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1、我 國 乙 肝 疫 苗 現(xiàn) 狀 及 存 在 的 問 題 梁 爭 論中 國 藥 品 生 物 制 品 檢 定 所 2005年 9月 10日 內(nèi) 容一 、 國 內(nèi) 乙 肝 疫 苗 生 產(chǎn) 和 質(zhì) 量 管 理 概 況二 、 不 同 種 類 乙 肝 疫 苗 免 疫 原 性 和 效 果 比 較三 、 影 響 乙 肝 疫 苗 免 疫 原 性 和 效 果 的 主 要 因 素四 、 影 響 乙 肝 疫 苗 實 際 免 疫 效 果 的 主 要 因 素五 、 乙 肝 疫 苗 與 不 良 反 應(yīng)六 、 目 前 乙 肝 疫 苗 存 在 的 問 題 一 、 國 內(nèi) 乙 肝 疫 苗 生 產(chǎn) 和 質(zhì) 量 管 理 概 況1 預(yù)

2、 防 性 疫 苗 種 類 和 劑 量釀 酒 酵 母 5g/劑 /0.5ml 、 10g/劑 /1.0ml漢 遜 酵 母 10g/劑 /1.0ml,CHO疫 苗 10g/劑 /1.0ml、 20g/劑 /1.0ml進 口 疫 苗 : GSK 10g/劑 /0.5ml、 20g/劑 /1.0ml聯(lián) 合 疫 苗 ： GSK、 北 京 科 興 問 題 ： 種 類 多 ； 但 缺 乏 應(yīng) 用 于 特 殊 人 群的 劑 型 和 加 免 程 序 （ 如 腎 透 析 病 人 的 劑量 等 ） 2、 國 內(nèi) 上 市 前 疫 苗預(yù) 防 性 疫 苗 ：1.含 前 -S1CHO乙 肝 疫 苗 臨 床 前2.漢 遜 酵

3、 母 改 變 工 藝 疫 苗 完 成 臨 床3.進 口 注 冊 疫 苗 : 韓 國 綠 十 字 公 司 漢 遜 酵 母 疫 苗 臨 床 前治 療 性 疫 苗 ：免 疫 復(fù) 合 物 疫 苗 60 g/劑 /1.0ml II期多 肽 疫 苗 II期高 劑 量 疫 苗 60g/劑 /1.0ml II期 表 我 國 乙 肝 疫 苗 生 產(chǎn) 廠 家 一 覽 表名 稱 地 址 種 類北 京 天 壇 生 物 制 品 股 份 有 限 公 司 釀 酒 酵 母 疫 苗 北 京 市 朝 陽 區(qū) 3間 房深 圳 康 泰 生 物 制 品 股 份 有 限 公 司 釀 酒 酵 母 疫 苗 深 圳 市 南 頭 科 技 工 業(yè)

4、 園 區(qū)大 連 高 新 生 物 制 藥 有 限 公 司 漢 遜 酵 母 疫 苗 大 連 經(jīng) 濟 技 術(shù) 開 發(fā) 區(qū) 鐵 山 西 路 17號長 春 生 物 制 品 研 究 所 CHO疫 苗 長 春 市 人 民 大 街 1485號蘭 州 生 物 制 品 研 究 所 CHO疫 苗 蘭 州 市 鹽 場 路 118號武 漢 生 物 制 品 研 究 所 CHO疫 苗 武 漢 市 臨 江 路 11號成 都 生 物 制 品 研 究 所 CHO疫 苗 成 都 外 東 包 江 橋華 爾 盾 生 物 技 術(shù) 有 限 公 司 CHO疫 苗 北 京 市 海 淀 區(qū) 上 地 開 拓 路 5號 華 北 制 藥 金 坦 生

5、物 技 術(shù) 股 份 有 限 公 司 CHO疫 苗 石 家 莊 國 家 高 新 技 術(shù) 開 發(fā) 區(qū) 天 山 大街 106號問 題 ： 廠 家 多 、 規(guī) 模 小 、 競 爭 降 價 、 不 利 于 質(zhì) 量 保 證 3、 生 產(chǎn) 廠 家 和 品 種 4、 乙 肝 疫 苗 生 產(chǎn) 和 質(zhì) 量 管 理生 產(chǎn) : 2004年 度 共 生 產(chǎn) 乙 肝 疫 苗 186批 ， 其 中 酵 母 疫 苗 147 批 ， 1億 568萬 支 ； CHO疫 苗 39批 1344萬 支 。 該 年 度 我 國 生 產(chǎn) 的 疫 苗 88.72%為 酵 母 乙 肝疫 苗 。 質(zhì) 量 管 理 ： 國 家 一 級 管 理 疫

6、苗 批 簽 發(fā) ： 起 始 時 間 : 2002年 1月 范 圍 : 國 內(nèi) 及 進 口 注 冊 的 每 一 批 乙 肝 疫 苗 (用 于 上 市 銷 售 ) 內(nèi) 容 : 資 料 審 核 +部 分 檢 驗 監(jiān) 督 檢 驗 ： 成 品 全 檢 二 、 不 同 種 類 乙 肝 疫 苗 免 疫 原 性 和效 果 比 較疫 苗 種 類 抗 體 反 應(yīng) 母 嬰 阻 斷 動 物 人 體 酵 母 + + +CHO + + +血 源 + + + ? ? ? 表 .不 同 乙 肝 抗 原 免 疫 動 物 抗 體 反 應(yīng) 抗 原 ED50 g 稀 釋 度 酵 母 1.0-1.5 6.7-10.0 血 源 0.2-

7、0.3 33.3-50.0 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0 動 物 抗 體 應(yīng) 答 圖 . 兒 童 免 后 抗 體 陽 轉(zhuǎn) 率 隨 訪 比 較 0 20 40 60 80 100 120 T3 T7 T12 T24 T36 T48 T60 T72 T84 MYDV AYDV 9312623 9312645 137 9203 921101 921102血 源 疫 苗 抗 體 陽 轉(zhuǎn) 率 顯 著 優(yōu) 于 5g酵 母 疫 苗 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 T3 T7 T12 T24 T36 T48 T60 T72 T84 MYDV AY

8、DV 9312623 9312645 137 9203 921101 921102血 源 疫 苗 抗 體 滴 度 顯 著 優(yōu) 于 5 g酵 母 疫 苗 圖 .兒 童 免 后 抗 體 GMT隨 訪 比 較人 體 抗 體 應(yīng) 答 不 同 種 類 疫 苗 母 嬰 傳 播 效 果 比 較 母 嬰 阻 斷 效 果 三 、 影 響 乙 肝 疫 苗 免 疫 原 性 和 效 果 的主 要 因 素 1 抗 原 特 性 單 克 隆 抗 體 表 位 不 同 糖 基 化 程 度 不 同 2 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 反 應(yīng) 不 同 作 為 第 一 及 唯 一 成 功 的 基 因 工 程 疫 苗 ,對 乙 肝 疫 苗 結(jié)

9、 構(gòu) 與 免 疫原 性 進 行 比 較 ,對 其 他 種 類 疫 苗 的 研 制 具 有 一 定 意 義 (一 ). 抗 原 表 位單 抗 表 位 分 析 方 法 的 建 立 1.自 行 制 備 5株 單 克 隆 抗 體 ： A1， B6， B9， B12及 B13， 其 中 A1，B13與 P24和 GP27均 結(jié) 合 B6， B9， B12僅 與 P24單 體 結(jié) 合 ， 其 中 B6與 酵 母 結(jié) 合 親 和 力 最 強 。2.應(yīng) 用 二 抗 標(biāo) 記 法 放 免 檢 測 乙 肝 抗 原 表 位3.統(tǒng) 計 方 法 ：A%= Acpm /（ Acpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+Ecpm）

10、 不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 表 . 血 源 抗 原 表 位 密 度 分 析 表 面 抗 原 單 抗 稀 釋 度 A1 B6 B9 B12 B13 41 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 42 19.6 18.9 25.3 15.5 20.7 43 19.8 19.5 26.4 14.9 19.5 4 4 19.1 20.5 25.4 15.9 19.1 均 值 （ %） 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0不 同 稀 釋 度 結(jié) 果 穩(wěn) 定 ， 證 明 方 法 的 可 靠 性 表 . CHO抗 原 表 位 密 度 分 析 表 面 抗 原 單

11、 抗 稀 釋 度 A1 B6 B9 B12 B13 41 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 42 20.0 19.0 25.6 15.8 19.2 43 20.0 20.0 25.7 15.6 18.9 44 19.8 19.8 25.7 15.5 19.0 均 值 （ %） 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 表 . 酵 母 抗 原 （ 菲 力 普 公 司 ） 表 位 密 度 分 析 表 面 抗 原 單 抗 稀 釋 度 A1 B6 B9 B12 B13 41 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 42

12、 16.7 32.3 16.9 15.3 18.9 43 16.2 33.0 16.5 15.0 19.3 44 16.5 33.8 15.6 15.1 19.1 均 值 （ %） 16.5 32.5 16.4 15.5 19.2不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 表 . 酵 母 抗 原 （ 阿 姆 因 公 司 ） 表 位 密 度 分 析 表 面 抗 原 單 抗 稀 釋 度 A1 B6 B9 B12 B13 41 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 42 17.0 33.0 15.7 15.1 19.2 43 16.4 33.0 16.5 14.9 19.2 44

13、 16.0 33.7 16.3 14.8 19.3 均 值 （ %） 16.0 32.9 16.3 15.1 19.4不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 表 .不 同 種 類 乙 肝 抗 原 表 位 密 度 分 析表 面 單 抗抗 原 A1 B6 B9 B12 B13血 源 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 CHO 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2酵 母 （ P） 16.5 32.5 16.4 15.5 19.2酵 母 （ A） 16.0 32.9 16.3 15.1 19.4A1、 B6、 B9單 抗 結(jié) 合 密 度 ， 酵 母 抗 原 與 C

14、HO、 血 源 抗原 顯 著 不 同 。 酵 母 抗 原 與 B6親 和 力 強 。不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 0 5 10 15 20 25 30 35 表 位 密 度 A1 B6 B9 B12 B13 單 抗 血 源 抗 原 CHO抗原 酵母 （P ） 酵母 （A ） 圖 不 同 種 類 乙 肝 抗 原 表 位 密 度 分 析 不 同 來 源 抗 原 的 表 位 密 度 有 差 異 ， 影 響 疫 苗 的 免 疫 原 性 ， 來 源 于 相 同 基 因的 乙 肝 抗 原 ， 因 表 達 系 統(tǒng) 和 后 處 理 工 藝 不 同 ， 免 疫 原 性 和 效 果 有 所

15、不 同 。 不 同 種 類 抗 原 表 位 密 度 的 比 較 (二 ). 糖 基 化 程 度1.不 同 種 類 疫 苗 糖 基 化 程 度 不 同 2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 1). 去 糖 基 化 通 過 基 因 點 突 變 方 法 ， 將 編 碼 148位 蘇 氨 酸 的 密 碼 子 轉(zhuǎn)化 為 編 碼 甘 氨 酸 的 密 碼 ， 將 改 造 后 的 基 因 轉(zhuǎn) 染 到 CHO細(xì) 胞 中 ， 篩 選 出 表 達 乙 肝 抗 原 的 細(xì) 胞 株 ， 得 到 CHO去糖 基 化 疫 苗 ， SDS-PAGE電 泳 結(jié) 果 為 與 酵 母 抗 原 相 同 的一 條 P24帶 。

16、2).去 糖 基 化 前 后 表 位 密 度 的 改 變 表 . CHO 抗 原 與 5株 單 克 隆 抗 體 結(jié) 合 率 比 較 單 抗 800 400 200 50 12.5 （ ） 均 值 a1 20.02 20.31 20.93 21.94 20.80 a5 18.52 19.35 18.82 15.23 17.98 a11 20.39 20.20 20.20 20.24 20.16 B9 21.52 20.40 20.40 22.85 21.29 B12 20.00 20.00 19.88 19.74 19.90 2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 2).去 糖 基 化 前

17、后 表 位 密 度 的 改 變 表. 去糖基化CHO 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 25.35 27.76 28.61 29.48 27.80 a5 2.56 2.15 1.65 1.00 1.84 a11 28.17 28.01 29.44 29.67 28.82 B9 29.71 29.53 30.81 35.84 31.47 B12 14.21 12.55 9.49 4.05 10.08 2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 表. 酵母 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （

18、） 均值 a1 30.48 30.91 36.77 37.94 34.02 a5 6.67 6.49 8.82 6.74 7.18 a11 40.00 41.82 40.22 44.33 41.59 B9 16.43 15.58 7.74 7.80 11.89 B12 6.43 5.19 6.45 3.20 5.32 2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究2).去 糖 基 化 前 后 表 位 密 度 的 改 變 圖 . CHO抗 原 去 糖 基 化 表 位 密 度 比 較表位結(jié)合百分率（% ） CHO抗 原 去 糖 基 化 后 ,表 位 密 度 發(fā) 生 改 變 ,與 a11結(jié) 合 密 度

19、增 高 ， 與 酵 母 抗原 類 似 。2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究2).去 糖 基 化 前 后 表 位 密 度 的 改 變 圖 .不 同 糖 基 化 程 度 抗 原 免 疫 小 鼠 細(xì) 胞 免 疫 比 較 去 糖 基 化 后 細(xì) 胞 免 疫 增 強2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 圖 .不 同 糖 基 化 程 度 抗 原 免 疫 小 鼠 ED50（ 稀 釋 度 ） 比 較去 糖 基 化 后 體 液 免 疫 下 降2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 圖 .不 同 糖 基 化 程 度 HBsAg熱 加 速 抗 原 性 比 較25 37 去 糖 基 化 影 響 抗

20、原 表 位 、 細(xì) 胞 免 疫 和 體 液 免 疫 ， 增 強 細(xì) 胞 免 疫 活 性 ,但降 低 疫 苗 的 抗 體 水 平 和 穩(wěn) 定 性 。2.CHO 抗 原 去 糖 基 化 研 究 圖 不 同 來 源 的 乙 肝 表 面 抗 原 免 疫 小 鼠 后 不 同 時 間 脾 細(xì) 胞 誘 生 IL-2比 較 Merck 酵 母 乙 肝 抗 原 誘 導(dǎo) IL-2產(chǎn) 生 早050100150200250300350400 5 10 15 20 25DaysIL-2(pg/ml) ControlHAMSSKCHOPlasma (三 ).不 同 種 類 疫 苗 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 特 點 不 同

21、圖 .不 同 來 源 的 乙 肝 表 面 抗 原 免 疫 小 鼠 后 不 同 時 間 脾 細(xì) 胞 誘 生 IFN-r比 較 多 種 抗 原 、 多 時 間 點 細(xì) 胞 免 疫 研 究 表 明 :不 同 來 源 的 乙 肝 抗 原 所 誘 導(dǎo) 的 細(xì) 胞 免 疫 類 型 不 同 ，酵 母 疫 苗 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 尤 其 Th1類 細(xì) 胞 反 應(yīng) 的 能 力 強 且 時 間 早 ， 可 解 釋 該 類 疫 苗 母 嬰 傳 播阻 斷 保 護 率 高 的 特 點 。0100200300400500600 5 10 15 20 25DaysIFN-(pg/ml) ControlHAMSSKCHO

22、Plasma (三 ).不 同 種 類 疫 苗 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 特 點 不 同 HBsAgX SD（ SI） 510152025（ 天 ）對 照 NDND6.26 1.678.93 2.7711.54 1.70血 源 7.18 3.1125.03 3.026.23 0.8779.53 17.82*78.92 33.81*CHO15.54 3.638.62 4.247.33 1.9766.36 27.75*25.29 11.36Merck12.55 1.489.28 6.2014.99 5.4637.98 18.40*42.99 28.54漢 遜 27.90 16.01*14.93 8.

23、6211.88 2.83ND68.50 9.19史 克 29.62 7.4410.61 9.4728.07 2.8030.67 10.9933.06 10.06(三 ).不 同 種 類 疫 苗 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 特 點 不 同表 . ConA誘 導(dǎo) 不 同 來 源 免 疫 小 鼠 脾 細(xì) 胞 的 HBsAg體 外 增 殖 試 驗 結(jié) 果 比 較 表 . 不 同 種 類 乙 肝 疫 苗 應(yīng) 用 ConA SI比 較疫 苗 免 后 天 數(shù) 1 3 5 Yeast 0.95 8.65 5.44 HP 1.29 4.58 2.97 CHO 0.82 1.00 0.38 注 :對 照 為 1所 得

24、 比 值 (三 ).不 同 種 類 疫 苗 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 免 疫 特 點 不 同 酵 母 疫 苗 （ Merck工 藝 ） CHO疫 苗 血 源 疫 苗 漢 遜 疫 苗糖 基 化 程 度 無 高 低 無動 物 抗 體 反 應(yīng) 低 中 高 中抗 體 持 久 性 差 中 好 -細(xì) 胞 免 疫 以 Th1為 主 晚 晚 以 Th1為 主母 嬰 傳 播 阻 斷 90% 74% 54% 95%不 同 種 類 乙 肝 疫 苗 的 特 點 總 結(jié)1.酵 母 疫 苗 母 嬰 傳 播 阻 斷 率 高 早 期 誘 導(dǎo) 特 異 性 細(xì) 胞 免 疫2.CHO 疫 苗 穩(wěn) 定 性 好 糖 基 化 程 度 高3.血 源

25、 疫 苗 母 嬰 傳 播 阻 斷 率 低 可 能 與 人 體 的 耐 受 有 關(guān) 四 、 影 響 乙 肝 疫 苗 實 際 免 疫 效 果 的 主 要 因 素1. 影 響 因 素 : 技 術(shù) 層 面 : 變 異 /細(xì) 胞 免 疫 /劑 量 /加 免 和 再 免 /無 、 低 應(yīng) 答 管 理 層 面 :領(lǐng) 導(dǎo) /政 策 /資 金 /宣 傳 /首 針 及 時 率 和 覆 蓋 率2. 問 題 : 疫 苗 實 際 應(yīng) 用 中 抗 體 陽 轉(zhuǎn) 率 低 、 病 毒 感 染 和 攜 帶 率 （ 除 大 、 中 城市 外 ） 未 見 明 顯 下 降 。 3. 對 策 ： 1) 疫 苗 專 項 檢 查 ,全 國

26、抽 檢 31批 疫 苗 (SFDA)2) 分 析 及 時 接 種 率 、 全 程 接 種 率 城 市 ： 80-90%； 平 原 農(nóng) 村 ： 50%； 山 區(qū) ： 低 于 30% 乙 肝 疫 苗 效 力 與 效 果 的 區(qū) 別 疫 苗 效 力 ： 阻 斷 雙 陽 性 90% 其 他 人 群 95%以 上 疫 苗 效 果 ： 疫 苗 效 果 =疫 苗 效 力 X覆 蓋 率乙 肝 疫 苗 特 點 ： 首 針 及 時 率 疫 苗 效 果 與 覆 蓋 率 的 關(guān) 系Effectiveness=Efficacy X 疫 苗 覆 蓋 率城 市 : 疫 苗 效 果 =95%X80%=76.00%鄉(xiāng) 鎮(zhèn) :

27、疫 苗 效 果 =95%X50%=47.50%農(nóng) 村 : 疫 苗 效 果 =95%X30%=28.50% 平 原 =95%X35%=33.25% 丘 陵 =95%X18%=17.10% 山 區(qū) =95%X7%=6.65% 疫 苗 效 果 與 覆 蓋 率 的 關(guān) 系 五 、 與 疫 苗 有 關(guān) 的 不 良 反 應(yīng)(術(shù) 語 定 義 )SFDA：不 良 反 應(yīng) ： 在 按 規(guī) 定 劑 量 和 程 序 接 種 疫 苗 過 程 中 ， 產(chǎn) 生 非 預(yù) 期 或 有 害 的 反 應(yīng)， 通 常 與 疫 苗 接 種 有 關(guān) 。不 良 事 件 （ AE） ： 是 指 臨 床 試 驗 中 受 試 者 產(chǎn) 生 的 非

28、 預(yù) 期 醫(yī) 療 事 件 ， 它 與 疫 苗/接 種 疫 苗 不 一 定 有 因 果 聯(lián) 系 。嚴(yán) 重 不 良 事 件 （ SAE） ： 是 指 與 死 亡 、 入 院 治 療 、 住 院 期 延 長 、 持 續(xù) 性 殘 疾或 無 自 理 能 力 等 與 臨 床 試 驗 有 關(guān) 的 有 生 命 危 險 的 事 件 。衛(wèi) 生 部 ：預(yù) 防 接 種 一 般 反 應(yīng) ： 是 指 在 免 疫 接 種 后 發(fā) 生 的 ， 由 疫 苗 本 身 所 固 有 的 特 性 引起 的 ， 對 機 體 只 會 造 成 一 過 性 生 理 功 能 障 礙 的 反 應(yīng) ， 主 要 由 發(fā) 熱 和 局 部 紅 腫 ， 同

29、 時 可 能 伴 有 全 身 不 適 、 倦 怠 、 食 欲 不 振 、 乏 力 等 綜 合 癥 狀 。預(yù) 防 接 種 異 常 反 應(yīng) ： 是 指 使 用 合 格 疫 苗 在 實 施 規(guī) 范 接 種 過 程 中 ， 或 實 施 規(guī) 范接 種 后 造 成 受 種 者 機 體 組 織 器 官 、 功 能 損 害 ， 相 關(guān) 各 方 均 無 過 錯 誤 的 藥 品 不良 反 應(yīng) 。 WHO疫 苗 接 種 后 不 良 反 應(yīng) 的 分 類 類 型 分 類 及 舉 例 疫 苗 反 應(yīng) 接 種 疫 苗 時 引 起 或 誘 發(fā) 。 由 疫 苗 固 有 性 質(zhì) 引 起 的 反 應(yīng)實 施 差 錯 由 疫 苗 準(zhǔn)

30、備 、 處 理 或 接 種 差 錯 引 起 的 反 應(yīng)偶 合 癥 預(yù) 防 接 種 后 發(fā) 生 、 但 并 非 由 疫 苗 本 質(zhì) 引 起 的 疾 病 或 癥 狀注 射 反 應(yīng) 由 注 射 本 身 或 注 射 疫 苗 焦 慮 引 起 ， 而 非 疫 苗 本 質(zhì) 引 起 的 反 應(yīng) 原 因 不 明 反 應(yīng) 原 因 不 能 確 定中國計劃免疫，2004；10（5）：315 與 疫 苗 有 關(guān) 的 不 良 反 應(yīng)1. 乙 肝 疫 苗 接 種 后 常 見 不 良 反 應(yīng) 包 括 ： 注 射 部 位 紅 腫 、 疼 痛 以 及 乏 力 、 發(fā) 熱 等 系 統(tǒng) 癥狀 ， 罕 見 的 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng)

31、有 過 敏 性 休 克 、 脫 髓 鞘等 ， 嚴(yán) 重 的 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 約 為 1/600， 000。2. 我 國 乙 肝 疫 苗 評 價 缺 乏 上 市 后 評 價 系 統(tǒng) 和 病 列 對照 研 究 疫 苗 的 系 統(tǒng) 資 料 。 不 良 反 應(yīng) 事 件 報 道 百 分 率 （ %）過敏性休克41.03（16/39）過敏性皮疹23.08（9/39）血小板減少性紫癜15.38（6/39）神經(jīng)系統(tǒng)疾病7.69（3/39 ）急性腎小球腎炎2.56%（1/39）肝腎疾病2.56（1/39） 國 內(nèi) 1994-2003年 間 涉 及 乙 肝 疫 苗 不 良 反 應(yīng) 的 39篇 報 道 均

32、 為 罕 見 的 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng) 事 件 ；個 案 報 告 資 料 不 夠 全 面 、 詳 細(xì) （ 約 1/3的 報 道 未 說 明 疫 苗 生 產(chǎn) 廠 家 、 種 類 和 免 疫 針 次 ） ，且 所 有 報 道 均 未 表 明 不 良 反 應(yīng) 是 否 得 到 相 關(guān) 機 構(gòu) 的 鑒 別 、 反 饋 等 。 與 疫 苗 有 關(guān) 的 不 良 反 應(yīng) 不 良 反 應(yīng) 管 理 制 度 亟 待 完 善 CDC/接 種 單 位 ， 人 員 預(yù) 防 接 種 異 常 反 應(yīng) 報 告 卡縣 級 衛(wèi) 生行 政 部 門 縣 級 藥 管 局 市 級 衛(wèi) 生 行 政 部 門 市 級 藥 管 局 省 級 衛(wèi)

33、生 行 政 部 門衛(wèi) 生 部 省 級 藥 管 局SFDA核 實 /處 理核 實 /處 理突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條 例 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制 度 預(yù) 防 接 種 異 常 反 應(yīng) 報 告 、 鑒 別 、 反 饋 管 理 圖重大事件調(diào)查/處理監(jiān)測/評價 六 、 現(xiàn) 有 乙 肝 疫 苗 存 在 的 問 題(一 ). 現(xiàn) 有 疫 苗 劑 量 和 免 疫 策 略 函 待 改 進(二 ). 臨 床 試 驗 不 規(guī) 范(三 ). 首 針 及 時 率 和 全 程 覆 蓋 率 急 待 提 高(四 ). 疫 苗 企 業(yè) 注 冊 標(biāo) 準(zhǔn) 和 說 明 書 存 在 的 問 題(五 ). 不 良 反 應(yīng) (SAE)無 有

34、效 的 報 告 、 鑒 別 、 處 理 以 及 反 饋 制 度 ； (網(wǎng) 絡(luò) )(六 ). 加 強 科 研 （ 一 ） .現(xiàn) 有 疫 苗 劑 量 和 免 疫 策 略 函 待 改 進1.疫 苗 劑 量 偏 低 :包 括 母 嬰 阻 斷 、 新 生 兒 、 成 人 等2.未 制 定 加 強 免 疫 和 再 免 策 略3.應(yīng) 加 強 計 劃 免 疫 外 人 群 的 疫 苗 接 種4 缺 少 國 家 層 面 的 成 本 效 益 分 析 圖 .成 人 5g/劑 國 產(chǎn) 酵 母 疫 苗 免 疫 效 果 (檢 定 所 )應(yīng) 增 加 生 產(chǎn) 高 劑 量 酵 母 乙 肝 疫 苗 以 滿 足 成 人 需 要成 人

35、 乙 肝 疫 苗 免 疫 效果3.應(yīng)加強計劃免疫外人群的疫苗接種 成 人 與 兒 童 乙 肝 疫 苗 免 疫 持 久 性 比 較 乙 肝 疫 苗 免 疫 后 抗 HBs陽 轉(zhuǎn) 率 與 年 齡 的 關(guān) 系 免 后 兒 童 成 人 時 間 陽 轉(zhuǎn) 率 （ %） 陽 轉(zhuǎn) 率 （ %） 7 97.34 83.3 12 90.00 69.6 24 77.99 32.7 36 71.44 20.8 48 65.69 60 64.54 中華計劃免疫雜志，2003；9（6）中國公共衛(wèi)生雜志, 2003; 19 (12) 成 人 乙 肝 疫 苗 免 疫 效 果 乙 肝 疫 苗 免 疫 后 抗 HBs陽 轉(zhuǎn) 率

36、與 年 齡 的 關(guān) 系 免 疫 后 35歲 35歲 時 間 （ 月 ） 人 數(shù) 陽 轉(zhuǎn) 數(shù) （ %） 人 數(shù) 陽 轉(zhuǎn) 數(shù) （ %） 3 63 23 36.5 57 19 33.3 7 61 54 88.5 53 41 77.4 12 62 52 83.9 54 28 51.9* 24 54 21 38.9 53 14 26.4 36 50 14 28.0 46 6 13.0 中 華 預(yù) 防 醫(yī) 學(xué) 雜 志 ， 2002； 36（ 6） （ 二 ） .臨 床 試 驗 不 規(guī) 范1.試 驗 設(shè) 計2.試 劑 質(zhì) 量 水 平 低 ,統(tǒng) 計 分 析 方 法 不 規(guī) 范3.操 作 不 規(guī) 范4.未 進

37、行 真 正 意 義 上 的 IV期 臨 床 試 驗 解 決 方 法 ： 疫 苗 臨 床 試 驗 指 導(dǎo) 原 則 2004年 10月 執(zhí) 行 （ 三 ） .計 免 疫 苗 首 針 及 時 率 和 全 程 覆 蓋 率 急 待 提 高 管 理 、 宣 傳 、 組 織 新 型 減 少 針 刺 、 緩 釋 、 控 釋 疫 苗 及 聯(lián) 合 疫 苗 的 研 發(fā) 和 推 廣（ 四 ） . 疫 苗 企 業(yè) 注 冊 標(biāo) 準(zhǔn) 和 說 明 書 存 在 的 問 題 目 前 的 企 業(yè) 標(biāo) 準(zhǔn) 以 國 家 標(biāo) 準(zhǔn) 為 最 高 標(biāo) 準(zhǔn) 使 用 說 明 書 缺 乏 信 息 (五 ） .不 良 反 應(yīng) 管 理 制 度 亟 待

38、完 善 （ 六 ） 、 加 強 科 研1. 函 待 深 入 研 究 病 毒 與 宿 主 的 相 互 作 用 機 制 ；2. 病 毒 感 染 后 的 自 然 史 ；3. 病 毒 變 異 和 基 因 型 與 臨 床 轉(zhuǎn) 歸 和 疫 苗 效 果 的 關(guān) 系 ；4. 影 響 現(xiàn) 有 乙 肝 疫 苗 效 果 因 素 分 析 ; 病 毒 體 液 免 疫 ;細(xì) 胞 免 疫 位 點 變 異 的 影 響 ;無 應(yīng) 答 人 群 的 遺 傳 背 景 研 究 ；5. 研 究 新 型 佐 劑 和 控 釋 系 統(tǒng) ， 開 發(fā) 研 制 新 型 減 少 針 次 的 預(yù) 防 性 疫 苗 和 治 療 性 疫 苗 。 050100150200 保 護 率 陽 轉(zhuǎn) 率 T9 陽 轉(zhuǎn) 率 T12 GMTT7 GMTT12GSK疫 苗 免 疫 原 性應(yīng) 在 中 國 進 行 該 疫 苗 的 IV期 臨 床 研 究