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1、乙 肝 病 毒 感 染 免 疫 系 統(tǒng) 反 應(yīng) ？免 疫 學(xué) 討 論 課 乙 型 肝 炎 的 發(fā) 病 機(jī) 理 乙 肝 病 毒 感 染 人 體 后 ， 病 毒 本 身 并 不 直 接 引 起 肝 細(xì) 胞 的 病變 ， 只 是 在 肝 細(xì) 胞 內(nèi) 生 存 、 復(fù) 制 ， 其 所 復(fù) 制 的 抗 原 表 達(dá) 在肝 細(xì) 胞 膜 上 ， 激 發(fā) 人 體 的 免 疫 系 統(tǒng) 來 辨 認(rèn) ， 并 發(fā) 生 反 應(yīng) 。 n 如 果 機(jī) 體 的 免 疫 功 能 健 全 ， 免 疫 系 統(tǒng) 被 激 活 后 識(shí) 別 乙 肝 病 毒 ， 攻 擊 已感 染 病 毒 的 肝 細(xì) 胞 并 清 除 之 急 性 乙 肝n 如 果

2、 機(jī) 體 的 免 疫 功 能 被 激 活 ， 但 處 于 低 下 狀 態(tài) ， 機(jī) 體 對(duì) 已 感 染 病 毒 的肝 細(xì) 胞 反 復(fù) 攻 擊 ， 但 是 又 不 能 完 全 清 除 之 ， 導(dǎo) 致 肝 組 織 慢 性 炎 癥 慢 性 乙 肝n 如 果 機(jī) 體 的 免 疫 功 能 處 于 耐 受 狀 態(tài) ， 不 能 識(shí) 別 乙 肝 病 毒 ， 因 此 不 攻 擊已 感 染 病 毒 的 肝 細(xì) 胞 ， 病 毒 與 人 體 “ 和 平 共 處 ” 乙 肝 病 毒 攜 帶者 n 保 護(hù) 性 應(yīng) 答 天 然 免 疫 特 異 性 免 疫n 免 疫 耐 受n 免 疫 損 傷機(jī) 體 對(duì) 乙 肝 V/乙 肝 疫

3、苗 的 免 疫 應(yīng) 答 天 然 免 疫 IFN抗 病 毒 （ IFN-,),激 活 NK(IFN-） NK cell 殺 傷 病 毒 感 染 細(xì) 胞特 異 性 免 疫 細(xì) 胞 免 疫 :CD8+CTL殺 傷 病 毒 感 染 細(xì) 胞 體 液 免 疫 :Ab 中 和 作 用 ， 調(diào) 理 作 用機(jī) 體 對(duì) 乙 肝 V/乙 肝 疫 苗 的 保 護(hù) 性 免 疫 應(yīng) 答 Menu FB The adaptive immune response to HBVCD4+ Th cellCD8+CTLHepatocyte TNF-IFN-Lysis IFN-APCY Y B cellY Th2Th1cytokin

4、es-HBe-HBc -HBs 抗 原 遞 呈n 外 源 性 抗 原 ： 可 溶 性 病 毒 抗 原 ， 或 完 整Virus的 衣 殼 蛋 白 被 APC攝 取 處 理 ， 以MHCII類 分 子 遞 呈 給 CD4+T細(xì) 胞 ； n 內(nèi) 源 性 抗 原 ： 肝 炎 病 毒 感 染 宿 主 細(xì) 胞 后合 成 的 蛋 白 ， 以 MHCI類 分 子 遞 呈 給CD8+Th細(xì) 胞 識(shí) 別 ； 活 化 增 殖 分 化n CD4T 細(xì) 胞 活 化 增 殖 分 化 為 Th1和 Th2n Th2輔 助 B細(xì) 胞 活 化 增 殖 分 化n Th1輔 助 CD8T細(xì) 胞 活 化 增 殖 和 分 化 效 應(yīng)

5、 階 段n 體 液 免 疫 應(yīng) 答 效 應(yīng)n CTL效 應(yīng)n Th1效 應(yīng) Mechanisms of action of anti-HBs ?LiverYY YY Rapid clearanceof infectionImprove antigen presentation Improve T cell responseY m F TPrevent cell entry HBVAnti-HBsUptake via FcR n 保 護(hù) 性 應(yīng) 答 天 然 免 疫 特 異 性 免 疫n 免 疫 耐 受n 免 疫 損 傷機(jī) 體 對(duì) 乙 肝 V/乙 肝 疫 苗 的 免 疫 應(yīng) 答 免 疫 耐 受n

6、大 多 見 于 母 胎 傳 播 的 病 人 ， 因 胎 兒 期 感染 ， 故 發(fā) 生 免 疫 耐 受 。n 病 人 表 現(xiàn) 病 毒 抗 原 陽 性 ， 很 難 治 療 。n 但 病 人 無 抗 體 、 無 肝 功 能 損 傷n 如 有 外 因 ， 可 誘 導(dǎo) 發(fā) 病 。 n 保 護(hù) 性 應(yīng) 答 天 然 免 疫 特 異 性 免 疫n 免 疫 耐 受n 免 疫 損 傷機(jī) 體 對(duì) 乙 肝 V/乙 肝 疫 苗 的 免 疫 應(yīng) 答 * II型 超 敏 反 應(yīng) 造 成 肝 組 織 損 傷 （ ADCC， CDC， NK）* HBsAg + anti-HBS immune complexes Hyperse

7、nsitivity 血 管 炎 ， 關(guān) 節(jié) 炎 ， 皮 疹 及 腎 臟 損 傷 .* CTL的 殺 傷 作 用乙 肝 病 毒 所 致 的 超 敏 反 應(yīng) Host factors determining response to HB vaccinesn Gendern Agen Concomitant illnessn Genetic factor - MHC Response to HB vaccine:multiple HLA genes are involved GOOD RESPONSEis associated with DRB1*010-DR5DPB1*040-DQB1*0301D

8、QB1*0501 NON/POOR RESPONSE is associated withDRB1*07DPB1*1101DQB1*020- Desombere et al. Tissue Antigens 1998;51:593-604 第 八 章 MHC 分 子 1.概 念 ： 主 要 組 織 相 容 性 抗 原 、 主 要 組 織相 容 性 復(fù) 合 體 、 人 類 白 細(xì) 胞 抗 原2.HLA復(fù) 合 體 的 結(jié) 構(gòu) 及 遺 傳 學(xué) 特 點(diǎn) （ 多 態(tài)性 、 單 元 型 、 連 鎖 不 平 衡 ） 3.MHCI類 抗 原 和 II類 抗 原 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 、 結(jié)構(gòu) 功 能 和 組 織

9、 分 布4.HLA的 生 物 學(xué) 功 能 HLA復(fù) 合 體 的 結(jié) 構(gòu)n HLA復(fù) 合 體 位于 人 第 六 染色 體 短 臂 ,有224個(gè) 基 因 座(locus)， 按其 產(chǎn) 物 的 結(jié)構(gòu) 、 分 布 與功 能 分 為 兩類 。 經(jīng) 典 的 HLA-I/II類 抗 原1 分 子 結(jié) 構(gòu) (1)肽 結(jié) 合 區(qū) (2)Ig樣 區(qū) (3)跨 膜 區(qū) (4)胞 漿 區(qū)2 組 織 分 布 MHC分 子 的 生 物 學(xué) 功 能 1 抗 原 遞 呈 MHC分 子 的 抗 原 結(jié) 合 凹 槽 選 擇 性 結(jié) 合 抗 原 肽 形 成 MHC分 子 -抗 原 肽 復(fù) 合 物 以 MHC限 制 性 的 方 式

10、供 T細(xì) 胞 識(shí) 別 啟 動(dòng) 特 異 性 免 疫 應(yīng) 答 。 2.參 與 T細(xì) 胞 限 制 性 識(shí) 別 ： 雙 識(shí) 別 及 限 制 抗 原 遞 呈 的 細(xì) 胞 類 型 3.由 抗 原 提 呈 衍 生 的 其 他 功 能 * 參 與 T細(xì) 胞 在 胸 腺 的 發(fā) 育 * 誘 導(dǎo) 同 種 移 植 排 斥 反 應(yīng) * 參 與 免 疫 應(yīng) 答 的 遺 傳 控 制 1.概 念 ： 抗 原 遞 呈 細(xì) 胞 、 抗 原 處 理 、 抗 原 遞 呈 、 溶酶 體 途 徑 、 胞 質(zhì) 溶 膠 途 徑2.成 熟 與 未 成 熟 DC的 生 物 學(xué) 特 征 及 DC的 生 物 學(xué) 功 能 。3.單 核 /巨 噬 細(xì)

11、 胞 的 生 物 學(xué) 功 能4.MHCII類 抗 原 提 呈 途 徑 和 MHCI類 抗 原 提 呈 途 徑 第 十 章 抗 原 遞 呈 細(xì) 胞 和 抗 原 提 呈 組 織 中 未 成 熟 DC- 強(qiáng) 吞 噬 和 吞 飲 作 用- 處 理 抗 原 能 力 強(qiáng) - 低 水 平 的 MHC- 缺 乏 共 刺 激 分 子 - 遞 呈 抗 原 能 力 弱淋 巴 組 織 中 成 熟 DC- 不 再 有 吞 噬 能 力- 表 達(dá) 共 刺 激 分 子 (B7-1, B7-2)- 高 表 達(dá) MHC和 黏 附 分 子- 抗 原 遞 呈 能 力 強(qiáng) DC的 生 物 學(xué) 功 能*強(qiáng) 的 吞 飲 作 用*受 體 介

12、 導(dǎo) 的 內(nèi)吞 (FcR/CR/ 甘 露 糖 受 體 ）*吞 噬 作 用*表 面 捕 獲(FDC)FcR和 C3bR抗 原 提 呈 免 疫 調(diào) 節(jié)* 激 活 初 始 T細(xì)胞 ， 啟 動(dòng) 免 疫應(yīng) 答*分 泌 細(xì) 胞 因 子 ，調(diào) 節(jié) 免 疫 細(xì) 胞分 化 發(fā) 育*分 泌 趨 化 性 細(xì)胞 因 子 ， 趨 化T/B細(xì) 胞 *利 用 未 成 熟DC誘 導(dǎo) 免 疫 耐受 MPS的 主 要 生 物 學(xué) 功 能l 吞 噬 作 用 ： 吞 噬 顆 粒 抗 原 、 受 體 （ FcR和 C3bR)介 導(dǎo) 的 內(nèi)吞 、 吞 飲 ； 殺 傷 ： 氧 依 賴 和 非 依 賴 機(jī) 制 殺 傷 和 消 化 病 原 體

13、 ；l 抗 腫 瘤 ： 直 接 殺 傷 、 ADCC、 激 發(fā) 抗 瘤 免 疫 ；l 參 與 免 疫 應(yīng) 答 ： -加 工 和 遞 呈 抗 原 ， 提 供 第 二 活 化 信 號(hào) ； -參 與 Th1細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的 細(xì) 胞 免 疫 的 效 應(yīng) 階 段 。 l 參 與 免 疫 調(diào) 節(jié) : -正 調(diào) ： 產(chǎn) 生 IL-1/12， TNF- -負(fù) 調(diào) ： 前 列 腺 素 、 TGF-l 介 導(dǎo) 炎 癥 反 應(yīng) :吞 噬 殺 傷 ； 分 泌 各 種 炎 癥 介 質(zhì) 。 Menu FB 溶 酶 體 途 徑外 源 性 抗 原 新 合 成 的 MHC-II類 分 子 （ 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 中 ） 吞 噬 小

14、體 li占 據(jù) 抗 原 結(jié) 合 槽 溶 酶 體 蛋 白 酶 MIIC 吞 噬 溶 酶 體 li CLIP 蛋 白 酶 作 用 DM降 解 成 1318AA小 肽 + CLIP脫 落 ,暴 露 抗 原 結(jié) 合 槽 抗 原 肽 /MHC II類 分 子 復(fù) 合 物 轉(zhuǎn) 運(yùn) 至 APC表 面 ,供 CD4 +T細(xì) 胞 識(shí) 別 吞 噬 、 內(nèi) 吞 、 吞 飲 Menu FB 內(nèi) 源 性 抗 原 遞 呈 途 徑 內(nèi) 源 性 抗 原 （ 如 病 毒 抗 原 、 腫 瘤 抗 原 ) 胞 質(zhì) 被 蛋 白 酶 體 酶 解 抗 原 肽 （ 含 8-13個(gè) AA） 經(jīng) TAP轉(zhuǎn) 運(yùn) 至 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 形 成 抗 原

15、肽 /MHC-I類 分 子 復(fù) 合 物 轉(zhuǎn) 運(yùn) 至 APC表 面 遞 呈 給 CD8 +T細(xì) 胞 識(shí) 別 1.概 念 ： 免 疫 應(yīng) 答 、 免 疫 反 應(yīng) 、 細(xì) 胞 免 疫應(yīng) 答 、 體 液 免 疫 應(yīng) 答2.Th1細(xì) 胞 免 疫 應(yīng) 答3.CD8T細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的 免 疫 應(yīng) 答第 十 一 章 T細(xì) 胞 免 疫 應(yīng) 答 T細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的 免 疫 應(yīng) 答一 、 識(shí) 別 階 段 ：n 抗 原 的 攝 取 ： 吞 噬 、 吞 飲 及 受 體 介 導(dǎo) 的 內(nèi) 吞n 對(duì) 抗 原 的 加 工 、 處 理 和 提 呈 : 外 源 性 抗 原 :APC/ MHCIICD4+T細(xì) 胞 內(nèi) 源 性 抗

16、 原 :靶 細(xì) 胞 /MHCICD8+T細(xì) 胞n 對(duì) 抗 原 的 識(shí) 別 : 雙 識(shí) 別 :TCR-肽 ， TCR-MHC 共 受 體 :CD4-MHCII, CD8-MHCI TCR的 MHC限 制 性 識(shí)別 產(chǎn) 生 T細(xì) 胞 活 化 所需 的 第 一 信 號(hào) （ 抗原 特 異 性 信 號(hào) ）T細(xì) 胞 活 化 還 需 第 二信 號(hào) （ 協(xié) 同 刺 激 信號(hào) 二 、 活 化 、 增 殖 和 分 化 階 段 ： CD4T細(xì) 胞1.CD4T細(xì) 胞 活 化 的 信 號(hào) 要 求 ： (1) 活 化 信 號(hào) 1 （ 抗 原 特 異 性 信 號(hào) ）* 雙 識(shí) 別 :TCR-肽 TCR-MHCII * 共

17、受 體 :CD4-MHCII, * CD3傳 遞 特 異 性 抗 原 識(shí) 別 信 號(hào) (2) 活 化 信 號(hào) 2 (協(xié) 同 刺 激 信 號(hào) )* 如 B7-CD28分 子 等 黏 附 分 子 結(jié) 合 (3) 細(xì) 胞 因 子 (IL-1、 IL-12等 )2、 CD4T細(xì) 胞 的 增 殖 和 分 化 T細(xì) 胞 活 化 表 達(dá) 多 種 細(xì) 胞 因 子 及 受 體 (IL-2及 IL-2R) T細(xì) 胞 克 隆 增 殖 分 化 為 效 應(yīng) T細(xì) 胞 (效 應(yīng) Th 、 Th2及 效 應(yīng) Tc細(xì) 胞 ) APC與 T細(xì) 胞 間 協(xié) 同 刺 激 分 子 及 相 應(yīng) 配 體 相互 作 用 產(chǎn) 生 第 二 信

18、 號(hào) 細(xì)胞的增殖和分化T Te Te Te Tm Th細(xì) 胞 增 殖 分 化 成 Th1細(xì) 胞 二 、 活 化 、 增 殖 和 分 化 階 段 ： CD8+T細(xì) 胞1. T細(xì) 胞 活 化 的 信 號(hào) 要 求 ： (1) 活 化 信 號(hào) 1 （ 抗 原 特 異 性 信 號(hào) ）* 雙 識(shí) 別 :TCR-肽 TCR-MHCI * 共 受 體 :CD8-MHCI, * CD3傳 遞 特 異 性 抗 原 識(shí) 別 信 號(hào) (2) 活 化 信 號(hào) 2 (協(xié) 同 刺 激 信 號(hào) ) * 如 B7-CD28分 子 等 黏 附 分 子 結(jié) 合 （ 直 接 激 活 ） * Th促 進(jìn) APC表 達(dá) B7， 向 CD

19、8T提 供 共 刺 激 信 號(hào) （ 間 接 激 活 ） (3) 細(xì) 胞 因 子 （ IL-1等 ） 2.T細(xì) 胞 的 增 殖 和 分 化 T細(xì) 胞 活 化 表 達(dá) 多 種 細(xì) 胞 因 子 受 體 如 IL-2R， 接 受 自 分 泌 IL-2或 Th細(xì) 胞 產(chǎn) 生 的 IL-2（ 間 接 激 活 ） T細(xì) 胞 克 隆 增 殖 分 化 為 效 應(yīng) T細(xì) 胞 (效 應(yīng) Th 、 Th2及 效 應(yīng) Tc細(xì) 胞 ) A： 病 毒 感 染 的 DC細(xì) 胞 持 續(xù) 性 高 表 達(dá)B7分 子 ， 從 而 提 供活 化 信 號(hào) 1、 2， 激活 CTL并 使 其 分 泌IL-2 直 接 激 活 機(jī) 制B： I

20、L-2與 IL-2R相 互 作 用 使CTL克 隆 擴(kuò) 增A B 間 接 激 活 機(jī) 制 （ 一 ）A： 經(jīng) 活 化 信號(hào) 1、 2激 活 的Th細(xì) 胞 分 泌IL-2 A BB： 經(jīng) 活 化 信 號(hào) 1激 活 的 CTL細(xì) 胞 B表 達(dá) IL-2R IL-2 與 IL-2R相 互 作 用 使 CTL克 隆 擴(kuò) 增 間 接 激 活 機(jī) 制 （ 二 ）A： 經(jīng) 活 化 信 號(hào) 1激 活的 Th細(xì) 胞 促 使 APC表 達(dá)協(xié) 同 刺 激 分 子 A BB： 表 達(dá) 協(xié) 同 刺 激 分 子 的 APC 提 供 活 化 信 號(hào) 1、 2激 活 CTL 分 泌 IL-2 IL-2與 IL-2R相 互 作

21、 用 使 CTL克 隆 擴(kuò) 增 活 化 CD4+Th1釋 放 多 種 淋 巴 因 子 ,引 起 單 個(gè) 核 細(xì) 胞向 炎 癥 部 位 的 浸 潤(rùn) 。1. 促 使 炎 癥 細(xì) 胞 從 血 管 向 局 部 滲 出 的 因 子 ： * TNF、 LT: 促 進(jìn) 血 管 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 及 白 細(xì) 胞 表 達(dá) 黏 附 分 子 ； * 趨 化 因 子 ： MCF、 LCF等 ；2. 作 用 巨 噬 細(xì) 胞 的 因 子 ： MCF、 MAF、 MIF等 ；3. 作 用 淋 巴 細(xì) 胞 的 因 子 ： LCF、 IL-2、 IL-3等 ；4. 效 應(yīng) 因 子 ： IFN- 、 TNF、 LT等 .三 、 效

22、 應(yīng) 階 段 ： Th1細(xì) 胞 的 效 應(yīng) 機(jī) 制 Th1細(xì) 胞 活化 后 產(chǎn) 生 多種 淋 巴 因 子作 用 于 多 種細(xì) 胞 （ 1） 特 異 性 識(shí) 別 與 結(jié) 合 階 段 ： * 黏 附 分 子 非 特 異 結(jié) 合 * (CTL)TCR-肽 /MHCI(靶 細(xì) 胞 ） 特 異 結(jié) 合 (2) 細(xì) 胞 極 化 ： * 細(xì) 胞 骨 架 蛋 白 、 細(xì) 胞 器 、 分 泌 顆 粒 向 與 靶 細(xì)胞 接 觸 方 向 重 新 排 列 和 分 布 。（ 3） 致 死 性 打 擊 階 段 ： 脫 顆 粒 機(jī) 制 * 釋 放 穿 孔 素 (perforin) 靶 細(xì) 胞 壞 死 * 釋 放 顆 粒 酶

23、 靶 細(xì) 胞 凋 亡 (apoptosis) 死 亡 受 體 介 導(dǎo) 的 殺 傷 機(jī) 制 * Fas-FasL； * TNF-TNFR 靶 細(xì) 胞 凋 亡三 、 效 應(yīng) 階 段 ： CTL的 胞 毒 效 應(yīng) 脫 顆 粒 (顆 粒 酶 )及 死 亡 受 體 介 導(dǎo)的 靶 細(xì) 胞 凋 亡 細(xì) 胞 免 疫 參 與 的 主 要 免 疫 學(xué) 效 應(yīng) 1.抗 感 染 :殺 傷 胞 內(nèi) 寄 生 微 生 物 2.抗 腫 瘤 :Tc的 殺 傷 、 NK、 巨 噬 細(xì) 胞 及 CK的 殺 傷 作 用 3.參 與 病 理 過 程 : * 遲 發(fā) 型 超 敏 反 應(yīng) * 移 植 排 斥 反 應(yīng) * 自 身 免 疫 病

24、 第 十 二 章 B細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的 體 液 免 疫 應(yīng) 答一 、 識(shí) 別 階 段 ： APC-Th1.抗 原 的 攝 取 ： 吞 噬 、 吞 飲 及 受 體 介 導(dǎo) 的 內(nèi) 吞 作 用2.抗 原 的 加 工 、 處 理 和 提 呈 :MHCII途 徑3.抗 原 的 識(shí) 別 : 雙 識(shí) 別 :TCR-肽 /MHCII 共 受 體 :CD4-MHCII(二 )活 化 、 增 殖 和 分 化 階 段1. Th細(xì) 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 ：（ 1） Th細(xì) 胞 的 活 化 ： 雙 信 號(hào) 和 細(xì) 胞 因 子 （ IL-1等 ）（ 2） Th細(xì) 胞 的 增 殖 和 分 化 ： 活 化

25、 的 Th細(xì) 胞 表 達(dá) IL-2及 IL-2RTh細(xì) 胞 增 殖 、分 化 成 效 應(yīng) Th細(xì) 胞 （ 部 分 成 為 Tm) 2.B細(xì) 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 ： （ 1） B細(xì) 胞 的 活 化 活 化 信 號(hào) 1nBCR單 識(shí) 別 抗 原 的 B細(xì) 胞 決 定 基nCD19/CD21/CD81輔 助 受 體 提 高 B細(xì) 胞 對(duì) 抗 原 刺 激 的 敏 感 性nIg 和 Ig 傳 遞 特 異 性 識(shí) 別 信 號(hào) 活 化 信 號(hào) 2 B細(xì) 胞 通 過 BCR攝 入 抗 原 ， 加 工 、 處 理 以 抗 原 肽 /MHCII復(fù) 合 物 提 呈 給 Th細(xì) 胞Th細(xì) 胞 CD

26、40L與 B細(xì) 胞 的 CD40結(jié) 合 提 供 活 化 信 號(hào) 2 細(xì) 胞 因 子 活 化 Th細(xì) 胞 分 泌 (IL-4、 IL-5、 IL-6等 ) 輔 助 B細(xì) 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化（ 2） B細(xì) 胞 的 增 殖 、 分 化 及 轉(zhuǎn) 歸活 化 B細(xì) 胞 表 達(dá) 各 種 細(xì) 胞 因 子 的 受 體 接 受 Th細(xì) 胞 分 泌 的 細(xì) 胞 因 子 B細(xì) 胞 增 殖 、分 化 漿 細(xì) 胞 IgM 生 發(fā) 中 心 體 細(xì) 胞 突 變 （ 抗 體 親 和 力 成 熟 ） 、 抗 體 類 別 轉(zhuǎn) 換 分 化 成 漿 細(xì) 胞 IgG 記 憶 B細(xì) 胞 （ 再 次 應(yīng) 答 ） CD19

27、/CD21/CD81復(fù) 合 物 促 進(jìn) B細(xì)胞 活 化 、增 殖 和 分化 的 細(xì) 胞因 子 （ 三 ） 效 應(yīng) 階 段n 中 和 毒 素n 激 活 補(bǔ) 體 CDCn 調(diào) 理 作 用n ADCCn 參 與 機(jī) 體 局 部 免 疫 抗 體 依 賴 的 細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的 細(xì) 胞 毒 DC、 M初 次 應(yīng) 答特 性 再 次 應(yīng) 答 B細(xì) 胞APC抗 原 濃 度抗 體 生 成 潛 伏 期 高 峰 濃 度 維 持 時(shí) 間 Ig類 別 親 和 力 無 關(guān) 抗 體 高 低 5-10天 較 低 短 主 要 為 IgM 低 多 2-5天 較 高 長(zhǎng) IgG、 A 高 少 初 次 應(yīng) 答 和 再 次 應(yīng) 答 的

28、 異 同 n 保 護(hù) 性 應(yīng) 答 天 然 免 疫 特 異 性 免 疫n 免 疫 耐 受n 免 疫 損 傷機(jī) 體 對(duì) 乙 肝 V/乙 肝 疫 苗 的 免 疫 應(yīng) 答 （ 一 ） 中 樞 免 疫 耐 受 機(jī) 制 克 隆 丟 失 學(xué) 說 （ 免 疫 細(xì) 胞 在 中 樞 器 官 的 陰 性 選 擇 ）（ 二 ） 外 周 耐 受1. 自 身 反 應(yīng) 性 淋 巴 細(xì) 胞 克 隆 清 除 : AICD2.自 身 反 應(yīng) 性 淋 巴 細(xì) 胞 克 隆 失 能 * 缺 乏 第 二 活 化 信 號(hào) , 如 非 專 職 APC缺 乏 協(xié) 同 刺 激 分 子 ；* 缺 乏 Th細(xì) 胞 的 輔 助 ；3.自 身 反 應(yīng)

29、性 淋 巴 細(xì) 胞 克 隆 忽 視 ：* 缺 乏 第 一 活 化 信 號(hào) ： 不 識(shí) 別 抗 原 、 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 關(guān) 閉 ；4.自 身 反 應(yīng) 性 淋 巴 細(xì) 胞 克 隆 抑 制* Ts細(xì) 胞 的 作 用 釋 放 抑 制 性 細(xì) 胞 因 子 關(guān) 閉 相 關(guān) 細(xì) 胞 的 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 * 抑 制 性 細(xì) 胞 因 子 （ TGF-,IL-10)的 抑 制 作 用 * 獨(dú) 特 型 與 抗 獨(dú) 特 型 免 疫 耐 受 的 機(jī) 制 胚 胎 期 免 疫 系 統(tǒng) 接 觸 特定 抗 原 后 ， 針 對(duì) 該 抗 原 的特 異 性 細(xì) 胞 克 隆 即 被 清 除或 被 “ 禁 閉 ” ， 機(jī)

30、 體 將該 抗 原 視 為 自 身 成 份 ， 出生 后 將 不 對(duì) 此 抗 原 產(chǎn) 生 應(yīng)答 。1957年 Burnet的 克 隆 丟 失 學(xué) 說 （ clonal deletion theory） 活 化 誘 導(dǎo) 的 細(xì) 胞 死 亡 (AICD) 體 液 免 疫 n B cell 識(shí) 別 乙 肝 V(衣 殼 蛋 白 ） /疫 苗 （ HBsAg) (TD Ag), 需 Th2輔 助 。n B cell 與 Th2 相 互 作 用 ： 初 始 Th識(shí) 別 DC遞 呈 的 抗 原 肽 -MHC II 復(fù) 合 物 效 應(yīng) Th效 應(yīng) Th識(shí) 別 B細(xì) 胞 表 面 抗 原 肽 -MHC II 復(fù)

31、合 物 （ B cell的BCR將 v抗 原 降 解 ， 形 成 B細(xì) 胞 表 面 抗 原 肽 -MHC II 復(fù) 合物 ， 供 Th2 識(shí) 別 ， 兩 者 識(shí) 別 不 同 表 位 ） 誘 導(dǎo) 表 達(dá)CD40L 提 供 B cell激 活 的 信 號(hào) 2。 n 細(xì) 胞 免 疫 體 液 免 疫 n B cell識(shí) 別 乙 肝 V(衣 殼 蛋 白 ， TD Ag),需 Th2輔 助 提 供 信 號(hào) 2， 及 細(xì) 胞 因 子 （ IL-4) Ab 中 和 作 用 ； （ 大 多 數(shù) 疫 苗 的 效 應(yīng) ） 調(diào) 理 作 用 ( Ab+ complement) ADCC Acquired immunit

32、y: the key players Antibody Secretion B Lymphocytes Cytokine secretion CD4+ T lymphocytes(Th) Infected cell lysis CD8+ T lymphocytes(CTL) Antigen-presenting cell(APC) B細(xì) 胞 對(duì) TD-Ag的 識(shí) 別* BCR直 接 識(shí) 別 抗 原 的 B細(xì) 胞 表 位 ；* BCR特 異 性 結(jié) 合 抗 原 ， 通 過 內(nèi) 化 將 其 攝 入 ，并 將 抗 原 降 解 為 肽 段 ， 形 成 T細(xì) 胞 表 位 -MHC-II類 分 子 復(fù) 合

33、 物 ；* T、 B細(xì) 胞 分 別 識(shí) 別 同 一 抗 原 的 T細(xì) 胞 表 位 和 B細(xì) 胞 表 位 ， 才 能 相 互 作 用 。 BCR直 接 識(shí) 別 抗 原 的 B細(xì) 胞 表 位 B細(xì) 胞 和 T細(xì) 胞 識(shí) 別 同 一 抗 原 的 不 同 表 位 一 、 B細(xì) 胞 活 化（ 一 ） 活 化 信 號(hào) 1 (抗 原 識(shí) 別 信 號(hào) )* BCR特 異 性 結(jié) 合 抗 原 的 B細(xì) 胞 表 位 ， 啟 動(dòng) 第 一 信號(hào) ， 并 由 Ig/Ig將 信 號(hào) 傳 遞 到 B細(xì) 胞 內(nèi) ； * 共 受 體 ： CD21/CD19/CD81（ 二 ） 活 化 信 號(hào) 2 (共 刺 激 信 號(hào) )* T

34、、 B細(xì) 胞 分 別 識(shí) 別 TD-Ag的 T細(xì) 胞 表 位 和 B細(xì) 胞表 位 ， 使 Th2細(xì) 胞 對(duì) 抗 原 特 異 性 B細(xì) 胞 予 以 輔 助 ；* 活 化 Th2與 B細(xì) 胞 間 共 刺 激 分 子 相 互 作 用 (如CD40L/CD40)；（ 三 ） 細(xì) 胞 因 子 (IL-1、 IL-4等 ) 發(fā) 生 部 位 ： 外 周 淋 巴 組 織 的 T細(xì) 胞 區(qū) Th細(xì) 胞 輔 助 B細(xì) 胞活 化 、 增 殖 、 分 化 Th2細(xì) 胞 的 極 化 并 分 泌 IL-4作 用 于 B細(xì) 胞 Bidirectional T-B cell interaction （ 一 ） 活 化 B細(xì)

35、胞 的 轉(zhuǎn) 歸*部 分 B細(xì) 胞 遷 移 至 髓 質(zhì) ， 增 殖 分 化 為 可 產(chǎn) 生 抗 體 的漿 細(xì) 胞 ；*部 分 B細(xì) 胞 遷 移 至 初 級(jí) 淋 巴 濾 泡 ， 繼 續(xù) 增 殖 并 形 成生 發(fā) 中 心 。 二 、 B細(xì) 胞 的 增 殖 、 分 化 * 體 細(xì) 胞 高 頻 突 變 與 Ig親 和 力 成 熟* 抗 原 受 體 編 輯* 抗 體 類 別 轉(zhuǎn) 換 （ 二 ） B細(xì) 胞 在 生 發(fā) 中 心 的 分 化 成 熟 Germinal center reaction * B細(xì) 胞 增 殖 分 化 漿 細(xì) 胞 骨 髓 分 泌 抗 體* B細(xì) 胞 增 殖 分 化 記 憶 B細(xì) 胞 淋

36、 巴 細(xì) 胞 再 循 環(huán) （ 三 ） 生 發(fā) 中 心 發(fā) 育 成 熟 的 B細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 歸 Phase of the humoral immune response * B細(xì) 胞 對(duì) TD抗 原 的 識(shí) 別* B細(xì) 胞 活 化 、 增 殖 和 分 化* 體 液 免 疫 應(yīng) 答 的 一 般 規(guī) 律* B細(xì) 胞 應(yīng) 答 的 效 應(yīng)B細(xì) 胞 對(duì) TD-Ag的 應(yīng) 答 特 定 抗 原 初 次 刺 激 機(jī) 體 所 引 發(fā) 的 應(yīng) 答 。* 須 經(jīng) 一 定 的 潛 伏 期 才 能 在 血 液 中 出 現(xiàn) 抗 體 ；* 產(chǎn) 生 抗 體 以 IgM類 為 主 ；* 抗 體 親 和 力 較 低 。初 次 免 疫

37、 應(yīng) 答 （ Primary immune response） 同 一 抗 原 再 次 侵 入 機(jī) 體 ， 記 憶 性 淋 巴 細(xì) 胞 可 迅 速 、高 效 、 特 異 地 產(chǎn) 生 應(yīng) 答 ， 此 即 再 次 免 疫 應(yīng) 答 。* 記 憶 性 B細(xì) 胞 作 為 APC；* 潛 伏 期 明 顯 縮 短 ；* 抗 體 產(chǎn) 量 高 ,維 持 時(shí) 間 長(zhǎng) ；* 抗 體 以 IgG為 主 ， 親 和 力 高 。再 次 免 疫 應(yīng) 答 （ secondary immune response） Primary and secondary humoral immune responses 初 次 應(yīng) 答 和

38、再 次 應(yīng) 答抗體濃度 時(shí) 間 （ 天 ）10 3 總 抗 體 量潛 伏 期 IgGIgM初 次 抗 原 刺 激 再 次 抗 原 刺 激潛 伏 期 * 中 和 作 用* 免 疫 調(diào) 理 作 用* 激 活 補(bǔ) 體* ADCC* 局 部 抗 感 染* 免 疫 損 傷 作 用B細(xì) 胞 應(yīng) 答 的 效 應(yīng) Neutralization By Antiviral Antibodies 細(xì) 胞 免 疫n Virus 多 為 胞 內(nèi) 寄 生 ， 胞 內(nèi) 合 成 的 病 毒 蛋 白 （ 利用 宿 主 細(xì) 胞 成 分 ） 為 內(nèi) 源 性 抗 原 ， 可 與 MHC I分 子 結(jié) 合 ， 遞 呈 給 CD8+T;

39、 CD8+T增 殖 分 化 為 CTL殺 傷 靶 細(xì) 胞n 胞 內(nèi) 寄 生 的 乙 肝 病 毒 抗 體 無 法 作 用 ， 此 時(shí) 主 要 由細(xì) 胞 免 疫 發(fā) 揮 作 用 。 Virus infected cells“Endogenous antigen”Virus infected cell Viral proteinVirus infected cells“Endogenous antigen” Recognize cells which express endogenous antigenCD8+ lymphocytes(Cytotoxic T cells) Virus infecte

40、d cellsCell lysis T細(xì) 胞 特 異 性 識(shí) 別 抗 原（ 一 ） APC向 T細(xì) 胞 遞 呈 抗 原 的 一 般 過 程* 外 源 性 抗 原 （ 早 期 ， 完 整 Virus的 衣 殼 蛋 白 ） 的 遞 呈 -以抗 原 肽 -MHCII復(fù) 合 物 形 式 表 達(dá) ， 供 CD4+Th細(xì) 胞 識(shí) 別 ；* 內(nèi) 源 性 抗 原 的 （ 病 毒 感 染 宿 主 細(xì) 胞 后 合 成 的 蛋 白 ） 遞 呈-以 抗 原 肽 -MHCI復(fù) 合 物 形 式 表 達(dá) ，供 CD8+Th細(xì) 胞 識(shí) 別 ； * T細(xì) 胞 特 異 性 識(shí) 別 抗 原 肽 -MHC分 子 復(fù) 合 物 。 TC

41、R 鏈同 時(shí) 識(shí) 別 APC表 面 的 抗 原 肽 (T細(xì) 胞 表 位 )APC表 面 的 MHC分 子 (MHC限 制 性 )（ 二 ） APC與 T細(xì) 胞 的 相 互 作 用* T細(xì) 胞 和 APC表 面 共 刺 激 分 子 的 相 互 作 用* 作 用 地 點(diǎn) ： 淋 巴 結(jié) 深 皮 質(zhì) 區(qū) T細(xì) 胞 活 化 、 增 殖 和 分 化一 、 CD4+T細(xì) 胞 的 活 化（ 1） 活 化 信 號(hào) 1 (抗 原 識(shí) 別 信 號(hào) )* Th細(xì) 胞 表 面 TCR特 異 性 識(shí) 別 抗 原 肽 -MHCII復(fù) 合 物產(chǎn) 生 的 信 號(hào) (由 CD3分 子 傳 導(dǎo) )。（ 2） 活 化 信 號(hào) 2

42、(協(xié) 同 刺 激 信 號(hào) )* APC表 面 粘 附 分 子 與 T細(xì) 胞 表 面 相 應(yīng) 配 體 (如 B7-CD28分 子 等 )結(jié) 合 ， 促 進(jìn) APC與 T細(xì) 胞 直 接 接 觸 ， 產(chǎn) 生 T細(xì) 胞 活 化 的 協(xié) 同 刺 激 信 號(hào) 。（ 3） 細(xì) 胞 因 子 (IL-1等 ) T細(xì) 胞 活 化 信 號(hào) 1（ 抗 原 識(shí) 別 信 號(hào) ）T細(xì) 胞 活 化 信 號(hào) 2（ 協(xié) 同 刺 激 信 號(hào) ） 二 、 CD4+T細(xì) 胞 的 增 殖 分 化多 種 細(xì) 胞 因 子 參 與 T細(xì) 胞 增 殖 和 分 化 過 程 。增 殖 ： IL-2等 ；分 化 ： IL-4、 IL-12等 。 (一

43、 ) Th細(xì) 胞 非 依 賴 性 病 毒 感 染 的 DC直 接 激 活 CD8+T細(xì) 胞 ， 無 須 Th細(xì) 胞 輔 助 。三 、 CD8+T細(xì) 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 (二 ) Th細(xì) 胞 依 賴 性 病 毒 抗 原 從 宿 主 cell脫 落 ， 以 可 溶 性 抗 原 被 APC攝 取 ； * 交 叉 提 呈 ： APC表 面 同 時(shí) 存 在 抗 原 肽 -MHC-I類 分 子 復(fù) 合 物 和 抗 原 肽 -MHC-II類 分 子 復(fù) 合 物 ； * CD4+T細(xì) 胞 和 CD8+T細(xì) 胞 識(shí) 別 同 一 APC所 遞 呈 的 特 異 性 抗 原 ； * CD4+T細(xì) 胞 提 供 協(xié) 同 刺 激 分 子 或 IL-2， 輔 助 CD8+T細(xì) 胞 活 化 、 增 殖 分化 為 細(xì) 胞 毒 性 T細(xì) 胞 。 Te Te Te Tm活化 T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 CTL連 續(xù) 殺 傷 靶 細(xì) 胞 Antibody production requires cooperationbetween macrophages, T cells and B cells HLADP, DQ, DR TCRPeptide fragmentof antigenNon-response resides at the level of APC-TCR interaction