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1、核 苷 酸 代 謝Metabolism of Nucleotides 核 苷 酸 的 生 理 功 能 作 為 核 酸 合 成 的 原 料 :dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTPDNA的 合 成 原 料 ；ATP、 GTP、 CTP、 UTP RNA的 合 成 原 料 。體 內 能 量 的 利 用 形 式 ： ATP、 GTP（ 蛋 白 質 合成 ） 、 UTP（ 糖 原 合 成 ） 、 CTP（ 磷 脂 合 成 ） 參 與 代 謝 和 生 理 調 節(jié) ： 如 cAMP是 第 二 信使 ， 也 作 為 效 應 劑 參 與 調 節(jié) 。 AMP、 ADP、ATP均 可 作 為 效 應

2、劑 。 構 成 輔 酶 ： 腺 苷 酸 可 參 與 組 成 NAD 、FAD、 輔 酶 A等 ?；?化 中 間 代 謝 物 ： 如 UDPG、 CDP 膽 堿等 、 SAM、 PAPS等 。 食 物 核 蛋 白胃 酸蛋 白 質 核 酸 （ RNA及 DNA）單 核 苷 酸水 解 3， 5-磷 酸 二 酯 鍵H2O 胰 核 酸 酶（ 磷 酸 二 酯 酶 ） 核 糖 核 酸 酶 （ RNase）脫 氧 核 糖 核 酸 酶 (DNase)核 酸 的 消 化 胰 、 腸 核 苷 酸 酶 （ nucleotidase）（ 磷 酸 單 酯 酶 ）H2O磷 酸 核 苷堿 基 戊 糖 （ 或 戊 糖 -1-磷

3、 酸 ） 核 苷 磷 酸 化 酶（ nucleoside phosphorylase）核 苷 酶 (nucleosidase)（ 水 解 或 磷 酸 解 ） 核 苷 水 解 酶（ nucleoside hydrolase）H2OH3PO4單 核 苷 酸 核 苷 酸 代 謝 概 況 合 成 代 謝n 從 頭 合 成 途 徑(de novo synthesis pathway)n 補 救 合 成 途 徑(salvage synthesis pathway) 分 解 代 謝 第 一 節(jié) 核 苷 酸 合 成 代 謝 從 頭 合 成 途 徑 (de novo synthesis pathway) ：利

4、用 磷 酸 核 糖 、 氨 基 酸 、 一 碳 單 位 和 CO2 等 簡 單物 質 為 原 料 ， 經(jīng) 過 一 系 列 酶 促 反 應 ， 合 成 核 苷 酸的 途 徑 。n 這 是 主 要 合 成 途 徑 。n 主 要 在 肝 臟 進 行 ， 其 次 是 小 腸 和 胸 腺 ， 而 腦 、骨 髓 則 無 法 進 行 此 合 成 途 徑 。 l 嘌 呤 核 苷 酸 的 結 構 GMPAMP（ 一 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 過 程 1. IMP的 合 成2. AMP和 GMP的 生 成 R-5-P（ 5-磷 酸 核 糖 ）PP-1-R-5-P（ PRPP)（ 磷 酸 核 糖

5、焦 磷 酸 ） 谷 氨 酰 胺 酰 胺 基 NN 10甲 酰 四 氫 葉 酸天 冬 氨 酸 -氨 基 N甘 氨 酸二 氧 化 碳IMPH2N-1-R-5-P（ PRA)（ 5-磷 酸 核 糖 胺 ） ATPAMPPRPP合 成 酶（ PRPPK）谷 氨 酰 胺谷 氨 酸酰 胺 轉 移 酶(GPAT) 11 1、 IMP的 合 成 過 程 O OHH HOH H H CH2O O PP O PO OHH HOH OH H H CH2OP AMPATP Mg2+ 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 （ PRPP）5-磷 酸 核 糖 PRPP合成酶 O OHH HOH H NH2 H CH2OP 1-氨 基

6、 -5-磷 酸 核 苷（ 5-磷 酸 核 糖 胺 ， PRA） PPi 酰胺轉移酶谷氨酰胺谷氨酸 GAR合 成 酶 轉 甲 酰 基 酶 FGAM合 成 酶 AIR合 成 酶 7 8 91011 嘌 呤 堿 合 成 的 元 素 來 源CO2天 冬 氨 酸甲 酰 基（ 一 碳 單 位 ） 甘 氨 酸 甲 酰 基（ 一 碳 單 位 ）谷 氨 酰 胺（ 酰 胺 基 ） IMP的 合 成 要 點 ：在 磷 酸 核 糖 分 子 上 逐 步 合 成 嘌 呤 環(huán) ；PRPP是 重 要 的 中 間 代 謝 物 ， 它 不 僅 參 與嘌 呤 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 ， 而 且 參 與 嘧 啶核 苷 酸 的

7、 從 頭 合 成 及 兩 類 核 苷 酸 的 補 救合 成 。 是 5-磷 酸 核 糖 的 活 性 供 體 ；PRPP合 成 酶 和 酰 胺 轉 移 酶 為 關 鍵 酶 。 IMP是 AMP和 GMP的 前 體 。 IMP HN N NNO R-5-P AMP HN N NNNH2 R-5-PC6氨基化（Asp） GTP ATPC2氧化氨基化 (NAD )(Gln) GMP HN N NNH 2N O R-5-P 2、 AMP和 GMP的 生 成 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 合 成 酶 IMP脫 氫 酶 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 裂 解 酶 GMP合 成 酶 目 錄 AMP ADP ATPA

8、DPATP激 酶 ADPATP激 酶GMP GDP GTPADPATP激 酶 ADPATP激 酶3、 ATP和 GTP的 生 成 ： 無 意 義 4、 脫 氧 核 糖 核 苷 酸 的 生 成在 核 苷 二 磷 酸 水 平 上 進 行（ N代 表 A、 G、 U、 C等 堿 基 ） 4種 NDP（ A、 G、 C及 U） 經(jīng) 還 原 反 應 生 成 4種相 應 的 dNDP dNDP + ATP 激 酶 dNTP + ADP二 磷 酸 脫 氧 核 苷NDP dNDP二 磷 酸 核 糖 核 苷核 糖 核 苷 酸 還 原 酶 ， Mg2+還 原 型 硫 氧 化還 原 蛋 白 -(SH)2 氧 化 型

9、 硫 氧化 還 原 蛋 白 SSNADP+ NADPH + H+硫 氧 化 還 原 蛋 白 還 原 酶（ FAD）脫 氧 核 苷 酸 的 生 成 IMP AMPGMP ADPGDP ATPGTPdADP dATPdGDP dGTP嘌 呤 核 苷 酸 合 成 小 結 從 頭 合 成 的 調 節(jié)R-5-PATP PRPP合 成 酶 PRPP酰 胺 轉 移 酶 PRA IMP 腺 苷 酸 代琥 珀 酸 AMP ADP ATPXMP GMP GDP GTP+ _ _ _ _ IMP 腺 苷 酸 代琥 珀 酸XMP AMP ADP ATPGMP GDP GTPATPGTP _ _+ +調 節(jié) 方 式 ：

10、 反 饋 調 節(jié) 和 交 叉 調 節(jié) 目 錄 l嘧 啶 核 苷 酸 的 結 構（ 二 ） 嘧 啶 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 1. 尿 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成谷 氨 酰 胺 + HCO3-氨 基 甲 酰 磷酸 合 成 酶 II 2ATP2ADP+Pi谷 氨 酸 + 氨 基 甲 酰 磷 酸 CPS-I CPS-II肝 細 胞 線 粒 體 中氨N-乙 酰 谷 氨 酸 胞 液 （ 所 有 細 胞 ）谷 氨 酰 胺無分 布氮 源變 構 激 活 劑功 能 尿 素 合 成 嘧 啶 合 成肝 細 胞 線 粒 體 中氨乙 酰 谷 氨 酸 胞 液 （ 所 有 細 胞 ）谷 氨 酰 胺無分 布氮 源變

11、 構 激 活 劑功 能 尿 素 合 成 嘧 啶 合 成氨 基 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 I、 II 的 區(qū) 別 嘧 啶 合 成 的 元 素 來 源 天 冬 氨 酸GlnCO2 2. 胞 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成ATP ADP尿 苷 酸 激 酶 UDP 二 磷 酸 核 苷 激 酶ATP ADPUTP CTP合 成 酶谷 氨 酰 胺 ATP 谷 氨 酸ADP+Pi 3. dTMP或 TMP的 生 成TMP合 酶N 5, N10-甲 烯 FH4 FH2FH2還 原 酶FH4NADP+ NADPH+H+dUMP 脫 氧 胸 苷 一 磷 酸dTMPUDP 脫 氧 核 苷 酸 還 原 酶 dUDP

12、CTP CDP dCDP dCMP CDPdUDPUDP UTPCTPdCDP dCTPdTTPdUMPUMPdCMPdTMP dTDP嘧 啶 核 苷 酸 合 成 小 結 從 頭 合 成 的 調 節(jié) -ATP + CO2+ 谷 氨 酰 胺氨 基 甲 酰 磷 酸UMP氨 基 甲 酸 天 冬 氨 酸UTP CTP天 冬 氨 酸 嘌 呤 核 苷 酸ATP + 5-磷 酸 核 糖嘧 啶 核 苷 酸PRPP - 補 救 合 成 途 徑 (salvage synthesis pathway) ： 利 用 游 離 的 堿 基 或 核 苷 ，經(jīng) 過 簡 單 的 反 應 過 程 ， 合 成 核 苷 酸 的途 徑

13、 。n 這 是 次 要 合 成 途 徑 。n 腦 、 骨 髓 等 只 能 進 行 此 途 徑 。 磷 酸 核 糖 轉 移 酶核 苷 激 酶參 與 補 救 合 成 的 酶 腺 嘌 呤 + PRPP AMP + PPiAPRT次 黃 嘌 呤 + PRPP IMP + PPiHGPRT鳥 嘌 呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi合 成 過 程腺 嘌 呤 核 苷 腺 苷 激 酶ATP ADP AMP 嘧 啶 + PRPP 磷 酸 嘧 啶 核 苷 + PPi嘧 啶 磷 酸 核 糖 轉 移 酶尿 嘧 啶 核 苷 + ATP 尿 苷 激 酶 UMP +ADP胸 腺 嘧 啶 核 苷 + ATP 胸

14、 苷 激 酶 TMP +ADP 補 救 合 成 的 生 理 意 義l 補 救 合 成 節(jié) 省 從 頭 合 成 時 的 能 量 和 一 些 氨基 酸 的 消 耗 。l 體 內 某 些 組 織 器 官 ， 如 腦 、 骨 髓 等 只 能 進行 補 救 合 成 。 次 黃 嘌 呤 - 鳥 嘌 呤 磷 酸 核 糖 轉 移 酶（ HGPRT） 基 因 缺 陷 引 起 嘌 呤 核 苷 酸 補 救 合成 途 徑 障 礙 ， 腦 合 成 嘌 呤 核 苷 酸 能 力 低 下 ，造 成 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 發(fā) 育 不 良 。此 綜 合 征 以 高 尿 酸 血 癥 （ hyperuricemia）及 神 經(jīng) 系

15、 統(tǒng) 癥 狀 為 特 征 ， 又 稱 自 毀 容 貌 癥 。 HGPRT缺 陷 引 起 Lesch Nyhan 綜 合 征 第 二 節(jié) 核 苷 酸 分 解 代 謝 （ 一 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 代 謝核 苷 酸 核 苷核 苷 酸 酶Pi 核 苷 磷 酸 化 酶堿 基1-磷 酸 核 糖 AMP IMP GMPH2O NH3AMP脫 氫 酶AMP deaminase NADP+ NADPH + H+NH3 GMP 還 原 酶GMP reductaseH2OPi 核 苷 酸 酶nucleotidase H2OPi核 苷 酸 酶nucleotidase H2OPi核 苷 酸 酶nucle

16、otidase腺 嘌 呤 核 苷adenosine 次 黃 嘌 呤 核 苷inosine 鳥 嘌 呤 核 苷guanosineH2O NH3腺 嘌 呤 核 苷 脫 氨 酶adenosine deaminase Pi核 糖 1磷 酸核 苷 磷 酸 化 酶nucleoside phosphorylase Pi核 糖 1磷 酸核 苷 磷 酸 化 酶nucleoside phosphorylase 次 黃 嘌 呤 鳥 嘌 呤 目 錄體 內 嘌 呤 核 苷 酸的 分 解 代 謝 主 要在 肝 、 小 腸 及 腎中 進 行 。 次 黃 嘌 呤 鳥 嘌 呤H20+NAD+NADH+H+黃 嘌 呤 脫 氫 酶

17、xanthine dehydrogenase 黃 嘌 呤 氧 化 酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O 鳥 嘌 呤 脫 氨 酶guanosine deaminase H2O NH3黃 嘌 呤xanthine黃 嘌 呤 氧 化 酶 xanthine oxidaseO2+H2O H2O尿 酸uric acid 嘌 呤 堿 的 最 終代 謝 產(chǎn) 物AMPGMP I（ 次 黃 嘌 呤 ）G X（ 黃 嘌 呤 ）黃 嘌 呤 氧 化 酶 黃 嘌 呤氧 化 酶 體 內 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 代 謝 主 要 在 肝 臟 、小 腸 及 腎 臟 中 進 行 。黃 嘌 呤 氧 化 酶 是

18、 需 氧 脫 氫 酶 。 是 尿 酸 生成 的 一 個 主 要 酶 。 血 中 的 尿 酸 及 尿 酸 鹽 統(tǒng) 稱 尿 酸 。 正 常 成 人血 漿 尿 酸 含 量 約 為 0.12 0.36mmol/L。 腎 是 尿酸 及 其 鹽 的 排 泄 器 官 。 當 血 中 尿 酸 含 量 超 過0.64 mmol/L時 ， 尿 酸 鹽 晶 體 即 可 沉 積 于 關 節(jié) 、軟 組 織 及 腎 等 處 ， 而 導 致 關 節(jié) 炎 、 尿 路 結 石 及腎 疾 病 。 尿 酸 沉 積 引 起 疼 痛 稱 為 痛 風 癥（ gout） 。 痛 風 癥 可 能 是 一 種 多 基 因 病該 病 發(fā) 病 有

19、 家 族 遺 傳 傾 向 ， 可 能 涉 及 HGPRT、PRPP激 酶 、 谷 氨 酰 胺 PRPP酰 胺 基 轉 移 酶 (GPAT)、葡 糖 -6-磷 酸 酶 (G6PC)、 黃 嘌 呤 脫 氫 酶 (XDH)。 痛 風 癥 血 中 尿 酸 含 量 過 高 ， 尿 酸 鹽 晶 體 沉 積 v 大 部 分 病 人 的 高 尿 酸 血 癥 是 腎 尿 酸 排 泄 減 少 所 至 ，只 有 10%的 患 者 是 尿 酸 生 成 過 多 。v 葡 糖 -6-磷 酸 酶 缺 陷 時 ， G-6-P轉 化 成 葡 萄 糖 過 程 受 阻 ，G-6-P轉 向 磷 酸 戊 糖 途 徑 生 成 過 多 的

20、 5-磷 酸 核 糖 ， 它是 生 成 PRPP的 原 料 。v HGPRT有 部 分 缺 陷 時 ， 嘌 呤 核 苷 酸 的 補 救 合 成 障礙 ， 產(chǎn) 生 的 IMP、 GMP、 GDP減 少 ， 對 嘌 呤 核 苷酸 從 頭 合 成 途 徑 中 負 反 饋 抑 制 減 弱 ， 導 致 嘌 呤 核 苷酸 從 頭 合 成 增 多 。 鳥 嘌 呤次 黃 嘌 呤 黃 嘌 呤 尿 酸黃 嘌 呤 氧 化 酶 黃 嘌 呤 氧 化 酶別 嘌 呤 醇臨 床 上 用 別 嘌 呤 醇 (allopurinol)治 療 痛 風 癥 有 一 定 療 效 。痛 風 癥 的 治 療 機 制 （ 二 ） 嘧 啶 核

21、苷 酸 的 分 解 代 謝嘧 啶 堿1-磷 酸 核 糖嘧 啶 核 苷 酸 核 苷 核 苷 酸 酶PPi 核 苷 磷 酸 化 酶 胞 嘧 啶 的 分 解 代 謝 胸 腺 嘧 啶 的 分 解 代 謝 胞 嘧 啶 NH3尿 嘧 啶二 氫 尿 嘧 啶 H2O CO2 + NH3-丙 氨 酸 胸 腺 嘧 啶-脲 基 異 丁 酸-氨 基 異 丁 酸H2O丙 二 酸 單 酰 CoA 乙 酰 CoATAC 肝尿 素 甲 基 丙 二 酸 單 酰 CoA琥 珀 酰 CoATAC 糖 異 生 第 三 節(jié) 核 苷 酸 抗 代 謝 物 一 、 嘌 呤 核 苷 酸 的 抗 代 謝 物 嘌 呤 核 苷 酸 的 抗 代 謝

22、物 是 一 些 嘌 呤 、氨 基 酸 或 葉 酸 等 的 類 似 物 。嘌 呤 類 似 物 氨 基 酸 類 似 物 葉 酸 類 似 物6-巰 基 嘌 呤6-巰 基 鳥 嘌 呤8-氮 雜 鳥 嘌 呤 等 氮 雜 絲 氨 酸 等 氨 蝶 呤甲 氨 蝶 呤 等 8-azaguanine， 8-AG 6-mercaptopurine， 6-MP 6-thioguanine， 6-TG6-巰 基 嘌 呤 6-巰 基 鳥 嘌 呤N N NHNSH N N NHNSHNH2N N NH NNONH2 8-氮 雜 鳥 嘌 呤 嘌 呤 類 似 物 次 黃 嘌 呤(H) 6-巰 基 嘌 呤(6-MP) 6-MP可

23、 在 體 內 經(jīng) 磷 酸 核 糖 化 生 成 6MP核 苷 酸 ，并 以 這 種 形 式 抑 制 IMP轉 變 為 AMP及 GMP的 反應 ；直 接 通 過 競 爭 性 抑 制 ， 影 響 次 黃 嘌 呤 -鳥 嘌 呤 磷酸 核 糖 轉 移 酶 (HGPRT)， 使 PRPP分 子 中 的 磷 酸核 糖 不 能 向 鳥 嘌 呤 及 次 黃 嘌 呤 轉 移 ， 阻 止 了 補救 合 成 途 徑 。 氮 雜 乙 酰 絲 氨 酸 （ azaserine，ASE）N+ N CH2 CO O CH2 CHNH2 COOH 谷 氨 酰 胺 （ glutamine）NH2 CO CH2 CH2 CHNH2

24、 COOH 6-重 氮 -5-氧 正 亮 氨 酸（ diazonorleucine， DAL）N CH2 CO CH2 CH2 CHNH2 COOHN+氨 基 酸 類 似 物 主 要 有 氮 雜 絲 氨 酸 等 ?；?學 結 構 與 Gln相 似 ?？?干 擾 Gln在 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 中 的 作 用 ，從 而 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 。 N N NNNH2NH2 CH2 NR C NH COOHCHCH2CH2COOHOR H R CH3葉 酸 類 似 物氨 蝶 呤Aminopterin, AP Methotrexate, MTX氨 甲 蝶 呤 主 要 有 氨 蝶

25、 呤 和 氨 甲 蝶 呤 （ MTX） 等 。能 競 爭 性 抑 制 二 氫 葉 酸 還 原 酶 ， 使 葉 酸 不能 還 原 成 FH2和 FH4。 由 此 嘌 呤 合 成 原 料一 碳 單 位 得 不 到 供 應 ， 從 而 抑 制 嘌 呤 核 苷酸 的 合 成 。 甲 酰 甘 氨 酰胺 核 苷 酸（ FGAR）PRPP谷 氨 酰 胺（ Gln） = PRA 甘 氨 酰 胺核 苷 酸（ GAR） = = 甲 酰 甘 氨脒 核 苷 酸（ FGAM）5-氨 基 異 咪 唑 -4-甲 酰 胺 核 苷 酸（ AICAR）=5-甲 酰 胺 基 咪 唑 -4-甲 酰 胺 核 苷 酸（ FAICAR）I

26、MP次 黃 嘌 呤（ H） PRPP PPi=AMP =PRPPPPi= 腺 嘌 呤 （ A） GMP= = PRPPPPi 鳥 嘌 呤 (G) 6-MP6-MP 6-MP6-MP6-MP 6-MP氮 雜 絲 氨 酸 氮 雜 絲 氨 酸氮 雜 絲 氨 酸MTX MTX 目 錄 二 、 嘧 啶 核 苷 酸 的 抗 代 謝 物 1.定 義 :一 些 嘧 啶 、 氨 基 酸 或 葉 酸 類 似 物 ,主 要 以 競爭 性 抑 制 或 以 假 亂 真 等 方 式 干 擾 或 阻 斷 嘧 啶 核 苷酸 代 謝 ,從 而 進 一 步 阻 止 核 酸 及 蛋 白 質 的 生 成 .2.分 類 及 作 用 機

27、 制 嘧 啶 類 似 物 ： 主 要 有 5-氟 尿 嘧 啶 （ 5-FU） 5FU FdUMPFUTP 抑制dTMP合成 抑制DNA合成破壞RNA結構與功能合成RNA胸 腺 嘧 啶 (T) 5-氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 氨 基 酸 類 似 物 ：氮 雜 絲 氨 酸 能 抑 制 CTP的 生 成 。葉 酸 類 似 物 ：氨 蝶 呤 、 氨 甲 蝶 呤 使 dUMP不 能 利 用一 碳 單 位 甲 基 化 成 dTMP。 某 些 改 變 了 核 糖 結 構 的 核 苷 類 似 物 ： 阿 糖 胞 苷 等 抑 制 CDP還 原 成 dCDP， 而 影 響DNA的 合 成 。 UMP UTP C

28、TP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮 雜 絲 氨 酸 阿 糖 胞 苷氨 甲 碟 呤氮 雜 絲 氨 酸 復 習 思 考 題1. 概 念 ： （ 1） 從 頭 合 成 途 徑（ 2） 補 救 合 成 途 徑（ 3） 核 苷 酸 的 抗 代 謝 物2. 試 完 成 下 列 反 應 ：（ 1） IMP AMPS AMP（ 2） IMP XMP GMP（ 3） UTP CTP（ 4） dUMP dTMP 3. AMP C6、 GMP C2及 CTP C4的 氨 基 和dTMP C5的 甲 基 供 體 各 是 什 么 ？4. 試 從 合 成 原 料 及 合 成 程 序 方 面 比 較 嘌 呤核 苷 酸 與 嘧 啶 核 苷 酸 從 頭 合 成 的 異 同 點 。5. 試 述 PRPP在 核 苷 酸 代 謝 中 的 重 要 性 。 6. 氨 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 （ CPS） 和 有 何區(qū) 別 ？7. 脫 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷 酸 、 脫 氧 核 糖 核 苷 酸和 胞 嘧 啶 核 苷 酸 各 在 幾 磷 酸 水 平 上 合 成的 ？8. 嘌 呤 堿 、 尿 嘧 啶 、 胞 嘧 啶 及 胸 腺 嘧 啶 的代 謝 終 產(chǎn) 物 各 是 什 么 ？