變。又稱為可見突變（visible mutations）。 如:普通綿羊的四肢較長(zhǎng)，而突變體安康

18、羊的 四肢很短。 普通水稻株高一般在1.50m以上，矮稈突 變體2080cm。,一、基因突變的類型,貓眼色的變異,蜜蜂綠眼突變,英國(guó)長(zhǎng)耳獵犬,7個(gè)月,人類的白化癥,,2. 生化突變（biochemical mutations） 突變主要影響生物新陳代謝過(guò)程，導(dǎo)致特定的生化功能的改變或喪失。 例如細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)缺陷型、人類血卟啉病,事實(shí)上大多數(shù)基因的作用就是決定特定的生化過(guò)程，而生化過(guò)程才能決定形態(tài)結(jié)構(gòu)。 在這個(gè)意義上說(shuō)，幾乎所有的基因突變都是生化突變。,二、突變發(fā)生的時(shí)期和頻率 突變率（mutation rate）是指在單位時(shí)間內(nèi)某種突變發(fā)生的概率。 三、基因突變的一般特征 簡(jiǎn)單易懂

19、（教材P88-90自學(xué)）,從堿基變化不同分為: （一）堿基對(duì)替換 轉(zhuǎn)換：嘌呤替換嘌呤 AG G A 嘧啶替換嘧啶 T C C T 顛換：嘌呤替換嘧啶 C G T G T A C A 嘧啶替換嘌呤 G T G C A C A T （二） 堿基對(duì)增減（移碼突變） 堿基缺失：ATCGAT ATGAT 堿基插入：ATCGAT ATCGGAT,四、突變發(fā)生的分子機(jī)制,基因的內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變DNA堿基對(duì)發(fā)生增添、缺失或改變。,增添,缺失,轉(zhuǎn)換,顛換,（三）基因突變的分子效應(yīng),（1）同義突變(synonymous mutation) （2）錯(cuò)義突變(missense mu

20、tation) （3）無(wú)義突變(nonsense mutation) （4）移碼突變(shift mutation),（1）同義突變(synonymous mutation),由于密碼子具有簡(jiǎn)并性，個(gè)別堿基的替換也有可能不改變密碼子的意義，這種突變稱為同義突變，也稱沉默突變（silent mutation）。 UUA UUG CUU CUC CUA CUG 這6個(gè)密碼子都編碼亮氨酸（leu）,（2）錯(cuò)義突變(missense mutation),堿基替換的結(jié)果改變了密碼子，改變了氨基酸 如：ACGGCG； thr（蘇） ala（丙） 改變?cè)摶蚓幋a的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)和生物活性

21、。,（3）無(wú)義突變(nonsense mutation),有義密碼子變?yōu)闊o(wú)義密碼子，造成蛋白質(zhì)合成的提前終止。 DNA TACTAA mRNA UACUAA (終止密碼子) 無(wú)義突變對(duì)生物體的影響較大，很可能導(dǎo)致死亡。 無(wú)義突變?nèi)舭l(fā)生在閱讀框的開始，后果嚴(yán)重，若發(fā)生在閱讀框的后部，影響會(huì)小一些。,,（4）移碼突變(shift mutation),缺失或插入一個(gè)或兩個(gè)堿基，會(huì)造成整個(gè)閱讀框的改變。自插入或缺失位置向后的所有密碼子都發(fā)生了變化。,原模板鏈 3CTT CTT CTT CTT CTT CTT5 mRNA的序列 5GAA GAA GAA GAA GAA GAA3 氨基酸

22、順序 glu glu glu glu glu glu 開始處插入一個(gè)C 3CCT TCT TCT TCT TCT TCT T5 mRNA的序列為 5GGA AGA AGA AGA AGA AGA A3 氨基酸順序 gly arg arg arg arg arg 改變了蛋白質(zhì)中所有氨基酸的組成,,,移碼突變也可以造成無(wú)義密碼子，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的提前終止。,如原模板 TTC GAT CGT CCA TCA mRNA AAG CUA GCA GGU AGU 插入一個(gè)堿基 TTC GAC TCG TCC ATC A 突變后的mRNA AAG CUG AGC

23、AGG UAG U,非移碼插入或缺失,如果插入或缺失了3個(gè)堿基，或者是3的倍數(shù)，閱讀框不變。 多肽鏈中增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸。 最終產(chǎn)物常常是有活性的，或者有部分活性。,（一）自發(fā)突變（spontaneous mutations）,自發(fā)突變的基本特征 經(jīng)典認(rèn)識(shí)是：自發(fā)突變隨時(shí)都可能發(fā)生，但自發(fā)突變發(fā)生的頻率是很低的。即不定向而且隨機(jī)發(fā)生。 挑戰(zhàn)：自發(fā)突變?cè)诨蚪M中不是隨機(jī)分布的，突變熱點(diǎn)普遍存在于基因組中。 遺傳突變新假說(shuō)“Indel誘變假說(shuō)”,五、突變產(chǎn)生的原因,1. DNA復(fù)制錯(cuò)誤,,,2. 自發(fā)損傷 (1)脫嘌呤(depurination) (2)脫氨基(deamination),(

24、3) 氧化作用損傷堿基(oxidatively damaged bases),過(guò)氧化物原子團(tuán)(O2-)，(H2O2)，(-OH)等需氧代謝的副產(chǎn)物都是有活性的氧化劑，可導(dǎo)致DNA的氧化損傷 G氧化后產(chǎn)生8-氧-7,8二氫脫氧鳥嘌呤、8-氧鳥嘌呤(8-O-G)或“GO”，GO可和A錯(cuò)配，導(dǎo)致GT,3. 其他可能的機(jī)制 由自然界存在的放射性同位素、宇宙射線或 環(huán)境中的其它天然誘變因素引起； 溫度的劇烈變化和極端的溫度； 有些基因結(jié)構(gòu)特殊，易發(fā)生不被損傷修復(fù)系 統(tǒng)識(shí)別的變化； 自發(fā)突變也與重復(fù)序列有關(guān)（如轉(zhuǎn)座成分致變）。,（二）誘發(fā)突變（induced mutations）,化學(xué)誘變 1. 堿

25、基類似物 2. 堿基的修飾劑 高能輻射或紫外線引起DNA結(jié)構(gòu)或堿基的變化 3.堿基損傷,1. 堿基類似物,(1)5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU）和T很相似，僅在第5個(gè)碳元子上由Br取代了甲基5-BU，有酮式、烯醇式兩種異構(gòu)體，可分別與A及G配對(duì)結(jié)合。,(2) 2-氨基嘌呤(2-aminopurine 2-AP， 2-AP)也是堿基的類似物，有正常狀態(tài)和稀有狀態(tài)兩種異構(gòu)體，可分別與T和C配對(duì)結(jié)合。當(dāng)2-AP摻入到 DNA復(fù)制中時(shí)，由于其異構(gòu)體的變換而導(dǎo)致AT GC的替換。,,2. 堿基的修飾劑 (1) 亞硝酸（introus acid, NA）有氧化脫氨作用，C和A脫氨

26、后分別產(chǎn)生U和次黃嘌呤H，產(chǎn)生了轉(zhuǎn)換，使CG轉(zhuǎn)換成AT，AT轉(zhuǎn)換成GC。,,,(2)羥胺只特異地和胞嘧啶起反應(yīng)，在第4個(gè)C原子上加-OH，產(chǎn)生4-OH-C，此產(chǎn)物可以和A 配對(duì)，使CG轉(zhuǎn)換成TA。,(3)烷化劑如甲基黃酸乙脂（EMS）、氮芥(NM)、甲基黃酸甲脂（MMS）、亞硝基胍（NG）等，它們的作用是使堿基烷基化。 EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，結(jié)果產(chǎn)生的O-6-E-G和O-4-E-T分別和T、G配對(duì)，導(dǎo)致GC對(duì)轉(zhuǎn)換成AT對(duì)；TA對(duì)轉(zhuǎn)換成CG。,(4) 嵌入劑 原黃素（proflavin） 吖啶橙（acridine orange） 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶

27、翁 （etnidium bramide）,,3. 堿基損傷,(1)紫外線(UV rays) 紫外線誘變的最有效波長(zhǎng)為260nm，正好是DNA的吸收峰 。 主要作用于嘧啶，使得同鏈上鄰近的嘧啶核苷酸之間形成多價(jià)的聯(lián)合。 使T聯(lián)合成二聚體。 C脫氨成U； 將H2O加到的嘧啶C4、C6位置上成為光產(chǎn)物，削弱C-G之間的氫鍵，使DNA鏈發(fā)生局部分離或變性。,(2) 黃曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1),AFB1在鳥嘌呤N2位置上形成一個(gè)加成復(fù)合物，導(dǎo)致堿基和糖之間的糖苷鍵斷裂，因此釋放堿基產(chǎn)生無(wú)嘌呤位點(diǎn)。 SOS系統(tǒng)可以補(bǔ)上腺嘌呤，使得G A

28、 C T,,,第三節(jié) 突變的抑制與DNA修復(fù),一、突變的抑制 1. 密碼子的兼并性 由一種以上密碼子編碼同一個(gè)氨基酸的現(xiàn)象稱為簡(jiǎn)并（degeneracy），對(duì)應(yīng)于同一氨基酸的密碼子稱為同義密碼子（synonymous codon）。 2. 基因內(nèi)突變的抑制（雙移碼突變）,3. 基因間突變的抑制,錯(cuò)義抑制,二、DNA修復(fù)（DNA Repair）,（一）DNA的復(fù)制修復(fù),1. DNA聚合酶的修復(fù) 通過(guò)DNA聚合酶的35外切酶活性來(lái)修復(fù) 2. 錯(cuò)配的修復(fù)系統(tǒng) 如果DNA聚合酶沒(méi)有發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配，就需要錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)來(lái)完成。,,大腸桿菌中的錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng),3. 尿嘧啶糖基酶修復(fù)

29、系統(tǒng),在細(xì)胞中有多種類型的 DNA糖苷酶 （DNA glycosylase）并不水解磷脂鏈 ，但可以水解糖苷鍵 。如果堿基發(fā)生修飾而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變可由 DNA糖苷酶水解產(chǎn)生無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶位點(diǎn) ，兩者皆稱為 AP位點(diǎn) ， 這些 AP位點(diǎn)就可以由 AP核酸內(nèi)切酶修復(fù)途徑完成修復(fù)。,大腸桿菌 AP位點(diǎn)的修復(fù),1. 光復(fù)活修復(fù)(photoreactivation repair),光修復(fù)過(guò)程是通過(guò)光修復(fù)酶催化將TT二聚體切開而完成的，需300600nm波長(zhǎng)照射激活,（二）DNA的損傷修復(fù),2. 暗修復(fù)(切除修復(fù)) （excision repair）,是細(xì)胞內(nèi)最重要和有效的修復(fù)機(jī)制。,這是DNA的復(fù)制過(guò)程中

30、所采用的一種有差錯(cuò)的修復(fù)方式。 例如DNA復(fù)制后進(jìn)行，并不切除胸腺二聚體。,3. 重組修復(fù)系統(tǒng) （Recombination repair）,4. SOS修復(fù)(SOS repair system),也屬于復(fù)制后修復(fù)(post-replication repair)體系。SOS反應(yīng)是DNA分子受到較大范圍損傷或復(fù)制受阻時(shí)的一種誘導(dǎo)反應(yīng)。損傷誘導(dǎo)一種特異性較低的新的DNA聚合酶，以及重組酶等的產(chǎn)生。由這些酶繼續(xù)催化DNA的復(fù)制，但是很容易在損傷區(qū)段甚至其他區(qū)段產(chǎn)生堿基錯(cuò)配，使復(fù)制完成后保留許多錯(cuò)誤堿基，從而提高突變頻率。,第四節(jié) 重組與轉(zhuǎn)座,一、DNA重組的概念 DNA重組是維持遺傳多樣性和生

31、物進(jìn)化的物質(zhì)基礎(chǔ)。,二、重組的類型,根據(jù)不同的機(jī)制，可將重組分成4類： 同源性重組（homologous recombination） 位點(diǎn)特異性重組（site-specific recombination） 轉(zhuǎn)座重組（transposition recombination） 異常重組（illegitimate recombination),（一）同源重組 (homologous recombination ) 大片段同源DNA序列之間的交換。 其主要特點(diǎn)是需要蛋白的介入。,1.同源重組的分子模型 Holliday雙鏈侵入模型、單鏈侵入模型、 雙鏈斷裂修復(fù)模型等多種。最常見的同源重組的分

32、子機(jī)制為：Holliday雙鏈侵入模型,a 聯(lián)會(huì) b 酶切 c/d 交換重接 e 形成交聯(lián)橋結(jié)構(gòu) f 分支遷移 g 形成Holliday結(jié)構(gòu) h/i 分子構(gòu)型變化 j Holliday中間體拆分,形,形,形,形,形,形,Holliday雙鏈侵入模型,Holliday雙鏈侵入模型，其過(guò)程如下： a 聯(lián)會(huì) 同源的非姊妹染色單體間聯(lián)會(huì) b 酶切 內(nèi)切酶在DNA分子上各切開一條單鏈 c/d 交換重接 e 形成交聯(lián)橋結(jié)構(gòu) f 分支遷移（Branch migration） g 形成Holliday結(jié)構(gòu) h/i分子構(gòu)型變化，分子繞交聯(lián)橋旋轉(zhuǎn)180度 j Holliday中間體拆分,Holliday的異構(gòu)

33、化,Holliday結(jié)構(gòu)一經(jīng)生成即可 不斷地處于異構(gòu)化 異源雙鏈DNA (heteroduplex DNA),產(chǎn)生重組體的拆分， 重組結(jié)果取決于拆分時(shí) 配對(duì)鏈上的切口位置,,（二）位點(diǎn)特異性重組： （site-specific recombination） 重組發(fā)生在特殊位點(diǎn)上，此位點(diǎn)含有短的同源序列，供重組蛋白識(shí)別。 特點(diǎn)： 發(fā)生在特異位點(diǎn)； 需蛋白的催化； 噬菌體DNA的整合和切離是典型的位點(diǎn)專一性重組。,（三）轉(zhuǎn)座重組（transposition recombination）,轉(zhuǎn)座因子（transposable elements） 又叫可移動(dòng)因子，是指一段特定的DNA序列，它可

34、以在染色體組內(nèi)移動(dòng)，從染色體的一個(gè)基因座位轉(zhuǎn)到另一個(gè)基因座位。 又叫轉(zhuǎn)座子（trsnsposon)、跳躍基因（jumping genes)。,Emerson (1914) 在研究玉米果皮色素遺傳時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種特殊的突變類型：花斑果皮，產(chǎn)生寬窄不同，紅白相間的花斑 花斑條紋不穩(wěn)定，可以發(fā)生多次回復(fù)突變，但不知道原因。,轉(zhuǎn)座因子的發(fā)現(xiàn),McClintock在玉米上首先發(fā)現(xiàn)了可以移動(dòng)的遺傳因子(transposable genetic elements) 1951年，在冷泉港生物學(xué)專題討論會(huì)上，麥克林托克遞交了自己的學(xué)術(shù)論文，向科學(xué)界同行報(bào)告了她的新理論。提出遺傳基因可以轉(zhuǎn)移，能從染色體的一個(gè)位置

35、跳到另一個(gè)位置，甚至從一條染色體跳到另一條染色體上。她把這種能自發(fā)轉(zhuǎn)移的遺傳基因稱為“轉(zhuǎn)座因子”。 “轉(zhuǎn)座因子”除了具有跳動(dòng)的特性之外， 還具有控制其他基因開閉的作用， 因此“轉(zhuǎn)座因子”又可叫做“控制因子”。 它能引起基因突變或染色體重組。,1. 原核生物的轉(zhuǎn)座因子,根據(jù)分子結(jié)構(gòu)與遺傳特性可以分為兩類： 插入因子（insertion sequence，IS） 復(fù)合轉(zhuǎn)座子（ composition transposons）,（1）插入因子（insertion sequence，IS） 插入因子是最簡(jiǎn)單的、不含任何宿主基因、具有轉(zhuǎn)座能力的遺傳因子 ，是細(xì)菌染色體或質(zhì)粒DNA的正常組成部分。

36、長(zhǎng)度一般小于6kb，最小的插入序列如IS1 僅768bp。 IS因子只含有與轉(zhuǎn)座有關(guān)的基因與序列。 共同特征是在其末端都具有一段反向的重復(fù)序列(inverted repeats, IR)，該序列長(zhǎng)度不一。 如IS10左邊IR序列是17bp、右邊是22bp,轉(zhuǎn)座子所具有的末端倒轉(zhuǎn)重復(fù)能夠在靶位點(diǎn)的兩翼產(chǎn)生正向重復(fù)，圖中靶位點(diǎn)重復(fù) 5bp。轉(zhuǎn)座子末端的倒轉(zhuǎn)重復(fù)為 9bp。,轉(zhuǎn)座子靶位點(diǎn)兩翼的正向重復(fù)是因交錯(cuò)切割所產(chǎn)生的突出末端與轉(zhuǎn)座子相連而形成的。,（2）復(fù)合轉(zhuǎn)座子（composition transposons）,轉(zhuǎn)座子是由幾個(gè)基因組成的特定的DNA片斷， 大都帶有抗生素抗性基因，所以比較容易

37、鑒別。 根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可以分為復(fù)合系和Tnp3系兩類。,復(fù)合系 是由2個(gè)同樣的IS因子連接抗生素抗性基因片斷的兩側(cè)構(gòu)成的。IS因子可以是反向重復(fù)的，也可以是正向重復(fù)的。IS因子+抗生素抗性基因+IS因子,復(fù)合轉(zhuǎn)座子的中心區(qū)攜帶有標(biāo)記(如抗藥性)，兩側(cè)有IS模序。每個(gè)IS具有短的末端重復(fù)。,Tnp3系轉(zhuǎn)座子,結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，長(zhǎng)度約5000bp 末端有一對(duì)38bpIR序列，但不含IS因子序列 每個(gè)轉(zhuǎn)座子都帶有3個(gè)基因： 編碼內(nèi)酰胺酶的氨芐青霉素抗性基因， (-lactamase) （AmpR） 與轉(zhuǎn)座作用有關(guān)的基因（tnpA和tnpR） （轉(zhuǎn)座酶基因和編碼阻遏物的調(diào)節(jié)基因

38、）,TnA轉(zhuǎn)座子家族成員具有末端重復(fù)、 內(nèi)部res位點(diǎn)以及三個(gè)已知基因。,解離位點(diǎn),2. 真核生物的轉(zhuǎn)座因子,玉米基因組中的轉(zhuǎn)座子 AcDs系統(tǒng) 果蠅基因組中的轉(zhuǎn)座子 P因子 FB因子 Copia因子 啤酒酵母基因組中的轉(zhuǎn)座子,3. DNA轉(zhuǎn)座的分類,通過(guò)轉(zhuǎn)座子移動(dòng)的機(jī)制可以將DNA轉(zhuǎn)座分為三種類型: 復(fù)制性轉(zhuǎn)座 非復(fù)制性轉(zhuǎn)座 保守性轉(zhuǎn)座,(1)復(fù)制性轉(zhuǎn)座,復(fù)制性轉(zhuǎn)座產(chǎn)生轉(zhuǎn)座子的一個(gè)拷貝，由該拷貝插入到受體位點(diǎn)，供體位點(diǎn)序列不變， 因此供體和受體位點(diǎn)都有一個(gè)拷貝的轉(zhuǎn)座子。,(2)非復(fù)制轉(zhuǎn)座,非復(fù)制轉(zhuǎn)座中轉(zhuǎn)座子僅從供體位點(diǎn)向受體位點(diǎn)做物理性移動(dòng)，從而在供體位點(diǎn)造成鏈的斷裂，若斷裂不被修復(fù)

39、，后果將是致命的。,(3)保守性轉(zhuǎn)座,保守性轉(zhuǎn)座只是序列的直接移動(dòng)，沒(méi)有核苷酸鍵的損失，原位點(diǎn)沒(méi)有鏈斷裂。,有些轉(zhuǎn)座子只采用一種方式轉(zhuǎn)座，其它轉(zhuǎn)座子則可利用多種途徑轉(zhuǎn)座。例如元件 IS1 和IS903 既可以非復(fù)制型方式也可以復(fù)制型方式轉(zhuǎn)座。通過(guò)研究得知，Mu 噬菌體具有從一般型轉(zhuǎn)換成任意一種途徑的能力。, 轉(zhuǎn)座引起插入突變 造成插入位點(diǎn)靶DNA的少量堿基對(duì)重復(fù) 轉(zhuǎn)座產(chǎn)生新的基因 轉(zhuǎn)座產(chǎn)生的染色體畸變 切除效應(yīng),4. 轉(zhuǎn)座的遺傳學(xué)效應(yīng),（四）異常重組（ illegitimate recombination）： 無(wú)同源序列的兩個(gè)DNA分子之間的交換。即重組對(duì)中很少或沒(méi)有序列同源性。 形成重組分子時(shí)往往依賴于DNA的復(fù)制而完成重組過(guò)程，所以也稱為非同源性重組。 這種類型的重組也不需要RecA蛋白的參與。,DNA重組的類型比較,作業(yè)題,教材P110： 第1、5、8題,Semisterility results from translocation heterozygotes < 50% of gametes arise from alternate segregation and are viable,,DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)脫氧核苷酸鏈,,,,,,,,,,,,,,,,