前瞻性研究前瞻性研究(prospective study)、發(fā)生率研究發(fā)生率研究(incidence study)、隨訪研究隨訪研究(follow-up study)、縱向研究縱向研究(longitudinal study)、隊隊 列列 研研 究究是是分分析析流流行行病病學學研研究究中中的的重重要要方方法法，檢檢驗驗病病因因假假設(shè)設(shè)的的效效能能優(yōu)優(yōu)于于病病例例對對照照研研究究。在在病病因因流流行行病病學學研研究究中中應應用用廣泛。廣泛。1 1第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、概一、概 念念二、基本原理二、基本原理三、研究目的三、研究目的四、研究類型四、研究類型2 2一、概念隊列研究的定義暴露危險因素出生隊列暴露隊列或隊列 固定隊列動態(tài)人群3 3隊列研究的定義隊列研究的定義是是將將一一個個范范圍圍明明確確的的人人群群按按是是否否暴暴露露于于某某可可疑疑因因素素及及其其暴暴露露程程度度分分為為不不同同的的亞亞組組，追追蹤蹤其其各各自自的的結(jié)結(jié)局局，比比較較不不同同亞亞組組之之間間結(jié)結(jié)局局的的差差異異，從從而而判判定定暴暴露露因因子子與與結(jié)結(jié)局局之之間間有有無無因因果果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。4 4暴露暴露是是指指研研究究對對象象接接觸觸過過某某種種待待研研究究的的物物質(zhì)質(zhì)(如如氟氟化化物物)、具具備備某某種種待待研研究究的的特特征征(如如年年齡齡、性性別別及及遺遺傳傳等等)或或行行為為(如如吸吸煙煙)。暴暴露露可可以是有害的或有益的。以是有害的或有益的。5 5危險因素危險因素危險因子，泛指能引起某特定結(jié)局(outcome)（如疾?。┌l(fā)生，或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。6 61 1）出生隊列）出生隊列(birth cohort):(birth cohort):是指特定時是指特定時期內(nèi)出生的一組人群。期內(nèi)出生的一組人群。2 2）隊列或暴露隊列：泛指具有某種共同暴隊列或暴露隊列：泛指具有某種共同暴露或特征的一組人群。如中國醫(yī)大露或特征的一組人群。如中國醫(yī)大8686期期學生，有共同的入學時間。學生，有共同的入學時間。隊列(cohort)的兩種情況7 7根據(jù)人群進出隊列的時間不同，隊列分兩種：1）固固定定隊隊列列(fixed(fixed cohort)cohort)：是指人群都在某一固定時間或一個短時間之內(nèi)進入隊列，之后對他們進行隨訪觀察，直至觀察期終止，成員沒有無故退出，也不再加入新的成員，即在觀察期內(nèi)保持隊列的相對固定。隊列的類別隊列的類別8 82）動態(tài)人群動態(tài)人群(dynamic(dynamic population):population):在某隊列確定之后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可以隨時加入。9 9 圖圖4-1 4-1 隨隨訪隊訪隊列示意列示意圖圖“I I I I”進進進進入入入入隊隊隊隊列；列；列；列；“x x x x”無故退出無故退出無故退出無故退出隊隊隊隊列；列；列；列；“0 0 0 0”出出出出現(xiàn)終現(xiàn)終現(xiàn)終現(xiàn)終點點點點結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)局局局局 1990 2000 年選定隊列 隨訪終止 開始觀察1010在一個特定人群中選擇所需的研究對象，根據(jù)目前或過去某個時期是否暴露于某個待研究的危險因素，或其不同的暴露水平而將研究對象分成不同的組，如暴露組和非暴露組，高劑量暴露組和低劑量暴露組等，隨訪觀察一段時間，檢查并登記各組人群待研究的預期結(jié)局的發(fā)生情況(如疾病、死亡、或其他健康狀況)，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而評價和檢驗危險因素與結(jié)局的關(guān)系。二、基本原理1111 圖圖4-2 4-2 隊列研究的結(jié)構(gòu)模式圖隊列研究的結(jié)構(gòu)模式圖 12121.屬于觀察法：暴露不是人為給予的，是在研究之前已客觀存在的，這是與實驗研究的重要區(qū)別點。2.設(shè)立對照組：對照組可與暴露組來自同一人群，也可以來自來自不同的人群。隊列研究的基本特點：13133.由“因”及“果”：一開始（疾病發(fā)生之前）就確立了研究對象的暴露狀況，而后探求暴露因素與疾病的關(guān)系，即先確知其因，再縱向前瞻觀察而究其果，這一點與實驗研究方法一致。4.能確證暴露與結(jié)局的因果聯(lián)系。14141 1、檢驗病因假設(shè)、檢驗病因假設(shè)2 2、評價預防效果、評價預防效果:“人群的自人群的自然實驗然實驗”：大量的蔬菜攝入可：大量的蔬菜攝入可預防腸癌的發(fā)生。預防腸癌的發(fā)生。3 3、研究疾病自然史、研究疾病自然史三、研究目的1515四、研究類型四、研究類型1.前瞻性(prospective)即時性(concurrent)2.歷史性(historical)非即時性(non-concurrent)3.雙向性(ambispective)混合型(combined)隊列研究隊列研究隊列研究1616圖圖4-3 隊列研究類型示意圖隊列研究類型示意圖暴露組暴露組非暴露組非暴露組暴露組暴露組非暴露組非暴露組回顧性地收集回顧性地收集已有的歷史資料已有的歷史資料回顧性地收集回顧性地收集已有的歷史資料已有的歷史資料暴露組暴露組非暴露組非暴露組前瞻性前瞻性收集資料收集資料歷史性歷史性隊列研究隊列研究繼續(xù)繼續(xù)收集資料收集資料雙向性雙向性隊列研究隊列研究前瞻性前瞻性隊列研究隊列研究過去過去某時點某時點現(xiàn)在現(xiàn)在將來將來某時點某時點1717（一）前瞻性隊列研究又稱即時性(concurrent)隊列研究l l研究對象的分組是根據(jù)研究開始時(現(xiàn)時)研究對象的暴露狀況而定的。此時，研究的結(jié)局還沒有出現(xiàn)，還需要前瞻觀察一段時間才能得到，這種設(shè)計模式稱。l l優(yōu)點：優(yōu)點：資料的偏倚較小，結(jié)果可信。l l缺缺點點：所需樣本量很大，觀察時間長、花費大，可行性比較差。1818進行前瞻性隊列研究需考慮進行前瞻性隊列研究需考慮1.應有明確的檢驗假設(shè)，檢驗的因素必須找準；2.所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應較高，不低于千分之五；3.應明確規(guī)定暴露因素，并且應有把握獲得觀察人群的暴露資料；19194.應明確規(guī)定結(jié)局變量，如發(fā)病或死亡，并且要有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段；5.應有把握獲得足夠的觀察人群，并將其清楚地分成暴露組與非暴露組；6.大部分觀察人群應能被長期隨訪下去，并取得完整可靠的資料。應有足夠的人、財、物力支持該工作。2020非即時性(non-concurrent)隊列研究研究對象的分組是根據(jù)研究開始時研究者已研究對象的分組是根據(jù)研究開始時研究者已經(jīng)掌握的有關(guān)研究對象在過去某個時點暴露經(jīng)掌握的有關(guān)研究對象在過去某個時點暴露狀況的歷史材料做出的；研究開始時研究的狀況的歷史材料做出的；研究開始時研究的結(jié)局已經(jīng)出現(xiàn)，其資料可從歷史資料中獲得，結(jié)局已經(jīng)出現(xiàn)，其資料可從歷史資料中獲得，不需要前瞻性觀察，這種設(shè)計模式稱為。不需要前瞻性觀察，這種設(shè)計模式稱為。（二）歷史性(historical)隊列研究特點：特點：省時、省力、出結(jié)果快。缺點：缺點：因資料積累時未受到研究者的控制，所以，內(nèi)容未必符合要求。2121進行歷史性隊列研究時需考慮1.應有明確的檢驗假設(shè)，檢驗的因素必須找準；2.所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應較高，不低于千分之五；3.應明確規(guī)定暴露因素，并且應有把握獲得觀察人群的暴露資料；22224.應明確規(guī)定結(jié)局變量，如發(fā)病或死亡，并且要有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段；5.應有把握獲得足夠的觀察人群，并將其清楚地分成暴露組與非暴露組；6.是否有足夠數(shù)量的完整可靠的在過去某段時間內(nèi)有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料。如，醫(yī)院的病歷、個人的醫(yī)療檔案、工廠和車間的各種記錄等。2323混合型隊列研究 在歷史性隊列研究之后，繼續(xù)前瞻性觀察一段時間，它是將前瞻性隊列研究與歷史性隊列研究結(jié)合起來的一種設(shè)計模式。兼有上述兩類的優(yōu)點，且相對地在一定程度上彌補了相互的不足。（三）雙向性隊列研究2424（課堂討論）（課堂討論）一、確定研究因素一、確定研究因素二、確定研究結(jié)局二、確定研究結(jié)局三、確定研究現(xiàn)場和研究人群三、確定研究現(xiàn)場和研究人群四、資料收集四、資料收集五、資料整理與分析五、資料整理與分析六、結(jié)論六、結(jié)論第二節(jié) 隊列研究的實例2525第三節(jié) 隊列研究的設(shè)計與實施一、確定研究因素二、確定研究結(jié)局三、確定研究現(xiàn)場與研究人群四、確定隊列大小五、資料收集與隨訪六、質(zhì)量控制2626。一、確定研究因素隊列研究費時、費力、費錢、一次只能研究一個因素，因此，隊列研究中研究因素的確定是至關(guān)重要的。暴露因素是在描述性研究和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定的。應當對暴露因素進行定量，包括暴露水平和暴露時間，以估計累積暴露劑量。要考慮暴露方式：間歇暴露或連續(xù)暴露、直接暴露或間接暴露、一次暴露或長期暴露等。2727還應確定需同時收集的其他資料，如各種可疑的混雜因素及研究對象的人口學特征2828結(jié)局變量結(jié)局變量(outcome variable)、結(jié)果變結(jié)果變量量,簡稱結(jié)局結(jié)局：指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預期結(jié)果事件。是隊列研究觀察的自然終點,與觀察期的終止不是一個概念。二、確定研究結(jié)局2929結(jié)局舉例：結(jié)局舉例：發(fā)病、死亡、健康狀況和生命質(zhì)量的變化、分子或血清的變化、血清抗體滴度、尿糖、血脂等。除確定主要研究結(jié)局外，可考慮同時收集多種可能與暴露有關(guān)的結(jié)局。3030對現(xiàn)場的要求：對現(xiàn)場的要求：有足夠數(shù)量的符合條件的研究對象；當?shù)氐念I(lǐng)導重視，群眾理解和支持，最好是當?shù)氐奈幕逃捷^高，醫(yī)療衛(wèi)生條件較好，交通較便利。也要看現(xiàn)場的代表性。三、確定研究現(xiàn)場與研究人群（一）研究現(xiàn)場（一）研究現(xiàn)場31311、暴露人群的選擇2、對照人群的選擇（二）研究人群3232（1）職業(yè)人群：暴露史記錄較為全面真實可靠，常用于歷史性隊列研究。（2）特殊暴露人群：是研究某些罕見的特殊暴露的唯一選擇，如A-Bom的受害者。1、暴露人群的選擇33333）一般人群：局部區(qū)域內(nèi)的全體人群。優(yōu)點是有詳細可靠的醫(yī)療與保健記錄，有利于追蹤觀察。（4）有組織的人群團體：一般人群的特殊形式。好處：利用組織系統(tǒng)有效地收集隨訪資料；職業(yè)和經(jīng)歷往往是相同的，可增加其可比性。3434對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各種影響因素或人群特征（年齡、性別、民族、職業(yè)、文化程度等）都應盡可能地與暴露組相同，即具有可比性。2、對照人群的選擇基本要求基本要求：35351.內(nèi)內(nèi)對對照照：選擇一組研究人群A,將A中有E的作暴露組,A中無E的則為非暴露組(內(nèi)對照)。當E為定定量量變變量量時,所劃分的最最低低檔檔次次暴暴露露的的人人群為對照組群為對照組。好處：省事、從總體上了解研究對象的發(fā)病率情況。2.特設(shè)對照(外對照)：職業(yè)人群或特殊暴露人群需在其外去尋找對照組。36363.總?cè)丝趯φ眨翰辉O(shè)對照，是利用整個地區(qū)的現(xiàn)成的發(fā)病或死亡統(tǒng)計資料，即以全人口全人口率率為對照。優(yōu)點：對比資料容易得到。缺點：資料比較粗糙,可比性差,比較項目的精細程度低,對照中可能包含有暴露人群。4.多重(種)對照：用上述兩種或兩種以上的形式選擇的人群同時作對照,以減少只用一種對照所帶來的偏倚,增強結(jié)果的可靠性。3737關(guān)于對照關(guān)于對照應盡量選用與暴露組在時間、地區(qū)及人群構(gòu)成上相近的總?cè)巳鹤鲗φ?，以減少偏倚?？?cè)丝趯φ盏难芯繉嶋H中不以粗率直接比較，應采用標化的方法標化的方法,如計算標準化死亡率比標準化死亡率比；3838 特殊暴露人群或職業(yè)人群做暴露組時，計算標化比標化比更為便捷，且意義明顯。比值比值大于大于1 1，說明暴露導致或促進了結(jié)局的發(fā)生；，說明暴露導致或促進了結(jié)局的發(fā)生；比值小于比值小于1 1，說明暴露預防或減少了結(jié)局的，說明暴露預防或減少了結(jié)局的發(fā)生；比值等于發(fā)生；比值等于1 1，則暴露與疾病沒有關(guān)系。，則暴露與疾病沒有關(guān)系。3939（一）確定隊列大小時需考慮的幾個 問題（二）影響隊列大小的幾個因素（三）隊列大小的計算四、確定隊列大小四、確定隊列大小40401.1.抽樣方法：抽樣方法：同現(xiàn)況研究2.2.暴露組與非暴露組的比例：暴露組與非暴露組的比例：一般，非暴露組的樣本量不宜少于暴露組的樣本量。常用：等量等量。3.3.失訪率：失訪率：常假設(shè)為10%，故按計算出來的樣本量再加10%作實際樣本。（一）需考慮的幾個問題（一）需考慮的幾個問題41411.1.一一般般人人群群(對對照照人人群群)中中目目標標疾疾病病的的發(fā)發(fā)病病率率p0p0：np0q0;其 中q0=1-p0。p00.5，p0q0Max，nMin2.2.暴露組與對照組發(fā)病率之差暴露組與對照組發(fā)病率之差(d=p1-p0)(d=p1-p0)：d，n。（二）影響隊列大小的幾個因素（二）影響隊列大小的幾個因素42423.3.要求的顯著性水平要求的顯著性水平值：值：要求的，n。常取=0.05或0.01。4.4.檢檢驗驗效效能能(power(power of of test)test)或或把把握握度度 1-1-：若要(1-),則n。常取=0.10,有時用0.20。4343暴露組與對照組樣本量相等的情況：式中 暴露組與對照組的預期發(fā)病率 p 兩個發(fā)病率的平均值，q=l-p，和 為標準正態(tài)分布下雙(單)側(cè)尾部面積考慮失訪可能，需增加10%樣本量。不是單純隨機抽樣時，還需適當增加樣本。查表法：可查參考書。（三）隊列大小的計算（三）隊列大小的計算4444（一）基線資料的收集（一）基線資料的收集（二）隨訪（二）隨訪五、資料收集與隨訪五、資料收集與隨訪4545基線資料基線資料(baseline information)：又稱基線信基線信息息，指每個研究對象在研究開始時的基本情況，包括暴露的資料及個體的其他信息。（一）基線資料的收集（一）基線資料的收集基線資料的概念基線資料的概念4646 基線資料基線資料具體包括：對待研究的暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀況，年齡、性別、職業(yè)、文化、婚姻等個人狀況，家庭環(huán)境、個人生活習慣及家族疾病史等。4747（1）查閱醫(yī)院、工廠、單位及個人健康保險的記錄或檔案；（2）訪問研究對象或其它能夠提供信息的人；（3）對研究對象進行體格檢查和實驗室檢查；（4）環(huán)境調(diào)查與檢測?；€資料收集方法基線資料收集方法48481.1.隨隨訪訪對對象象：暴露組和對照組觀察/研究對象；2.2.隨隨訪訪方方法法：面對面訪問、電話訪問、自填問卷、定期體檢、環(huán)境與疾病的監(jiān)測、醫(yī)院醫(yī)療與工作單位的出勤記錄的收集等。對暴露組和對照組采用相同的方法同等隨訪，追蹤至觀察終止期。對失訪者補訪。失訪原因分析。比較失訪者與繼續(xù)觀察者基線資料，估計有無偏差。（二）（二）隨隨 訪訪49493.3.隨訪內(nèi)容：隨訪內(nèi)容：制成調(diào)查表；同基線資料，重點是結(jié)局變量。4.4.觀察終點觀察終點(end-point)(end-point)：指研究對象出現(xiàn)了預期結(jié)果(疾病、死亡、某些指標的變化)，不再對其繼續(xù)隨訪。預期結(jié)果是冠心病，而患了高血壓，不是觀察終點，應繼續(xù)觀察；如猝死于腦卒中，也不是觀察終點，應記為失訪。慢性病的隨訪間隔期一般為1-2年。50501.調(diào)查員的選擇：具有高中或大學文憑的3040歲女性較佳。2.調(diào)查員培訓：統(tǒng)一方法和技巧，進行考核。3.制定調(diào)查員手冊：列出全部操作程序、注意事項及調(diào)查問卷的完整說明。4.常規(guī)監(jiān)督措施：六、質(zhì)量控制六、質(zhì)量控制5151（1）由另一名調(diào)查員作抽樣重復調(diào)查；（2）人工或用計算機及時進行數(shù)值檢查或邏輯檢錯；（3）定期觀察每個調(diào)查員的工作；六、質(zhì)量控制六、質(zhì)量控制常規(guī)監(jiān)督措施常規(guī)監(jiān)督措施5252（4）對不同調(diào)查員所收集的變量分布 進行比較；（5）對變量的時間趁勢進行分析；（6）在訪談時使用錄音機錄音等。5353第四節(jié)第四節(jié) 隊列研究的資料整理隊列研究的資料整理 與分析與分析一、基本整理表一、基本整理表二、人時的計算二、人時的計算三、率的計算三、率的計算四、效應的估計四、效應的估計資料整理與分析程序資料整理與分析程序54541）隨訪結(jié)束后，審查資料，有明顯錯誤的資料應重新調(diào)查修正或剔除；補齊不完整的資料。2）描述性統(tǒng)計：研究對象的組成、人口學特征、隨訪時間及失訪情況等；分析兩組的可比性及資料的可靠性；3）推斷性分析：分析兩組率的差異，推斷暴露的效應及其大小。資料整理與分析程序資料整理與分析程序5555一、基本整理表一、基本整理表病例病例非病例非病例合計合計發(fā)病率發(fā)病率暴露組暴露組a ab ba+b=na+b=n1 1a/na/n1 1非暴露組非暴露組c cd dc+d=nc+d=n0 0c/nc/n0 0合計合計a+c=ma+c=m1 1b+d=mb+d=m0 0表表4-3 4-3 隊列研究資料歸納整理表隊列研究資料歸納整理表a+b+c+d=ta+b+c+d=t5656 計算率時，分母中加入時間因素，計算各組的觀察人時數(shù)。常用的人時單位：人年。常用的人年計算方法：3種1.精確法2.用近似法計算暴露人年 3.用壽命表法計算人年二、人時的計算二、人時的計算57571.精確法以個人為單位計算暴露人年，以個人為單位計算暴露人年，計量精確，工作量大，適于小樣本。計量精確，工作量大，適于小樣本。5858用平均人數(shù)乘以觀察年數(shù)得到總?cè)四陻?shù)，平均人數(shù)一般取相鄰兩年的年初人口的平均數(shù)或年中人口數(shù)。該法計算簡單，但精確性較差。2 2、用近似法計算暴露人年、用近似法計算暴露人年 5959當觀察對象人數(shù)較多，難以用精確法計算暴露人年，但又要求有一定的精度時，可利用簡易壽命表的方法。常用計算方法是：規(guī)定觀察當年內(nèi)進入隊列的個人均作l/2個人人年年計算，失訪或出現(xiàn)終點結(jié)局的個人也作l/2個人年計算。3、用壽命表法計算人年6060 式中Lx為x時間內(nèi)的暴露人年數(shù)，Ix為x時間開始時的觀察人數(shù)，Nx為x時間內(nèi)進入隊列的人數(shù)，Dx為x時間內(nèi)出現(xiàn)終點結(jié)局的人數(shù)，Wx為x時間內(nèi)失訪的人數(shù)。6161 表表4-7 4-7 壽命表法計算人年實例壽命表法計算人年實例62626363(一)常用指標1、累積發(fā)病率(cumulative incidence)2發(fā)病密度(incidence density)3標化比(二)顯著性檢驗1、U檢驗：2其他檢驗方法三、率的計算三、率的計算6464當研究人群的數(shù)量較多，人口較穩(wěn)定，資料較整齊時，可用觀觀察察開開始始時時的的人人口口數(shù)數(shù)作作分分母母，以以整整個個觀觀察察期期內(nèi)內(nèi)的的發(fā)發(fā)病病(或或死死亡亡)人數(shù)為分子人數(shù)為分子，計算某病的累積發(fā)病率累積發(fā)病率的量值變化范圍為0l。(一一)常用指標常用指標1.累積發(fā)病率(cumulative incidence)：6565當隊列研究需長時間進行，退出/失訪的人口增加，無法形成固定隊列。對動態(tài)人群每個對象被觀察的時間不一樣，計算累積發(fā)病率的資料很不整齊。不能以總?cè)藬?shù)為單位計算發(fā)病(死亡)率。2發(fā)病密度發(fā)病密度(incidence density)6666用人時為單位計算出來的率用人時為單位計算出來的率帶有瞬時頻率性質(zhì)稱為發(fā)病密度。發(fā)病密度。最常用的人時單位是：人年，以此求出人人年發(fā)病年發(fā)病(死亡死亡)率率。發(fā)病密度又稱發(fā)病力，其數(shù)量變化范圍是從0到無窮大。6767 當研究對象數(shù)目較少，結(jié)局事件的發(fā)生率比較低時，無論觀察的時間長或短，都不宜直接計算率。應以全人口發(fā)病(死亡)率作為標準，計算該觀察人群的理論發(fā)病(死亡)人數(shù)(預期發(fā)病/死亡人數(shù))，再求觀察人群中實際發(fā)病(死亡)人數(shù)與此預期發(fā)病人數(shù)之比，即得標化發(fā)病(死亡)比。3 3標化比標化比6868最常用的指標：最常用的指標：標化死亡比(standardized mortality ratio，SMR)：職業(yè)病流行病學研究中常用。標化比實際上不是率，而是以全人口的發(fā)病(死亡)率作為對照組而計算出來的比，是一個率的替代指標。6969SMRSMR的公式與實例的公式與實例7070實實 例例某廠3040歲組工人有500名，某年內(nèi)有2人死于肺癌，已知該年全人口3040歲組肺癌的死亡率2，求其SMR。已知O=2，E=5002=1，SMR=2/1=2SMR=2/1=2。即某某廠廠30403040歲歲年年齡齡組組工工人人死死于于肺肺癌癌的的危危險達到相應一般人群的險達到相應一般人群的2 2倍倍。7171標化比例死亡比標化比例死亡比(standardized proportional mortality ratio)計算方法：以全人口中某病因死亡占全部死亡之比，乘以某單位實際全部死亡數(shù)，得出某病因的預期死亡數(shù)，然后計算實際死亡數(shù)與預期死亡數(shù)之比。SPMR的公式與實例的公式與實例7272隊列研究多為抽樣研究，存在抽樣誤差，需進行統(tǒng)計學顯著性檢驗。當n較大，p和1-p都不太小np和n(1-p)5，應用正態(tài)分布的原理檢驗率的差異(U檢驗法)是否有顯著性。(二二)顯著性檢驗顯著性檢驗1、U檢驗7373式中 p1 暴露組的率，p0 對照組的率，n1 暴露組觀察人數(shù)，n0 對照組的觀察人數(shù)，pc 合并樣本率，其中X1和X0分別為暴露組和對照組結(jié)局事件的發(fā)生數(shù)。求出u值后，查u界值表得P值，按所取的檢驗水準即可作出判斷。7474如果率比較低，樣本較小時，可改用直接概率法、二項分布檢驗或泊松(Poisson)分布檢驗；率差的顯著性檢驗可利用四格表資料的卡方檢驗；對SMR或SPMR的檢驗，實際是所得結(jié)果值偏離1的檢驗，其檢驗方法可用x2檢驗或計分檢驗(score test)，詳細方法可參閱有關(guān)書籍。2 2其他檢驗方法其他檢驗方法75751.相對危險度(relative risk,RR),率比(rate ratio)又稱危險比(risk ratio)(risk ratio)2.歸因危險度(attributable(attributable risk,AR),risk,AR),率差(rate(rate difference,RD)difference,RD)又稱特異危險度,超額危險度(excess risk)四、效應的估計四、效應的估計76763.歸因危險度百分比(AR%),(AR%),病因分值(etiologic fraction,EF)(etiologic fraction,EF)4.人群歸因危險度(population(population attributable risk,PAR)attributable risk,PAR)5.人群歸因危險度百分比(PAR%)(PAR%)6.劑量反應關(guān)系劑量反應關(guān)系的分析(Dose-response Analysis)7777可以直接計算出研究對象的結(jié)局的發(fā)生率，因而也就能夠直接計算出暴露組與對照組之間的率比和率差，即相對危險度RR(relative risk)與歸 因 危 險 度 AR(attributable risk)，從而可直接準確地評價暴露的效應。隊列研究的最大優(yōu)點隊列研究的最大優(yōu)點7878反映暴露與發(fā)病(死亡)關(guān)聯(lián)強度的最有用的指標式中 Ie：暴露組的發(fā)病(死亡)率；I0：非暴露組的率。1相對危險度相對危險度(relative risk)7979 RR：表明暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。RR值越大，表明暴露的效應越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)的強度越大。8080表表4-8 4-8 相對危險度與關(guān)聯(lián)相對危險度與關(guān)聯(lián) 的強度的強度 8181計算計算RR95RR95可信區(qū)間的方法很多，常用可信區(qū)間的方法很多，常用的有的有WoolfWoolf法和法和MiettinenMiettinen法，此處主張法，此處主張用用WoolfWoolf法計算。法計算。WoolfWoolf法是建立在法是建立在RRRR方差基礎(chǔ)上的簡單方差基礎(chǔ)上的簡單易行的方法。易行的方法。相對危險度的相對危險度的9595可信區(qū)間可信區(qū)間8282 其反自然對數(shù)即為RRRR的的9595可信區(qū)間可信區(qū)間。8383是暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率相差的絕對值，它它表表示示危危險險特特異異地地歸歸因因于于暴露因素的程度。暴露因素的程度。由于所以2 2歸因危險度歸因危險度8484 二者都為表示關(guān)聯(lián)強度的重要指標，彼此密切相關(guān)(都說明暴露的生物學效應，即暴露的都說明暴露的生物學效應，即暴露的致病作用有多大致病作用有多大),但其公共衛(wèi)生意義卻不同。RR:RR:說明暴露者與非暴露者比較，增加相應疾病危險的倍數(shù)；具有病因?qū)W的意義病因?qū)W的意義RRRR與與ARAR公共衛(wèi)生意義公共衛(wèi)生意義8585 AR:AR:一般是對人群而言，暴露人群與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量，如果暴露因素消除，就可減少這個數(shù)量的疾病發(fā)生。更具有疾病預防和公共衛(wèi)生學更具有疾病預防和公共衛(wèi)生學上的意義上的意義。8686實例 表表4-9 4-9 吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RRRR與與AR AR RR、AR兩者的區(qū)別從RR看，吸煙對肺癌的作用較大，病因聯(lián)系較強；從AR看，吸煙對心血管疾病的作用較大,預防所取得的社會效果將更大。8787指指暴暴露露人人群群中中的的發(fā)發(fā)病病或或死死亡亡歸歸因因于于暴暴露露的的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比。部分占全部發(fā)病或死亡的百分比。以表以表4-9為例計算肺癌的為例計算肺癌的 說說明明吸吸煙煙者者中中發(fā)發(fā)生生的的肺肺癌癌有有90.690.6歸因于吸煙。歸因于吸煙。3 3歸因危險度百分比歸因危險度百分比8888 人群歸因危險度(population attributable risk,PAR)：是指總?cè)巳喊l(fā)病率中歸因于暴露的部分。計算公式如下：4 4人群歸因危險度人群歸因危險度It：全人群的率，I0：非暴露組的率8989PAR%：是指PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病(或死亡)的百分比。5 5人群歸因危險度百分比人群歸因危險度百分比It：全人群的率，I0：非暴露組的率9090 式中Pe表示人群中有某種暴露者的比例，從該式可看出PAR與相對危險度及人群中暴露者的比例的關(guān)系9191RR和AR都說明暴露的生物學效應(暴露的致病作用有多大)；PARPAR和和PARPAR則說明暴露對一個具體人群的危害程度，以及消除這個因素后可能使發(fā)病率或死亡率減少的程度，它既與RR和AR有關(guān)，又與人群中暴露者的比例有關(guān)。除非研究對象兩組的暴露比例與人群中的恰好一致，否則，計算出來的AR、AR與PAR和PAR是不一致的。9292 作暴露劑量效應關(guān)系的目的在于當暴露的劑量越大其效應越大時，則該種暴露作為病因的可能性就增大。方法：1）列出不同暴露水平下的發(fā)病率；2）以最低暴露水平組為對照，計算 各暴露水平的相對危險度和率差 3）必要時，作率的趨勢性檢驗。5 5劑量反應關(guān)系的分析劑量反應關(guān)系的分析9393一、常見偏倚的種類一、常見偏倚的種類二、常見偏倚的預防二、常見偏倚的預防三、常見偏倚的估計與處理三、常見偏倚的估計與處理第五節(jié)第五節(jié) 隊列研究的偏倚及其防止隊列研究的偏倚及其防止94941選擇偏倚(selection bias)2失訪偏倚(lost to follow-up)：一項研究的失訪率最好不超過10，否則應慎重考慮結(jié)果的解釋和推論。一、常見偏倚的種類95953信息偏倚(information bias)，錯分偏倚(misclassification bias)：非特異性 錯分和特異性錯分。4.混雜偏倚(confounding bias)：它是疾病的一個危險因子，又與所研究的因素有聯(lián)系，它在暴露組與對照組的分布是不均衡的。在流行病學研究中，性別、年齡是最常見的混雜因素。9696二、常見偏倚的預防二、常見偏倚的預防1.預防選擇偏倚首先要用正確抽樣方法，即嚴格遵守隨機化的原則；嚴格按規(guī)定的標準選擇對象；不輕易放棄隨訪；新加入或退出者的基本情況與正常選擇參加的人群進行應一致。2.防止失訪偏倚主要靠盡可能提高研究對象的依從性，失訪率達應低于20%。在研究開始時就要考慮此問題，并做好宣傳解釋工作。盡量了解失訪者最后的結(jié)局，對其和已隨訪者的特征做比較分析。97973.選擇精確穩(wěn)定的測量方法、調(diào)準儀器、嚴格實驗操作規(guī)程、同等地對待每個研究對象、提高臨床診斷技術(shù)、明確各項標準、嚴格按規(guī)定執(zhí)行是防止信息偏倚的重要措施。此外，調(diào)查員培訓、調(diào)查技巧、統(tǒng)一標準、責任心等措施也有效。4.設(shè)計時對研究對象作某種限制，以獲得同質(zhì)的研究樣本；對照選擇時以匹配的辦法保證兩組在一些重要變量上的可比性；抽樣時嚴格遵守隨機化的原則等措施，來防止混雜偏倚的產(chǎn)生。9898三、常見偏倚的估計與處理三、常見偏倚的估計與處理1.選擇偏倚與失訪偏倚通過審查研究對象的選擇方法、調(diào)查研究對象的依從率、比較失訪及退出研究者與繼續(xù)研究者的基本特征等，可估計選擇偏倚與失訪偏倚產(chǎn)生的可能性。精確估計是困難的，目前亦缺乏有效的處理辦法。99992.信息偏倚信息偏倚一旦產(chǎn)生，既難發(fā)現(xiàn)，也難估計與處理。通過對一個隨機樣本進行重復的調(diào)查與檢測，將兩次檢測的結(jié)果進行比較可以估計此類偏倚的可能性與大小。3.根據(jù)混雜的判斷標準來判斷混雜存在的可能性，比較分層調(diào)整前后的兩個效應測量值的大小以估計混雜作用的大小。有關(guān)混雜偏倚的處理一般可采用分層分析、標準化或多因素分析的方法。100100(1)一般不存在回憶偏倚。(2)直接計算出RR等反映疾病危險關(guān)聯(lián)的指標。(3)檢驗病因假說的能力強，可證實病因聯(lián)系。(4)有助于了解人群疾病的自然史。(5)樣本量大，結(jié)果比較穩(wěn)定。第六節(jié)第六節(jié) 隊列研究的優(yōu)缺點隊列研究的優(yōu)缺點1 1優(yōu)點優(yōu)點101101(1)不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究。(2)容易產(chǎn)生各種各樣的失訪偏倚。(3)研究耗費的人力、物力、財力和時間較多，其組織與后勤工作亦相當艱巨。2缺點102102(4)由于消耗太大，故對研究設(shè)計的要求更嚴密，資料的收集和分析也增加了一定的難度，特別是暴露人年的計算較繁重。(5)在隨訪過程中，未知變量引入人群，或人群中已知變量的變化等，都可使結(jié)局受到影響，使分析復雜化。103103