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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 一、 人用狂犬病疫苗免疫程序的演變分析 二、 人用狂犬病疫苗免疫程序的演變 人類最早由路易巴斯德應(yīng)用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預(yù)防狂犬病，連續(xù)注射13針而獲得成功。之后研發(fā)的滅活神經(jīng)組織疫苗需連續(xù)接種14-21針。隨著細(xì)胞培養(yǎng)疫苗的出現(xiàn)，疫苗的免疫原性有了較大提高，通過實(shí)驗(yàn)不同免疫針次和間隔時間進(jìn)行抗體應(yīng)答比較，對于效價高于2．5IU/劑的細(xì)胞培養(yǎng)疫苗可采用簡化的接種程序，歐洲率先采用0、3、7、14、28、90天注射的6針接種程序。隨著研究數(shù)據(jù)的積累發(fā)現(xiàn)第6針疫苗的接種并不能顯著提高抗體水平，所以改為根據(jù)受種者機(jī)體的具體情況決定是否接種第

2、6針，一般情況下僅需要接種5針。之后，5針法被WHO推薦且目前仍在全球廣泛應(yīng)用。1984年，前南斯拉夫的Zagreb公共衛(wèi)生研究院針對不同種類狂犬病疫苗進(jìn)行不同間隔接種的免疫程序及優(yōu)化接種程序的探索研究，結(jié)果顯示，于0天左右上臂三角肌各接種1劑，7、21天再分別接種1劑的免疫程序所產(chǎn)生的中和抗體時間較早，且水平也較高，此免疫程序被稱為2-1-1程序。1992年WHO在狂犬病專家委員會第八次會議中正式推薦應(yīng)用。美國免疫實(shí)施顧問委員會（ACIP）于2009年在綜合已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，建議健康成年人在規(guī)范處置的情況下，可采取原5針免疫程序減少最后1針的方法，即在0、3、7、14天注射的簡易4針法免疫

3、程序。 目前，WHO推薦的暴露后免疫肌內(nèi)注射程序包括5針法（Essen法）、2-1-1程序（Zagreb法）以及ACIP推薦的簡易4針法。推薦的暴露前免疫肌內(nèi)注射方案為3劑疫苗，分別在0、7和21或28天接種。我國批準(zhǔn)上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括5針法和2-1-1程序兩種，各疫苗的免疫程序以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的疫苗使用說明書為準(zhǔn)。分析 三、 狂犬疫苗企業(yè)競爭格局：遼寧成大批簽發(fā)量較多 從供應(yīng)企業(yè)來看，遼寧成大憑借產(chǎn)能優(yōu)勢占據(jù)著過半的市場份額。我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。 其中遼寧成大占據(jù)狂犬疫苗市場的批簽發(fā)量占比達(dá)到47．2%;其

4、次，寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。 四、 中國RABV的動物系統(tǒng)發(fā)育與進(jìn)化分析 科研人員從177個陽性腦組織樣本中總共擴(kuò)增到了108個完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動物種類，疫情程度和地點(diǎn)的78種，連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國動物RABV分布在4個主要的進(jìn)化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關(guān)（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些

5、進(jìn)化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進(jìn)化枝是最普遍的進(jìn)化枝，廣泛分布于中國和東南亞國家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻(xiàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國有報道。印度次大陸的進(jìn)化枝在中國還沒有被發(fā)現(xiàn)，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟惒±匀皇瞧駷橹乖谥袊_認(rèn)的唯一的印度次大陸分支RABV。 緊接著，研究人員利用對于不同亞類的時間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個中國毒株。其中55個中國RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2

6、004年開始進(jìn)行官方狂犬病監(jiān)測后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（93．3%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞類群在中國狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。 此外，緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區(qū)。在中國與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂，因?yàn)橹袊車?4個毗鄰的國家，所有這些國家都有狂犬病流行，在這些國家中，人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特

7、征進(jìn)行充分研究。 在中國，狂犬病是一個重大的公共衛(wèi)生問題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國報告的動物狂犬病病例數(shù)卻遠(yuǎn)低于人類狂犬病病例數(shù)；僅有幾個省、自治區(qū)或直轄市的動物狂犬病病例報告給國家獸醫(yī)當(dāng)局，且報告中國動物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫(yī)通報（VeterinaryBulletin）》。即便如此，這類零星的研究仍表明野生動物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。 五、 我國寵物犬貓數(shù)量破億，但犬只平均免疫率不到30% 消除狂犬病，動物

8、免疫先行。我國的《國家動物狂犬病防治計劃（2017-2020）》明確提出，應(yīng)加強(qiáng)動物傳染病源頭控制，對于狂犬病需采取全面免疫政策。 本次論壇上分享的《我國動物狂犬病免疫防控現(xiàn)狀》報告再次強(qiáng)調(diào)，95%以上的人狂犬病都是由于被感染犬咬傷或舔舐了破損皮膚所導(dǎo)致。WHO指出，為犬、貓等動物接種疫苗是預(yù)防人類狂犬病最具經(jīng)濟(jì)效益的方法，犬只免疫覆蓋率達(dá)到70%以上時就可以有效防止狂犬病的傳播。 我國目前寵物數(shù)量不斷增長及犬只平均免疫率較低的情況共存?！?020年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，我國寵物犬、貓數(shù)量突破1億只大關(guān)。與此同時，有關(guān)行業(yè)專家評估，我國目前犬只平均免疫率甚至都達(dá)不到30%。 新修訂的

9、《中華人民共和國動物防疫法》即將于5月1日實(shí)施，其中明確規(guī)定，單位和個人飼養(yǎng)犬只，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定定期免疫接種狂犬病疫苗，憑動物診療機(jī)構(gòu)出具的免疫證明向所在地養(yǎng)犬登記機(jī)關(guān)申請登記。對飼養(yǎng)的動物未按照動物疫病強(qiáng)制免疫計劃或者免疫技術(shù)規(guī)范實(shí)施免疫接種的行為，將予以處罰。這也預(yù)示著我國的狂犬病防治工作進(jìn)入新階段，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)對犬只進(jìn)行科學(xué)管理、提升犬主責(zé)任養(yǎng)犬意識的重要性，并為各方提供具體行動方案參考。 六、 常用狂犬疫苗對比 狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患急性傳染病，多見于犬、狼、貓等食肉動物，人多因被病獸咬傷而感染。人患狂犬病后的病死率幾近100%，目前對于狂犬病尚無有效治療手段，因此暴露后接種

10、狂犬疫苗是預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵。 我國常用狂犬疫苗可分為動物細(xì)胞狂犬疫苗和人源細(xì)胞狂疫苗兩大類，其中動物細(xì)胞狂犬疫苗常用地鼠腎、雞胚、非洲綠猴腎（Vero）細(xì)胞，人源細(xì)胞狂犬疫苗則使用人二倍體細(xì)胞。 七、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動物細(xì)胞基質(zhì)，Vero細(xì)胞更容易生產(chǎn)和儲存，狂犬病毒表達(dá)滴度高，因此，Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞，高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險。此

11、外，市場上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均使用動物來源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險。 人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動物細(xì)胞相比，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風(fēng)險，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充，尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達(dá)滴度低等問題，因此人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 八、 狂犬病疫苗批簽發(fā)量呈現(xiàn)平穩(wěn)波動的態(tài)勢 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性，人用狂犬病疫苗是我國常年批簽發(fā)量較大的疫苗品種之一。近年來，國內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份（4-5針/人份），2020年我國全年批簽發(fā)各類狂犬疫苗大約8238萬劑，較2019年同期增長40．04%。2021年第一季度，狂犬病疫苗批簽發(fā)量為1439萬支，同比增長30．19%。