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1、HBsAg（）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療方案化療后乙肝病毒7600字 摘要 目的 探討HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP方案化療后發(fā)生乙肝病毒再激活的肝功能損害情況。 方法 收集我院近7年收治的60例使用TP方案化療的婦科腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)HBcAb結(jié)果不同分為實驗組及對照組，分析其肝臟損害程度及乙肝病毒再激活情況。 結(jié)果 實驗組肝功能損害60.0%（18/30），對照組肝功能損害43.3%（13/30），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）；實驗組肝功能損害度+度12例，度+度6例，對照組度+度12例，度+度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴重，兩組差異有統(tǒng)計學

2、意義（P0.05）；實驗組乙肝再激活1x103 Copies/mL1x105 Copies/mL 2例，對照組乙肝再激活0例，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）. There were 12 cases with and degree liver function impairment， and 6 cases with and degree in the study group； while in the control group， there were 12 cases with and degree and 1 case with and degree. The degree of

3、liver function impairment was significantly severe in the study group than in the control group （P0.05）. As to HBV reactivation， 5 cases were 1x103 Copies/mL105； while there was 0 case of HBV reactivation in control group， which was significantly different between two groups（P0.05），具有可比性。1.2 治療方法所有患

4、者均接受紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案，紫杉醇（百時美施貴寶公司，進口藥品注冊證號：BX1999 0416，規(guī)格：30 mg5 mL/瓶）用量為（75135）mg/m2，第1天靜滴，用藥前12 h和6 h患者均需口服抗過敏藥物地塞米松20 mg，順鉑（南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20030675，商品規(guī)格：20 mL20 mg）25 mg/m2，第13天靜滴，治療期間常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、尿量等，重復21 d。1.3 乙肝再激活及肝臟不良反應評價按照歐洲肝臟研究學會乙肝診治指南2009版標準，乙肝病毒再激活定義為HBV-DNA與基礎值相比升高10倍以上或其絕對值達到lx109 copies/

5、mL，肝功能損傷采用WHO不良反應分度標準，對肝功能損傷分度：化療后ALT水平較基線水平升高≥3倍，并且超過正常上限1.25倍（50 U/L）或化療后ALT水平超過正常上限2.5倍（100 U/L）或化療后總膽紅素水平超過正常上限2.5倍（50 U/L）。化療延期定義為因肝功能損害延遲化療8 d以上。肝臟不良反應評價參照WHO標準。0度：ALT或AST或總膽紅素≤1.25倍正常上限，度ALT或AST或總膽紅素 1.262.50倍正常上限，度：ALT或AST或總膽紅素 2.65.0倍正常上限，度：ALT或AST或總膽紅素5.110.0倍正常上限，度：ALT或AST或總膽紅素10.0倍

6、正常上限。1.4 檢查項目第1次化療前常規(guī)檢查肝功能、乙肝兩對半、HBV-DNA，其后每個化療周期前和化療后一周檢查肝功能。對照組在整個化療期間如發(fā)生肝功能損害時，復查HBV-DNA，乙肝再激活后給予拉米夫定抗病毒治療，根據(jù)病情選擇是否繼續(xù)化療。1.5 統(tǒng)計學分析應用SSPS19.0統(tǒng)計學處理軟件，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，雙側(cè)P0.05），但兩組的肝功能損害嚴重程度有顯著差異。實驗組肝功能損害度+度12例，度+度6例；對照組度+度12例，度+度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴重，兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.995，P=0.0260.05）；實驗組7例出現(xiàn)乙肝病

7、毒激活，均發(fā)生在第2個化療周期后，其中5 例1x103 copies/mL1x105 copies/mL，對照組未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒激活，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=15.45，P0.01）。見表1。7例患者出現(xiàn)乙肝病毒激活后給予拉米夫定抗病毒治療，化療結(jié)束后2個月乙肝病毒均下降至正常水平。所有患者化療后出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)保肝、降酶、退黃等對癥處理后，實驗組22例（73.3%）繼續(xù)按期化療，6例（20.0%）化療延期，2例（6.7%）終止化療，無死亡病例；對照組30例按期化療，無延期或是終止化療的患者。兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=18.01，P0.01）。見表1。值得注意的是，影響化療

8、的患者均是乙肝病毒再激活的患者。3 討論2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查表明，我國是HBV感染高發(fā)國家，我國1559歲一般人群HBsAg攜帶率為8.75%，HBcAb陽性率為34.1%2，HBV感染后血清中最早出現(xiàn)HBcAb，該抗體不是保護性抗體，但是持續(xù)時間長，是HBV感染流行病學調(diào)查的良好指標。隨著腫瘤發(fā)病率的升高以及細胞毒化療藥物的廣泛應用，越來越多既往有感染乙肝病毒的腫瘤患者會接受化療。大多數(shù)抗癌藥物代謝在肝內(nèi)進行，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會損傷肝細胞，導致肝臟中毒性損害，可直接造成肝細胞損傷與壞死，導致不同程度的肝損害3。本研究中，實驗組60.0%（18/30）出現(xiàn)肝功能損害

9、，對照組43.3%（13/30）出現(xiàn)肝功能損害，兩組差異無統(tǒng)計學意義。同時，兩組患者在出現(xiàn)肝功能損害時的化療療程數(shù)相似，考慮出現(xiàn)肝功能損傷與化療用藥有關(guān)，與乙肝DNA是否激活無關(guān)，但是兩組肝功能損害嚴重程度有差異，實驗組較對照組損傷嚴重，而且肝功能異常后經(jīng)護肝對癥治療后大多數(shù)可恢復正常，對照組全部可按期化療，實驗組有6例因肝功能異常，護肝對癥處理后，延期化療，均是乙肝病毒激活的病例，2例肝功能一直未能得到明顯改善，停止化療，行肝穿刺活檢，病理提示1例存在自身免疫性肝炎，1例為重度脂肪肝，提示在化療過程中，除了注意化療藥物及乙肝病變引起的肝功能損害外，還需注意肝臟的其他基礎病變，目前認為化療過程

10、中4，肝功能損害除了因化療藥物影響同時，細胞毒性藥物使患者體內(nèi)的HBV再度活躍，大批量復制，感染肝細胞，但機體免疫功能當時受到抑制，乙肝病毒感染的肝細胞未發(fā)生免疫應答，肝功能損傷程度表現(xiàn)較輕，但當機體免疫系統(tǒng)抑制解除后，對感染病毒的肝細胞啟動免疫應答，免疫介導下肝細胞廣泛壞死，臨床表現(xiàn)出病毒性肝炎，肝功能損害程度較重，化療時間受一定影響。TP方案中應用紫杉醇化療是需用糖皮質(zhì)激素進行化療前預處理，而HBV-DNA中含有糖皮質(zhì)激素的應答成分5促使HBV再復制，使乙肝病毒再度活躍。在研究中，發(fā)現(xiàn)肝功能異常的部分患者有輕度的膽紅素升高，但是兩組差異無統(tǒng)計學意義，可見TP方案化療對膽紅素影響不大。當前美

11、國肝病研究學會（AASLD，American Association for the Study of Liver Diseases）指南推薦化療前對HBV感染高危人群進行HBsAg檢測，乙肝病毒攜帶者給予核苷（酸）類似物進行抗病毒治療，對于HBsAg（-）HBcAb（+）的患者，是否進行預防性抗病毒治療尚無定論。黃燕華等6臨床研究未觀察到HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，推測HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者接受R-CHOP方案化療后，HBV再激活率可能是很低的。認為對HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者在應用含或不含利妥昔單抗的聯(lián)合方案化療時，不需要進行預防性抗乙肝病毒治療。

12、有研究7-9亦顯示，HBsAg（-）HBcAb（+）淋巴瘤患者應用含利妥昔單抗的聯(lián)合化療時，HBV再激活率較高，為12.2%23.8%，因此，對接受含利妥昔單抗方案化療的、HBsAg（-）HBcAb（+）的B細胞淋巴瘤患者，化療期間是否應預防性進行抗病毒治療仍存在爭議。然而，國外已有報道10-11，即使HBsAg陰性，只要抗-HBc陽性，化療后也可發(fā)生HBV的激活和肝功能損害，尤其是淋巴瘤在化療過程中普遍使用糖皮質(zhì)激素，會引起HBV激活和肝功能損害。國外甚至有報道12，HBsAg陰性而抗-HBs及抗-HBe陽性患者化療也可發(fā)生HBV再激活13，由于乙肝再激活造成化療中斷的HBsAg陽性患者明顯

13、增多達61.7%，HBsAg陰性伴抗-HBc IgG陽性者達15.3%14。本研究表明，HBsAg陰性而抗-HBs患者經(jīng)TP方案化療后，乙肝病毒再激活發(fā)生率為23.33%（7/30），大多發(fā)生在2次化療后，由于本研究乙肝病毒HBsAg是定性，未行定量檢測，暫時無法知道乙肝病毒激活是否與HBsAg量有關(guān).目前認為，血液中檢測病毒顯示陰性，但是HBsAg（-）/HBcAb（+）患者的肝細胞和外周血單個核細胞中仍可能存在低水平HBV復制15，國外研究也有認為由于乙肝病毒基因的S區(qū)域出現(xiàn)變異導致不能表達 HBsAg，待以后繼續(xù)研究。綜上所述，我們認為HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP方

14、案化療后可能會出現(xiàn)肝功能損害較重情況，可能會發(fā)生乙肝病毒激活，且會導致患者化療延遲，臨床醫(yī)生應該注意。因此對HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP化療方案過程中應嚴密觀察肝功能、及時給予護肝等治療是有必要的，同時，檢測乙肝DNA定量檢測，發(fā)現(xiàn)乙肝激活及時干預有利于保障患者順利完成化療。參考文獻1 中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制訂. 慢性乙型肝炎防治指南J. 中華內(nèi)科雜志，2006， 45：162，170.2 Liang XF，Bi S，Yang WZ，et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccinat

15、ion among children born during 1992-2005 in ChinaJ. Journal of Infectious Diseases，2009，200（1）：39-47.3 Di Re F，Bohm S，Oriana S，et al. Efficacy and safety of high-dose cisptatin and cyclophosphamide with glutathione protection in the treatment of bulky advanced epithelial ovarian cancerJ. Cancer Chemother Pharmacol，1990，25（5）：355-360.