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1、黑龍江迪龍制藥有限公司,配液系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證,1、引言,1、引言,1.1 概述 PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車(chē)間2生產(chǎn)線(xiàn)的 配液設(shè)備，位于C級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的濃配和稀配間內(nèi)。該系統(tǒng)主 要由進(jìn)濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò)濾器、微孔 膜過(guò)濾器、分裝罐、管道和控制器組成，物料與濃配罐、 稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò)濾器、微孔膜過(guò)濾器、分裝 罐、管道內(nèi)表面直接接觸。,1、引言,1.2 驗(yàn)證目的 通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果證明所制定的PYG300-550型配液系統(tǒng)的 清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò) 濾器、微孔膜過(guò)濾器、管道內(nèi)表面上的活性藥物殘留，使 設(shè)備的清洗效果達(dá)到潔凈要求，避免產(chǎn)品被

2、殘留物料和微 生物污染。,1、引言,1.3 驗(yàn)證人員及其職責(zé)：,1、引言,1.4 驗(yàn)證周期： 每年進(jìn)行一次再驗(yàn)證。 出現(xiàn)下列情況之一時(shí)，必須進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗(yàn)證： 增加新產(chǎn)品； 設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更； 清潔/污染設(shè)備保留時(shí)間發(fā)生改變； 清潔劑發(fā)生變更； 處方發(fā)生變更。 1.5 驗(yàn)證進(jìn)度安排：2013年XX月XX日2013年XX月XX日,2、清潔驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作,2.1 驗(yàn)證所需文件,2、清潔驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作,2.2 人員培訓(xùn)文件的檢查 參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證的人員均接受了 驗(yàn)證前的培訓(xùn)； 驗(yàn)證人員已熟練掌握了驗(yàn)證原理和操作方法。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.1

3、清潔規(guī)程及其編號(hào) PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案） 文件編號(hào)SOP-FZ-2310-00 3.2 清潔匯總 清潔劑：注射用水、 0.5%氫氧化鈉溶液。 清潔工具：絲光毛巾。 清潔方式： 手工清潔； 在線(xiàn)清潔（CIP）； 離線(xiàn)清潔（COP）。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.3 清潔步驟 更換狀態(tài)標(biāo)識(shí) 摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡框中的綠色“ 正在生產(chǎn)中”卡，填寫(xiě)并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標(biāo)識(shí) 拆卸 打開(kāi)濃配罐、稀配罐的排污閥，排空配液罐； 擰開(kāi)快裝卡箍、拆下砂棒過(guò)濾器、筒式過(guò)濾器和平 板式過(guò)濾器（另行清潔）； 用專(zhuān)用短管替代上述濾器，擰緊快裝卡箍。,3、執(zhí)行的清

4、潔滅菌規(guī)程, 預(yù)洗 完全開(kāi)啟濃配罐頂部的注射用水閥門(mén)，用熱水（70 80）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上； 關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上； 啟動(dòng)濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪 拌清洗過(guò)程中，不斷開(kāi)啟取樣閥，至少10次； 啟動(dòng)1衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的熱水送至稀配罐內(nèi)； 啟動(dòng)2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐 與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 預(yù)洗（續(xù)） 打開(kāi)稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水； 關(guān)閉排污閥，完全開(kāi)啟稀配罐頂部的注射用水閥門(mén) ，用熱水（7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上； 啟動(dòng)稀配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），用稀配罐內(nèi)

5、的 熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以 上；在攪拌清洗過(guò)程中，不斷開(kāi)啟取樣閥，至少10次； 打開(kāi)稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 清洗 開(kāi)啟濃配罐頂部的注射用水閥門(mén)，送熱水（70 80）約250Kg至濃配罐內(nèi)； 啟動(dòng)濃配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），加入1.5kg氫 氧化鈉，攪拌5分鐘以上，補(bǔ)加注射用水至300kg； 攪拌清洗濃配罐15分鐘后，啟動(dòng)1衛(wèi)生泵，將濃配 罐內(nèi)的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內(nèi)； 啟動(dòng)2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的堿液循環(huán)沖洗稀配罐 與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上。 打開(kāi)稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的堿液。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)

6、程, 沖洗 完全開(kāi)啟濃配罐頂部的注射用水閥門(mén)，連續(xù)噴淋沖 洗罐體內(nèi)表面，直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致 （0.2）； 關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上； 啟動(dòng)1衛(wèi)生泵，將水送至稀配罐內(nèi)； 啟動(dòng)2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的水循環(huán)沖洗稀配罐與 分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上； 打開(kāi)稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 沖洗（續(xù)） 關(guān)閉稀配罐排污閥門(mén)，啟動(dòng)磁力攪拌器，完全開(kāi)啟 稀配罐頂部的注射用水閥門(mén)，連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循 環(huán)沖洗3分鐘以上； 重復(fù)上述沖洗、循環(huán)，直至排出液的pH值與沖洗水 水的pH值一致（0.2）； 打開(kāi)稀配罐排污閥門(mén)，排盡稀配罐內(nèi)的

7、清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 最終沖洗 關(guān)閉濃配罐、稀配罐閥門(mén)，完全開(kāi)啟濃配罐頂部的 的注射用水閥門(mén)，噴淋沖洗罐體內(nèi)表面1分鐘。 啟動(dòng)濃配罐磁力攪拌器，攪拌1分鐘以上； 將濃配罐內(nèi)的最終沖洗水送至濃配罐內(nèi)，啟動(dòng)2 衛(wèi)生泵，循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以 上； 打開(kāi)濃配罐、稀配罐的排污閥，排盡罐內(nèi)存水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 滅菌 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，打開(kāi)純蒸汽疏水閥； 打開(kāi)濃配罐體頂部的純蒸汽閥門(mén)，向罐體通入純蒸 汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時(shí)，分別打開(kāi)濃配罐 、稀配罐排污閥，排水（冷凝水）1分鐘以上； 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，待管道終端溫度達(dá)到121后，計(jì)

8、時(shí)滅菌30分鐘。,4、最難清潔部位的確定,由于藥液在PYG300-550型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配 罐、分裝罐內(nèi)停留時(shí)間最長(zhǎng)，加之噴淋球距罐底距離最遠(yuǎn) ，清洗劑的流速相對(duì)較低，我們據(jù)此確定濃配罐、稀配罐 內(nèi)表面底部為最難清潔部位。,5、清洗驗(yàn)證標(biāo)記產(chǎn)品的選擇, 從活性成分的毒性來(lái)講，注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大。 從溶解性方面來(lái)講，注射用穿琥寧屬于溶解。 基于上述理由，注射用穿琥寧被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。,6、可接受的殘留限度,6.1 目檢可接受限度： 最終沖洗水與空白溶劑無(wú)顏色差異； 可見(jiàn)異物符合規(guī)定。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度 最低日治療劑量的1/100

9、0 計(jì)算公式： L1/1000=(MTDa/1000)(Nb/MDDb)FV 式中：MTDa為清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量； Nb清洗后產(chǎn)品的批量（285Kg）； MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量； F為安全因子（F=50%）； V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)1） 化學(xué)殘留可接受限度列表,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)2） 濃度限度10ppm（10mg/kg） 計(jì)算公式： L=10BF/V 式中：L為化學(xué)殘留物可接受限度（mg/ml）； 10為化學(xué)殘留可接受限度（10ppm

10、）； B為下批產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量（285Kg）； F為安全因子（F=50%）； V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)3） 化學(xué)殘留可接受限度列表, 從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計(jì)算可知，穿琥寧在 最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過(guò)1.43mg/ml。,6、可接受的殘留限度,6.3 最終沖洗水微生物可接受限度： 最終沖洗水微生物8CFU/100ml,7、取樣,7.1 取樣點(diǎn)的確認(rèn) 對(duì)于配液系統(tǒng)而言，設(shè)備不便拆卸，也就不可能對(duì)“最 難清潔部位”進(jìn)行直接擦拭取樣。 選擇清洗線(xiàn)路相對(duì)最下游的排污口（濃配罐、稀配罐） 作

11、為取樣點(diǎn)，也能夠體現(xiàn)系統(tǒng)的整體清潔效果。,7、取樣,7.2 取樣方法(淋洗法) 化學(xué)殘留取樣 反復(fù)開(kāi)關(guān)取樣閥5次以上（含5次），沖洗取樣閥； 用試劑瓶接取水樣，沖洗瓶?jī)?nèi)壁兩次，裝樣200250ml ，加塞密封； 在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱(chēng)及取樣 目的。,7、取樣, 微生物限度取樣 執(zhí)行先取化學(xué)殘留樣，后取微生物限度樣的原則； 用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面 各二遍； 用滅菌試劑瓶接取水樣，沖洗瓶?jī)?nèi)壁兩次，裝樣200 250ml，密封； 在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱(chēng)及取樣目 的。 在樣品傳遞和儲(chǔ)存期間，應(yīng)避免樣品受熱（25） 或過(guò)冷（8），并在取樣

12、的當(dāng)日處理完畢。,7、取樣,7.3 取樣方法(淋洗法)的驗(yàn)證 淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證，只需對(duì)最終沖洗水 直接檢測(cè)或稀釋后檢測(cè)即可。 如：注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43 mg/ml，則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對(duì)應(yīng)的峰面積即 可。 淋洗法定量檢查需作回收率驗(yàn)證，可以將已知量的活性 成分（在限度附近）溶液均勻涂抹在配液罐內(nèi)表面，用淋 洗溶劑沖洗，回收率應(yīng)不低于95%。,8. 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,8.1 專(zhuān)屬性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：精密稱(chēng)取葡萄糖約7.5mg（與10mg穿琥寧相 對(duì)應(yīng)），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖 勻。按穿琥寧含量測(cè)定方法，精密量取10l，注入液相

13、色 譜儀，記錄色譜圖。 接受標(biāo)準(zhǔn)：輔料（葡萄糖）不干擾穿琥寧的限度檢測(cè)。,8. 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,8.2 檢測(cè)限試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：精密稱(chēng)取約穿琥寧10mg，置100ml容量瓶中 ，加流動(dòng)相溶解稀釋至刻度，搖勻，作為母液。分別取母 液稀釋成10g/ml、5g/ml、1g/ml、0.2g/ml、 0.04g/ml的溶液，精密量取10l，注入液相色譜儀，記 錄色譜圖。 接受標(biāo)準(zhǔn)：以信噪比為3：1計(jì)算檢測(cè)限。,8. 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,8.3 化學(xué)殘留限度測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑 劑；以0.05%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.50.05）- 甲醇（3：7）為流動(dòng)相；檢

14、測(cè)波長(zhǎng)為251nm。理論板數(shù)按脫水穿 心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂峰計(jì)算不低于3000。 測(cè)定法：精密量取最終沖洗水7.5ml（約相當(dāng)于殘留穿琥寧 10mg），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻， 精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取脫水穿心蓮 內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品，同法測(cè)定。 接受標(biāo)準(zhǔn)：最終沖洗水中殘留穿琥寧的峰面積不得超過(guò)對(duì)照品 的峰面積。,8. 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,8.4 樣品溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：將最終沖洗水樣室溫放置24小時(shí)，每隔2小 時(shí)測(cè)定一次含量，共6次。 接受標(biāo)準(zhǔn)：測(cè)定結(jié)果不低于初始值的90%。,9、噴淋球覆蓋驗(yàn)證, 操作方法： 取維生素B2(核黃素)50mg，

15、加水5000ml使溶解。 用潔凈布蘸取維生素B2溶液，均勻涂抹在濃配罐和稀配 罐內(nèi)表面，尤其是罐頂封頭部位。 放置4小時(shí)，用熒光燈照射罐體內(nèi)表面，可見(jiàn)明顯黃綠 色熒光。 完全開(kāi)啟濃配罐、稀配罐頂部的注射用水閥門(mén)，用熱水 （7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘。 接受標(biāo)準(zhǔn)：在熒光燈照射下，罐體內(nèi)表面無(wú)熒光顯現(xiàn)。,10、清潔驗(yàn)證實(shí)施, 操作方法： 按注射用穿琥寧生產(chǎn)工藝規(guī)程（STP-FZ-1007-00 ）規(guī)定的處方量（0.2g每9.2萬(wàn)支處方）連續(xù)進(jìn)行3個(gè) 批次的配液操作，每天1批。 灌裝結(jié)束后，放置4小時(shí)，再按PYG300-550型配 液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案）清潔配液系統(tǒng)。 按本方案規(guī)定的取樣位置、取樣方法、取樣量，由 經(jīng)培訓(xùn)合格的取樣人取樣。 接受標(biāo)準(zhǔn)：記錄準(zhǔn)確、完整。,11、清潔有效期的確認(rèn), 操作方法：清潔保留24小時(shí)后，最終沖洗方法再次沖洗 配液系統(tǒng)，取樣，檢查微生物限度； 接受標(biāo)準(zhǔn)：8CFU/100ml。,12、偏差的處理, 根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果超標(biāo)情況，對(duì)清潔驗(yàn)證過(guò)程，包括清潔規(guī) 程、取樣方法、清潔實(shí)施情況等方面進(jìn)行調(diào)查； 風(fēng)險(xiǎn)分析； 制定新方案； 重新驗(yàn)證。,