《ARB在高血壓患者腦卒中一級預(yù)防中的優(yōu)勢作用》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《ARB在高血壓患者腦卒中一級預(yù)防中的優(yōu)勢作用（81頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、ARB在高血壓患者腦卒中一級預(yù)防中的優(yōu)勢作用,,內(nèi) 容,高血壓與腦卒中的關(guān)系 ARB以外的降壓藥物治療與腦卒中預(yù)防 ARB與腦卒中預(yù)防 臨床試驗 可能機制,高血壓的后果,高血壓,,大腦 心臟 腎臟,,,終末期腎病,心肌梗塞,猝死 心力衰竭,腦卒中, 癡呆,1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK, et al. Hypertension

2、Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.,,Kjeldsen SE et al. Blood Pressure 2001;10:190-192.,高血壓發(fā)生腦卒中的比例高于心肌梗死,大型前瞻性研究報告的致死性或非治死性腦卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比,8.7倍,腦卒中/心肌梗死發(fā)生率比值

3、,STONE8.0 Syst-China8.7 NICS-EH4.0 SHEP1.2 MRC II0.8 STOP-II1.2 Syst-Eur1.7,MUCA前瞻性研究：按SBP分層，多因素調(diào)整 冠心病，缺血型和出血型腦卒中發(fā)病的相對危險 (RR),%,SBP mmHg,,收縮壓升高 腦卒中危險增加超過冠心病,中華流行病學(xué)雜志. 2005; 26(1):58-61,冠心病 腦卒中 總 缺血型 危險因素 RR PAR % RR PAR % RR PAR % 高血壓 4.02 33.5 5.28 41.7 5.36 42.1 糖尿

4、病 3.01 3.5 2.23 2.2 2.75 3.1 吸煙 2.86 45.3 1.34 37.4 1.95 29.7 高膽固醇 1.15 1.2 1.47 3.7 1.63 4.9,,,,,相對危險(RR)，人群歸因危險度百分比(PAR),高血壓發(fā)生腦卒中的相對危險高于冠心病高血壓是腦卒中最重要的危險因素,中華流行病學(xué)雜志. 2005; 26(1):58-61,多因素回歸分析高血壓和腦卒中的關(guān)系,PRC-USA 合作前瞻性研究,中國腦卒中的發(fā)病率及危害性,全國病例700萬，每年新發(fā)病歷250例 每年死于卒中150萬，中國腦卒中占總死因第一或二位， 每12

5、秒有1個中國人發(fā)生卒中，每21秒有1個中國人死于卒中 中國和日本人群中，血壓升高對腦卒中發(fā)病作用的 強度為西方人群的1.5倍,男 性,,中國主要死亡原因: MONICA研究,高血壓4%,高血壓3%,,1991-1995年在150萬人群中的調(diào)研,中國心血管防治的重點是腦卒中,中國高血壓防治指南,,中國高血壓防治指南（2005年修訂版）P2.,高血壓是腦卒中最重要的危險因素,,,,,,高血壓,高血脂,吸煙,缺少活動,肥胖,心房顫動,0,10,20,30,40,腦卒中人群中 各種高危 因素比例(%),,,,,,,,RR 35,RR 2,RR 1.5,RR 2.7,RR 2,RR 2,RR 517,A

6、lberts MJ. Curr Med Res Opin 2003;19:438441.,頸動脈狹窄,,RR=相對危險,血壓越高腦卒中的發(fā)生率越高 Framingham study,Kannel, Sorlie (1975),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,每年平均發(fā)生率 (/10 000),100 50 0,血壓正常 (160/95 mmHg) (男性和女性平均 4574歲),,,,女性 男性,5,14,38,6,17,48,p<0.01,,,血壓越高腦卒中的死亡率越高,按平常血壓，各年齡組（以十年分組）腦卒中死亡率 一項關(guān)于61項研究的薈萃分析，涉及1百萬受試者，以確

7、定不同年齡患者的血壓與疾病危險性的關(guān)系,Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913.,高血壓是預(yù)防腦卒中最關(guān)鍵的可控因素,不可糾治 年齡 60 歲 腦卒中家族史 男性 曾有TIA或腦卒中,可糾治 高血壓 LVH 房顫 糖尿病 高脂血癥 肥胖 吸煙,,亞洲人群血壓和腦卒中的聯(lián)系更密切,2003年亞太群組協(xié)作研究進行了一項廣泛的東方腦卒中項目分析基于37項在澳大利亞，中國，香港，日本，新西蘭，新加坡，韓國，臺灣的研究 亞洲人群與血壓和腦卒中之間的聯(lián)系比澳大利亞人群更強 收縮壓每降低10 mm Hg，亞洲人群腦卒中減少41

8、% ，澳洲人群則減少30% 舒張壓每降低5 mm Hg，亞洲人群腦卒中減少44% ，西方人群（9項研究）腦卒中危險則減少 34%,Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Journal of Hypertension 2003; 21:707-16.,內(nèi) 容,高血壓與腦卒中的關(guān)系 ARB以外的降壓藥物治療與腦卒中預(yù)防 ARB與腦卒中預(yù)防 臨床試驗 可能機制,Collins 50:272-98,37% (30-43%),,相對危險,0.25,0.5,,1,,1.5,,,,35% (18-49%),SHEP 4,7364.4 6.8,,35% (

9、16-49%),HDFP 10,9401.9 2.9,,25 % (3-41%),MRC older 4,3964.6 6.1,,44% (26-60%),MRC younger 17,3540.7 1.3,,45% (16-65%),STOP-H 1,6273.7 6.7,40% (26-52%),12 項小型 8,6003.0 5.0 研究,總計 47,653,,,,,,,,,,,,,,研究,相對危險 (95% CI),事件率 (%) 治療組 對照組,N,,,,傾向 治療組,傾向 對照組,,,大型臨床研究證實降低血壓可有效預(yù)防腦卒中,UKPDS研究中嚴(yán)格的血壓控制和非嚴(yán)格

10、的血壓控制選擇性終點事件的發(fā)生率,任何糖尿病相關(guān)的終點,糖尿病相關(guān)的死亡,腦卒中,微血管并發(fā)癥,每1千病人年事件數(shù),P=0.005,P=0.02,P=0.01,P=0.009,,非嚴(yán)格血壓控制 (n=390) 平均血壓達到 154/87 mmHg,,嚴(yán)格血壓控制 (n=758) 平均達到血壓144/82 mmHg,UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.,44% 危險性下降,-10/5mmHg,嚴(yán)格的血壓控制較不嚴(yán)格的血壓控制 更有效降低腦卒中發(fā)生率,嚴(yán)格的血糖與血壓控制和UKPDS結(jié)果的關(guān)系,腦卒中,任何糖尿病終點,糖尿病死亡,微血管合并癥,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,-50,-40,-30,-20,-10,0,% 相對危險度的下降,嚴(yán)格的血糖控制 (Goal <6.0 mmol/l or 108 mg/dL),嚴(yán)格的血壓控制 (Average 144/82 mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.,*,*,*,*,*P <0.05 與嚴(yán)格的血糖控制相比,,降低腦卒中危險降壓比降糖更重要,臨床試驗 人群 比較藥物 腦卒中危險 Hope CV高危人群 ACEI vs 安

12、慰劑 31% SHEP ISH 利尿劑 vs安慰劑 36% Syst-Europe ISH CCB vs 安慰劑 42% Syst-China ISH CCB vs 安慰劑 38%,各類抗高血壓藥物預(yù)防腦卒中 的作用優(yōu)于安慰劑,,,,Bosch J et al. BMJ . 2002;324:1-5,HOPE研究降低腦卒中危險 ACEI優(yōu)于安慰劑,SBP,DBP,,,,,,,,,,,3.3,2,,1.4,2,,0.66,1,,1.1,1,,4,,3,,2,,1,0,mmHg,雷米普利,安慰劑,,HOPE研究ACEI降低腦卒中危險 優(yōu)于安慰劑源于血壓的差異,

13、HOPE亞組研究 治療一年ACEI與安慰劑血壓差異顯著,24小時動態(tài)血壓監(jiān)測,Hansson L, et al. Lancet. 1999;354:1751-1756.,,STOP-2：頭對頭的比較研究顯示 各種抗高血壓藥物預(yù)防卒中無差異,ASCOT：降低腦卒中危險鈣拮抗劑+ACEI優(yōu)于阻滯劑+利尿劑,,,,危險人數(shù) 氨氯地平 培哚普利 96399483 9331 9156 8972 7863 阿替洛爾 噻嗪類 96189461 9274 9059 8843 7720,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,0.0,1.0,2.0,3.0,4.

14、0,5.0,,氨氯地平 培哚普利 (事件數(shù)327),阿替洛爾 噻嗪類 （事件數(shù) 422),HR = 0.77 (0.660.89) p = 0.0003,%,,,ASCOT: 兩組藥物預(yù)防卒中的益處源于降壓幅度不同,小 結(jié),腦卒中是高血壓靶器官損害之最，高血壓是腦卒中最主要危險因素。 高血壓是預(yù)防腦卒中最關(guān)鍵的可控因素，降血壓治療預(yù)防腦卒中發(fā)病和死亡，嚴(yán)格的血壓控制好于不嚴(yán)格的血壓控制。 阻滯劑、利尿劑、 鈣通道阻滯劑和ACEI與安慰劑的對照研究提示降血壓治療可降低腦卒中發(fā)病危險性。 頭對頭的比較研究顯示： 預(yù)防腦卒中的益處源于降低血壓的差異,內(nèi) 容,高血壓與腦卒中的關(guān)系 ARB以外的降壓藥

15、物治療與腦卒中預(yù)防 ARB與腦卒中預(yù)防 臨床試驗 可能機制,氯沙坦/海捷亞是唯一被證明 與另一活性藥物阻滯劑阿替諾爾相比， 在同等降壓基礎(chǔ)上 能更進一步顯著降低腦卒中危險性的藥物,具有里程碑意義的LIFE研究,Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003,LIFE研究概況,平均劑量: 氯沙坦 82 mg 阿替洛爾79 mg,,大多數(shù)為聯(lián)合用藥 所有其他藥物與另一組相似,基于氯沙坦的治療和基于阿替洛爾的治療,N= 9193 高血壓心電圖左室肥厚 174/98 mmHg 54% 女性 13% 糖尿病 14% ISH 16% CHD 8% CVD包括 TIA AF 3.

16、5%,研究者發(fā)起的 隨機, 雙盲, PG 945 中心 4.8 年,,,用藥時間,84 %,80 %,,B Dahlf et al Lancet 2002;359:995-1003,阿替洛爾危險比 (95% CI)p 值 Coope Warrender0.58 (0.330.98)0.04 MRC II0.82 (0.61.14)0.25 UKPDS0.53 (0.290.94)0.04 阿替洛爾總體結(jié)果 (以上3組) 0.70 (0.550.90)0.006 受體阻滯劑作為一線治療用藥 MRC0.73 (0.51.04)0.14 STOP0.53 (0.330.86)0.008 受體阻滯劑總

17、體結(jié)果 (以上5組)0.68 (0.560.82)<0.001 受體阻滯劑加入到利尿劑為基礎(chǔ)的治療方案中 MRC II0.68 (0.480.95)0.023 SHEP0.64 () 總體結(jié)果 (以上7組)0.66 (0.570.76)<0.001,Edelman JM et al Ann Intern Med 2004;140:W-29.,,,阻滯劑降低腦卒中危險證據(jù)充足,,,,Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,收縮壓,舒張壓,平均動脈壓,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,

18、0,48,54,,,,,,,阿替洛爾 (n=4588) 氯沙坦 (n=4805),,,阿替洛爾 145.4 mm Hg*,阿替洛爾 102.4 mm Hg*,阿替洛爾 80.9 mm Hg*,氯沙坦144.1 mm Hg*,氯沙坦 102.2 mm Hg*,氯沙坦 81.3 mm Hg*,時間(月),LIFE研究氯沙坦與阿替洛爾降壓效果相似,LIFE研究氯沙坦降低腦卒中危險優(yōu)于阿替洛爾,氯沙坦,阿替洛爾,校正后危險性下降 24.9%, p=0.001 未校正危險性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中風(fēng),發(fā)生首次事件的患者比例(%),S

20、TOP-1 安慰劑,STOP-1 阻滯劑/利尿劑,LIFE 阻滯劑/利尿劑,LIFE 氯沙坦利尿劑,事件/1000 pat. ys.,腦卒中,31.3,16.8,14.5,10.8,- 47%,- 25%,,,Dahlof B, et al. Lancet. 2002 23;359(9311):995-1003,,72% vs 安慰劑,,,氯沙坦在阻滯劑基礎(chǔ)上進一步降低腦卒中危險,氯沙坦與阻滯劑比較腦卒中相對危險變化RR,LIFE研究各亞組人群中氯沙坦降低腦卒中危險均優(yōu)于阿替洛爾,RR : -28%,RR : -40%,SHEP 研究,LIFE 研究,BP有差異,BP無差異,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,每1000 人年發(fā)生率,,,,,安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Stroke Comparison June 17, 2002,氯沙坦在阻滯劑基礎(chǔ)上進一步降低ISH患者腦卒中危險,阻滯劑/利尿劑,LIFE 阻滯劑/利尿劑,LIFE 氯沙坦利尿劑,每1000 人年發(fā)生率,所有ARB均可更有效降低腦卒中危險？,SCOPE研究 坎地沙坦 VS 氫氯噻嗪 VALUE研究 纈沙坦 VS 氨氯地平 MOSES研究 依普沙坦 VS 尼群地平,SCOPE研究 坎地

22、沙坦 vs 氫氯噻嗪,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,1.0,2.0,相對危險,坎地沙坦更優(yōu),,Lithell, et al J Hypertens, 2004;22(8): 1605-1612,血壓差異3.2 / 1.6 mmHg 非致死性腦卒中危險降低 27.8% (p = 0.04) 所有腦卒中危險降低 23.6% (p =0.06),安慰劑更優(yōu),VALUE研究 纈沙坦 VS 氨氯地平,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,616

23、3,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6,5,4,3,2,1,0,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR =,1.15; 95% CI = 0.98,,1.35;,P,= 0.08,危險人數(shù),纈沙坦,氨氯地平,月,發(fā)生首次事件的患者 (%),纈沙坦,氨氯地平,致死性和非致死性腦卒中兩組無顯著性差

24、異,MOSES研究 依普沙坦 VS 尼群地平 腦卒中的二級預(yù)防,Schrader J. et al Stroke 2005; 1218-1226,,腦卒中的一級預(yù)防氯沙坦是唯一相對于活性藥物能夠進一步降低腦卒中危險ARB,Dahlf B et al. Lancet 2002;359:995-1003. Julius S. et al Lancet 2004; 363 Lithell H. et al J Hypertens 2003; 21; 875-886Schrader J. et al Stroke 2005; 1218-1226,內(nèi) 容,高血壓與腦卒中的關(guān)系 ARB以外的降壓藥物治療與

25、腦卒中預(yù)防 ARB與腦卒中預(yù)防 臨床試驗 可能機制,降低血壓,腦卒中 中間終點,腦卒中 臨床終點,,,, 收縮壓 舒張壓, 左心室肥厚 新發(fā)房顫,,同等降壓效果,氯沙坦更卓著,,,,降低血壓,超越于降壓以外的益處,氯沙坦降低腦卒中危險優(yōu)勢獨具,腦卒中,氯沙坦更卓著,,氯沙坦50 mg 單藥治療8周,16周調(diào)整至氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5,血壓與基線的變化(mmHg),Devereux et al Unpublished 2006,LIFE研究氯沙坦/海捷亞顯著降低收縮壓,24周調(diào)整至 氯沙坦100 mg + HCTZ 12.5,氯沙坦/海捷亞與氨氯地平HCTZ治療ISH降壓療效相

26、當(dāng),*與基線相比P<0.001,,坐位 收縮壓 (mmHg),氯沙坦50mg(29%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(36%) 氯沙坦100mg HCTZ25mg(35%) 氨氯地平5mg(37%) 氨氯地平10mg(35%) 氨氯地平10mg HCTZ25mg（29%）,*,*,*,*,*,*,治療周,Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489,第6、12、18周兩組間降壓療效均無顯著性差異（P =NS）,Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 20

27、00;17(2) 117-131,氯沙坦降壓速度和幅度 在數(shù)值上優(yōu)于纈沙坦,氯沙坦起效迅速，第2周收縮壓下降達10mmHg 在數(shù)值上優(yōu)于纈沙坦,,,,,,,,,,,,,,,,,,-15,-10,-5,0,0,2,4,6,,,,,,,,,周數(shù),收縮壓與基線相比的變化值，mmHg,P=.284,-11.9mmHg,- 9.7mmHg,氯沙坦與厄貝沙坦降壓幅度和速度相當(dāng),血壓(mmHg),周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,180,160,140,120,100,80,60,0,基線,4,8,,,,,氯沙坦 SBP 厄貝沙坦 SBP 氯沙坦 DBP 厄貝沙坦 DBP,

28、Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,第4、8周兩組間降壓療效均無顯著性差異（P =NS）,,,血壓與基線的變化 (mm Hg),氯沙坦 50 100 mg (n=2217),厄貝沙坦 150 300 mg (n=610),纈沙坦 80 160 mg (n=855),坎地沙坦 8-32 mg (n=593),替米沙坦 20 160 mg (n=442),Conlin,PR。 J Clin Hypertens 2000;2:253257,Eprosartan 400-1200mg (n=441),各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）,薈

29、萃分析51項臨床研究 氯沙坦降壓療效未被其他ARB超越,降低血壓,腦卒中 中間終點,腦卒中 臨床終點,,,, 收縮壓 舒張壓, 左心室肥厚 新發(fā)房顫,,同等降壓效果,氯沙坦更卓著,,,,降低血壓,超越于降壓以外的益處,氯沙坦降低腦卒中危險優(yōu)勢獨具,腦卒中,氯沙坦更卓著,,,,,,,,收縮壓的變化 (mm Hg),收縮壓降低10mmHg腦卒中危險降低31%(R=0.71),Lawes et al Stroke 2004; 35:776-785,LIFE和薈萃分析臨床研究結(jié)果的比較收縮壓的差異對腦卒中危險性的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,1

30、5,20,25,30,35,40,0,2,4,6,8,10,12,RR降低 (%),LIFE研究氯沙坦獨立于降壓以外有效降低腦卒中中間終點,房顫 (栓子形成）,,動脈粥樣硬化斑塊形成,,血栓形成,,,,降低LVH 降低左房大小 降低新發(fā)房顫 降低房顫者腦卒中危險 降低頸動脈肥厚 減少頸動脈粥樣硬化 LIFE研究臨床前期和臨床研究 LIFE研究臨床前期和臨床研究,LVH: 腦卒中的危險因素,,,Verdecchia P et al, Circulation 2001; 104:2039-2044.,LIFE研究氯沙坦顯著逆轉(zhuǎn)LVH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-18,-16,-14,-1

31、2,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基線的平均改變 (%),,氯沙坦,,阿替洛爾,p<0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p<0.0001,LIFE 超聲心動圖亞組研究氯沙坦更顯著降低左室重量指數(shù),年,*,LVMI的變化 (g/m2),Devereux et al Circulation 2004;110:14561462.,* p= 0.011,LVMI=左室重量指數(shù),7.5%,15.4%,6.7%,4.2%,5%,4%

32、,百分比,心血管死亡率,致死性或非致死性腦腦卒中,心肌梗死,復(fù)合終點,22.1%,10.7%,(n=28),(n=352),(n=57),(n=428),(n=25),(n=342),(n=82),(n=911),Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,LIFE 亞組分析伴有左室肥厚和新發(fā)房顫的 高血壓患者心血管事件危險增加,LIFE研究降低左房直徑氯沙坦優(yōu)于阿替洛爾,P<0.001,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,時間 (月),首發(fā)事件患者比例 (%),相

33、對危險: 0.67 95% CI: 0.550.85, p<0.001 校正后相對危險: 0.67 95% CI: 0.550.85, p<0.001,LIFE研究科素亞更有效減少新發(fā)房顫,阿替洛爾 (n=4182) 氯沙坦 (n=4298),,,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氨氯地平,氯沙坦,,,,-2 周,,洗脫,,,0,BP,ECG Holter,Month,1,2,3,4,5,6,8,7,9,10,12,11

34、,0,,,,,,,,,,,,,,,,,50 mg (n = 49),100 mg (n = 45),150 mg (n = 17),,,,,5 mg (n = 54),10 mg (n = 44),15 mg (n = 13),患者被要求報告任何房顫征候或心悸的情況，并且盡早檢查ECG,氯沙坦有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā),Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氯沙坦有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā),Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,房顫復(fù)發(fā)比例 %,使用不

35、同藥物劑量房顫復(fù)發(fā)比例,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氯沙坦有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā),5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,致死性和非致死性腦卒中,LIFE研究科素亞更有效降低房顫患者的腦卒中危險,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,ARB預(yù)防房顫的可能機制,血流動力學(xué)效應(yīng) 減少心房牽拉 降低左室舒張末期壓力 預(yù)防電重構(gòu) 直接作用于心房水平的離子流 減輕交感神經(jīng)的緊張性 預(yù)防結(jié)構(gòu)重構(gòu) 減少心房纖維化 減少心房擴張和凋亡,.,

36、LIFE研究氯沙坦相比阿替洛爾有效降低頸動脈肥厚,,,內(nèi)皮中層的變化(%),內(nèi)膜中層厚度在第3年時自基線的變化,7.9 %,1.7 %,p<0.05,,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛爾 (n=22),氯沙坦 (n=23),氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機制 改善動脈結(jié)構(gòu),氯沙坦而非阿替洛爾降低動脈中層厚度,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氯沙坦,阿替洛爾,12 11 10 9 8 7 6 5,12 11 10 9 8 7 6 5

37、,M/L 比(%),M/L比(%),治療前 治療一年后,* 對比治療前和對比阿替洛爾治療，P <0.01 M/L: 中層寬度/ 管徑,*,Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653-9,治療前 治療一年后,Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653-9,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,對乙酰膽堿的最大反應(yīng)(%),血壓正常 氯沙坦治療前 氯沙坦治療一年 阿替洛爾治療前 阿替洛爾治療一年,100 80 60 40 20 0,* 相比血壓正常者，P<0.05 相比氯沙

38、坦治療前和阿替洛爾， P<0.05,,氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機制改善動脈功能,氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機制 減少氧自由基合成,Hornig B et al. Circulation 2001; 103:799-805,與內(nèi)皮結(jié)合的 EC-SOD*活性 U/ml/min,基線,氯沙坦治療4周,氯沙坦治療4周后 (n=17).,,,,,,15 10 5 0,P<0.01,,,,,* EC-SOD：細(xì)胞外超氧化物歧化酶,,治療前 (CVF = 8.65 %) 治療一年后 (CVF = 3.52 %),治療前(CVF = 8.05 %) 治療一年后 (CVF = 3.29 %),,

39、Diez J, Circulation 002;105:2512-7,CVF (Collagen volume fraction):膠元體積分?jǐn)?shù),氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機制 減少心肌纖維化,氯沙坦非AT1阻斷帶來的益處,抑制血小板聚集 降低尿酸,氯沙坦能夠調(diào)控影響血栓形成的因子,研究顯示，氯沙坦 降低TXA2依賴性血小板激活 降低血漿PAI-1水平 提高誘導(dǎo)血小板聚集所需的SRLRRN-NH2 濃度,Adapted from Guerra-Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447452; Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;

40、11:10711076; Levy PJ et al Am J Cardiol 2000;86:11881192; Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:6878; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 1998;49:251260.,氯沙坦 EXP3179 EXP3174 結(jié)構(gòu) 4-氯-5- 乙醛 羧酸 羥甲基 咪唑類衍生物 R1 CH2O

41、H CHO COOH R2 K H H AT1 親和力 6.4 20 1.3 (109 M/L),,,,Adapted from Schmidt B, Schieffer B J Med Chem 2003;46(12):22612270; Stearns RA et al Drug Metab Dispos 1995;23(2):207215.,氯沙坦及其代謝物 EXP3179和EXP3174,Cl,R1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,N,N,N,N,N R2,氯沙坦代謝物EXP317

42、9的抗炎和抗聚集作用,人內(nèi)皮細(xì)胞體外研究顯示，EXP3179 抑制血管緊張素II-和LPS-誘導(dǎo)的COX-2轉(zhuǎn)錄的表達 抑制LPS-誘導(dǎo)的ICAM-1 mRNA上調(diào) 抑制PGF2-生成,Krmer et al Circulation 2002;90:770776.,ARB中氯沙坦及其代謝產(chǎn)物對TxA2受體阻斷作用最強,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,對照組,坎地沙坦,纈沙坦,氯沙坦,EXP-3174,,,0,,25,,50,,75,,100,EC50, nM,Ferrario, CM. Current Medic

43、al Research and Opinions 20, 1797-1804, 2004.,EXP-3179,氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機制 改善纖維溶解,Erdem Y et al. AJH 1999; 11:1071-6,,,,,,,,,,,,,62.09,40.97 *,126.42,67.5 *,15.26,9 *,氯沙坦50 mg/d治療前 氯沙坦50 mg/d治療后,sTM(可溶性血栓調(diào)節(jié)素),PAI-1 抗原,PAI-1 活性,ng/ml,IU/ml,(n=16,治療6月),* p<0.005,氯沙坦獨特的血小板聚集抑制作用,Krmer C et al Circ Res 2002;9

44、0:770776.,0,20,40,60,80,100,血小板聚集 (%),時間 (小時),4,2,0,6,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*與安慰劑相比p<0.0001,氯沙坦抑制尿酸鹽/陰離子交換增加尿酸鹽的排泄,x=乳酸鹽, -酮戊二酸鹽, 琥珀酸-羥丁酸, 乙酰乙酸, 煙酸鹽,等.,,近端腎小管,,,尿酸鹽,,,,尿酸鹽,,,重吸收,,X,,X,丙磺舒 氯沙坦,尿酸鹽,,,Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.,,,尿酸分位,NHANES III研究結(jié)果顯示 血尿酸水平7mg/dl是腦卒

45、中的獨立危險因素,,%腦卒中發(fā)生率,血尿酸與致命和非致命腦卒中,Q1<143umol/l Q4<357umol/l,LIFE: 氯沙坦在不影響腎功能的情況下比阿替洛爾更有效降低血清尿酸的升高,Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.,,,,,血清肌酐,血清尿酸,NS,mol/L,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,阿替洛爾 氯沙坦,,,p<0.0001,”氯沙坦較阿替洛爾高達29% 的作用可能 歸因于降尿酸作用的差別,,,,,,,,,,,,,降低血壓,腦卒中 中間終點,腦卒中 臨床終點,,,, 收縮壓 舒張壓, 左心室肥厚 新發(fā)房顫,,同

46、等降壓效果,氯沙坦更卓著,,,,降低血壓,超越于降壓以外的益處,氯沙坦降低腦卒中危險優(yōu)勢獨具,腦卒中,氯沙坦更卓著,氯沙坦/海捷亞獲得預(yù)防腦卒中的新適應(yīng)癥,氯沙坦/海捷亞是唯一具有 預(yù)防高血壓伴左心室肥厚患者腦卒中發(fā)生 的適應(yīng)癥的抗高血壓藥物,氯沙坦/海捷亞說明書,總 結(jié),腦卒中是腦血壓靶器官損害之最，高血壓是腦卒中最重要的危險因素，也是最關(guān)鍵的可控因素。 氯沙坦/海捷亞是唯一被證明與另一個活性藥物相比更有效降低腦卒中危險的抗高血壓藥物 - 強效降壓，降壓幅度相似 - 更顯著改善腦卒中中間終點： 逆轉(zhuǎn)LVH、降低新發(fā)房顫 - 更有效降低腦卒中危險達25% 氯沙坦/海捷亞是唯一具有預(yù)防高血壓伴左心室肥厚患者腦卒中發(fā)生的適應(yīng)癥的抗高血壓藥物,