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1、第一章 藥物不良反應(yīng)研究證據(jù)的循證評價（The evidence-based evaluation of Adverse Drug Reactionse vidences）,循證醫(yī)學 Evidence-Based Medicine,作者單位 福建醫(yī)科大學 作者姓名 鄭 鈴,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,教學要求,1. 掌握ADR的概念；ADR研究證據(jù)的科學性、重要性和適用性評價內(nèi)涵與評價指標；藥物不良反應(yīng)證據(jù)的評價步驟。 2. 熟悉ADR與ADE的主要區(qū)別；因果關(guān)系強度指標RR/OR、RR/OR95%可信區(qū)間與ADR研究證據(jù)

2、重要性之間的關(guān)系；宏觀評價和微觀評價的主要內(nèi)容與評價方法。 3. 了解藥物不良反應(yīng)的藥理作用類型與分類。,案 例,患者，男，75歲 因咳嗽咳痰反復發(fā)作20余年，加重1周以慢性支氣管炎急性發(fā)作入院；入院后給左氧氟沙星400mg/d，靜脈注滴，qd。7d后出現(xiàn)腎功能障礙的癥狀和體征；立即停用左氧氟沙星，給予對癥處理。10d后患者腎功能恢復正常。 患者除長期口服復方甘草合劑外，在本次入院前未使用過其他藥物。,案 例,案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星（Levofloxacin）而出現(xiàn)急性腎功能障礙的典型例子。 喹諾酮類藥物是一類人工合成的含4-喹諾酮結(jié)構(gòu)的藥物，因具有抗菌譜廣和療效顯著等特點，廣泛

3、用于感染性疾病的治療。但是此類藥物可誘發(fā)多系統(tǒng)多臟器功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)過敏性休克、骨髓抑制與再生障礙性貧血，肝腎功能障礙以及骨關(guān)節(jié)疾病等。,凡藥物均具有兩面性，即有益作用（beneficial）和不良反應(yīng)（adverse）。有益作用是藥物使用價值的體現(xiàn)，但不良反應(yīng)也是藥品的基本屬性，是不可避免的。尋找并正確評價藥物不良反應(yīng)研究證據(jù)已成為一個地區(qū)、一個國家文明程度和醫(yī)藥學發(fā)達程度的重要標志之一。,第一節(jié) 概述,一、基本概念,1、藥物與藥品 藥物泛指所有具備治療功效的物質(zhì)；藥物不一定要都經(jīng)過審批，也不一定是市面有售的物質(zhì)。 藥品是指用于疾病預防、治療和診斷，有目的地調(diào)節(jié)機體生理功能并規(guī)定有適

4、應(yīng)證或功能主治、用法和用量的物質(zhì)。,一、基本概念,2、藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR） 在藥品正常用法用量情況下，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的對人體有害或意外的反應(yīng)。 必須注意，藥物濫用或誤用所引起的不良或有害反應(yīng)不列入ADR范疇。,一、基本概念,3、藥物不良事件（adverse drug events, ADE ） 在給藥患者身上所發(fā)生的任何不利醫(yī)療事件，這些事件與藥物之間可能存在因果聯(lián)系，也可能不存在因果聯(lián)系。,第一節(jié) 概述,二、ADR的藥理作用類型與分類,（一）藥理作用類型,過度作用(excessive effect) 副作用(side effect) 毒性

5、作用(toxic effect) 繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction) 撤藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 后遺反應(yīng)（after effect）,藥物依賴(drug dependence) 超敏反應(yīng)(allergic reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 致癌作用(carcinogenic effect) 致畸作用(teratogenic effect) 致突變作用(mutagenicity effect),（二）分類 A型藥物不良反應(yīng)（Type A adverse drug reaction） B型藥物不良反應(yīng)（Type

6、B adverse drug reaction C型藥物不良反應(yīng)（Type C adverse drug reaction）,二、ADR的藥理作用類型與分類,第一節(jié) 概述,三、ADR研究證據(jù)循證評價的意義,1、國家法規(guī)的要求： 藥品管理法對研制新藥的相關(guān)規(guī)定； 藥品管理法還規(guī)定藥品上市后要繼續(xù)進行監(jiān)測和再評價。,三、ADR研究證據(jù)循證評價的意義,2、上市前與上市后安全性研究的需要： 新藥上市前安全性研究的重要性，包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗） 藥品上市后安全性監(jiān)測與再評價的重要性,三、ADR研究證據(jù)循證評價的意義,3、指導臨床合理用藥的依據(jù) 從群體角度，了解藥品在大量人群中使用的安全性和

7、有效性，分析比較不同藥物、劑型、配伍方法和給藥途徑對療效和不良反應(yīng)的影響 從個體角度，為患者的個性化治療和合理用藥提供科學依據(jù),三、ADR研究證據(jù)循證評價的意義,4、企業(yè)發(fā)展與新藥研發(fā)的動力 藥品安全性和有效性也是生產(chǎn)企業(yè)的主攻目標之一。 生產(chǎn)企業(yè)只有對其所產(chǎn)生的藥品不斷追蹤和監(jiān)測，了解其在人群中的使用情況，才能開發(fā)出有價值的藥品,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,一、科學性評價,1、研究設(shè)計方法合理性評價 論證強度高的研究設(shè)計產(chǎn)生的證據(jù)級別高，真實性好 證據(jù)級別高低是相對的，特定情況下的“低級別證

8、據(jù)”可能是當前最佳證據(jù)，但隨著研究的不斷深入，當前“最佳證據(jù)”也會不斷更新,一、科學性評價,2、研究結(jié)果的真實性評價,評價“研究對象” 評價“隨機原則” 評價“對照原則” 評價 “盲法原則” 評價“均衡原則”,評價“重復原則” 評價“觀測指標” 評價“隨訪時間” 評價“偏倚因素” 評價統(tǒng)計學方法的運用,一、科學性評價,3、 ADR研究證據(jù)因果推斷的合理性評價 同樣要依據(jù)病因?qū)W研究中的因果推斷標準,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,二、重要性評價,1、因果關(guān)聯(lián)強度 不同研究設(shè)計的關(guān)聯(lián)強度估計方法不同，關(guān)聯(lián)強度指標也不盡相同,RCT 隊列研究,相對危險度 RR,病例對照 研 究,比值比OR,二、重要

9、性評價,1、因果關(guān)聯(lián)強度 關(guān)聯(lián)強度的大小在一定程度上體現(xiàn)出研究證據(jù)的重要性 RR或OR1：說明由藥物誘發(fā)不良反的危險性增高 RR或OR接近于或等于1：說明由藥物誘發(fā)不良反應(yīng)的危險性不高，所提供研究證據(jù)的重要性不大,二、重要性評價,1、因果關(guān)聯(lián)強度 ADR嚴重性在一定程度上影響著關(guān)聯(lián)強度對證據(jù)重要性的作用 病例對照研究 隨機對照研究和隊列研究,二、重要性評價,2、因果關(guān)聯(lián)強度的精確度 可信區(qū)間 可信區(qū)間越窄，研究結(jié)果越接近真實值，其證據(jù)的重要性就越高,二、重要性評價,3、多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)需要觀察的人數(shù) “需治療人數(shù)”（number needed to treat, NNT） 即為了預防1例不良

10、事件發(fā)生，需要治療多少例患者可信區(qū)間越窄，研究結(jié)果越接近真實值，其證據(jù)的重要性就越高,二、重要性評價,3、多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)需要觀察的人數(shù) “誘發(fā)危害所需人數(shù)”（number needed to harm，NNH） 與對照相比，用某方法治療多少例后可能多產(chǎn)生1例ADR患者。 可以表示治療導致不良反應(yīng)的大小，NNH值越小，說明治療的毒副作用起大,NNH的計算：,隨機對照試驗或隊列研究：暴露組與非暴露組不良反應(yīng)發(fā)生率之差的倒數(shù)。 例子：在1000例接受治療的病人中有45例發(fā)生了ADR，ADR發(fā)生率為4.5%；而在另1000例未接受治療的病人中只有3人出現(xiàn)了相同或類似癥狀，其ADR發(fā)生率為0.3

11、%，則： 即只要多治療24人，就會出現(xiàn)1例ADR。,NNH的計算：,病例對照研究： 這里，PEER是指患者預期事件發(fā)生率（patient expected event rate, PEER），即未暴露于危險因素（如藥物）時研究對象的不良反應(yīng)發(fā)生率。,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,三、適用性評價,1、目標患者與文獻中的研究對象是否具有同質(zhì)性 2、目標患者可能的暴露因素是否與文獻中的相同 3、預期不良反應(yīng)對目標患者的影響 4、目標患者的需求,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評價,2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,一、問題的提出,1

12、、提出問題的方式 2、提出問題的依據(jù) 病例報告（case report） ADR監(jiān)測： 自發(fā)報告系統(tǒng)，醫(yī)院集中監(jiān)測，處方事件監(jiān)測，大型數(shù)據(jù)庫和記錄聯(lián)接系統(tǒng),第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,二、證據(jù)的檢索,二次文獻數(shù)據(jù)庫是ADR或相關(guān)不良事件研究的最佳證據(jù)來源，但是獲取量有限；因此，為了獲得更多的ADR證據(jù)，也可以檢索原始文獻數(shù)據(jù)庫。 檢索時，需要從PICO四個元素中提煉出檢索詞并進行檢索詞的組合以形成檢索策略。,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,三、證據(jù)的評價,上市前評價包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗）兩部分 上市后ADR證據(jù)的評價分為宏觀評價和微觀評價兩部分,上市前藥物臨床試驗,I期臨

13、床試驗： 為開放式的、基線對照試驗，為期試驗提供依據(jù)； 期臨床試驗： 以隨機對照盲法試驗設(shè)計，初步評價藥物的安全性、有效性和適應(yīng)證； 期臨床試驗： 為多中心（要求3個以上）的隨機對照試驗，進一步驗證藥物的安全性和有效性，為申請藥物注冊審批提供依據(jù)。 期臨床試驗： 是新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用性研究,上市后ADR研究證據(jù)的評價,微觀評價 又稱為個例因果關(guān)系評價，是針對具體某一ADE與藥物之間因果聯(lián)系的判斷,微觀評價內(nèi)容,目的相關(guān)性 報告質(zhì)量 可疑藥品信息 關(guān)聯(lián)性分析的嚴謹性,微觀評價方法,總體判斷 （global introspection） 標準化判斷 （standardized ass

14、essment）,微觀評價,微觀評價方法,總體判斷（global introspection） 也稱為經(jīng)驗性判斷 全盤考慮可能誘發(fā)ADR的因素，將所有可疑因素排列組合，然后根據(jù)重要性大小進行權(quán)重分析，最終得出因果聯(lián)系可能性大小的結(jié)論。,微觀評價方法,標準化判斷（standardized assessment） 利用藥物與ADR之間的影響因素設(shè)置相應(yīng)問題，根據(jù)對問題的不同回答計以不同分值，再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計轉(zhuǎn)換，評價出不良事件與藥物的相關(guān)程度,微觀評價方法,1、Naranjo于1981年提出的APS評分法 （adverse drug probability scaling, AP

15、S） 2、我國原衛(wèi)生部ADR中心推薦的評分法,我國原衛(wèi)生部ADR中心推薦的評分法,對以下5個問題的回答分為6個級別填入表12-4 開始用藥的時間與無良事件出現(xiàn)的時間有無合理的時間關(guān)系； 所懷疑的不良事件是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕； 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)（癥狀/體征或?qū)嶒炇一灲Y(jié)果）。 所懷疑的不良事件是否可以并用藥物的作用、患者的疾病狀態(tài)或其他治療措施的影響來解釋,上市后ADR研究證據(jù)的評價,宏觀評價 運用流行病學研究方法對系列不良反應(yīng)事件進行系統(tǒng)性評價，發(fā)現(xiàn)風險信號并驗證與藥物之間的因果聯(lián)系。,,聯(lián)系的強度 數(shù)據(jù)的一致性 不良反應(yīng)

16、與暴露的相關(guān)性 生物學合理性,實驗結(jié)果 類似事件的比較 數(shù)據(jù)的特征和質(zhì)量,上市后ADR研究證據(jù)的評價,宏觀評價內(nèi)容,,生態(tài)學研究 現(xiàn)況研究 隊列研究 病例對照研究及新方法 實驗性研究 系統(tǒng)綜述與Meta分,病例對照研究衍生的新方法： 巢式病例對照研究 病例-交叉研究 病例-時間-對照設(shè)計 病例-隊列研究,上市后ADR研究證據(jù)的評價,宏觀評價方法,,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評價步驟,四、證據(jù)的應(yīng)用,1、證據(jù)認為暴露與ADR之間存在因果聯(lián)系時：,因果關(guān)系的論證強度 如果繼續(xù)用藥，患者的不良反應(yīng)危險性有多大； 如果停止用藥，患者原患病的不良后果有多大。,四、證據(jù)的應(yīng)用,2、以下情況下，臨床決策相對容易： 當證據(jù)的論證強度高，發(fā)生ADR的可能性大、危險性強時； 當證據(jù)的論證強度相對較弱，又有備選治療方案時。,四、證據(jù)的應(yīng)用,ADR研究證據(jù)的循證評價要求醫(yī)師在提出并實施治療措施之前必須明確： 由治療可能引起的不良反應(yīng)所造成的傷害是否小于治療帶來的益處，或這些傷害是否在病人可以接受的程度內(nèi)。,思考題,藥物不良反應(yīng)（ADR）藥物不良事件（ADE）之間的主要區(qū)別。 ADR證據(jù)的科學性評價要考慮哪幾個方面，這些方面的評價要點有哪些？ ADR證據(jù)的重要性評價指標有哪些，這些指標有什么意義？ ADR微觀評價的意義，微觀評價與宏觀評價的關(guān)系。,謝 謝 ！,