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1、第十五章 抗腫瘤藥antineoplastic agents 第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）l也稱(chēng)烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類(lèi)。作用機(jī)理：l在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：l烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。l易產(chǎn)生耐藥性 烷化劑的分類(lèi)目前該類(lèi)藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分l氮芥類(lèi)l乙撐亞胺類(lèi)l亞硝基脲類(lèi)l甲磺酸酯及多元醇類(lèi)l金屬鉑類(lèi)配合物 一、氮芥類(lèi)1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)

2、-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對(duì)皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。 N Cl Cl H C l 作用機(jī)制：氮芥類(lèi)化合物分子由兩部分組成l烷基化部分是抗腫瘤的功能基l載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)l根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡(jiǎn)單的脂肪氮芥一、氮芥類(lèi) 一、氮芥類(lèi) N Cl ClO 2.氧氮芥 氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 一、氮芥

3、類(lèi)4. 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素 N ClCl HO O N ClClHO O H NH2 N ClCl HO O H NH O用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期達(dá)到靶向作用 提高作用選擇性 一、氮芥類(lèi)5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解 NH PO O N Cl Cl 1 2 H2O 一、氮芥類(lèi)設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮1.腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。2.磷?；?/p>

4、吸電子作用，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。 一、氮芥類(lèi)異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無(wú)效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。 NP O O NH C lC l NH PO O NH Cl 二、乙撐亞胺類(lèi)l合成原理：脂肪氮芥類(lèi)藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。 l某些結(jié)

5、構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用 二、乙撐亞胺類(lèi)1.塞替派是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。 O PN N N S PN N N 三、亞硝基脲類(lèi)結(jié)構(gòu)特征：1.具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元2. -氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等3.具有最廣譜的抗腫瘤作用4. N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化 三、亞硝基脲類(lèi)1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無(wú)色或微黃，結(jié)晶，無(wú)臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二

6、醇的滅菌溶液 Cl NH N ClO N O3 2 1 三、亞硝基脲類(lèi)2.洛莫司汀 3.司莫司汀對(duì)何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀 Cl N NHON O Cl N NHON O 三、亞硝基脲類(lèi)4.鏈佐星對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。 OHO HO OH OHHN N OH3CN O 三、亞硝基脲類(lèi)5.氯脲霉素尤其對(duì)骨髓的抑制副作用更小 OHOHO O H O HHN N ONO Cl 四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 H3C S O O O O S CH3O O 四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)l雙功能烷化劑： 1.與DN

7、A分子中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)2.與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應(yīng)，從分子中去除S原子S O O SO O O OS OO O R-HN+RNH2 O SO O +H+S O O SO O O OR-HN+ 四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)l體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。l臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 四、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac體內(nèi)通過(guò)脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過(guò)血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低 B

8、r BrOHHH OHH OHHOH Br Br OHHH OH H OHOHH O OH OR H H OR 五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱(chēng)順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 P t C l H 3 N C lH 3 N 五、金屬鉑配合物l作用機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無(wú)此作用。 l合成，側(cè)重于無(wú)機(jī)反應(yīng)。 五、金屬鉑配合物2.

9、卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個(gè)手性鉑類(lèi)藥物 Pt OH 3N OH3N O O H2N NH2 Pt O O O O 第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents作用機(jī)制：通過(guò)抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。l抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點(diǎn)： l抗代謝藥物的抗瘤譜相對(duì)烷化劑較窄。l由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。l抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，

10、大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。 抗代謝藥物分類(lèi)l嘧啶拮抗劑l嘌呤拮抗劑l葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。 H N NH O F O 2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過(guò)靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果N NH2N O H H HOH OH H O OH HCl 二、

11、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。 N N NH NOH 1. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色 N N NH N SH H2O 三、葉酸拮抗劑l葉酸是核酸生物合成的代謝物l葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。 N N NNH 2N OH N H NHO OOHH O OH l甲氨蝶呤*l化學(xué)名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 l幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解,因此

12、,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 l與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。N N NNH2N NH2 N NHO OOHHO OHCH3 第三節(jié) 抗腫瘤抗生素l抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。l其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。l按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)。 一、多肽類(lèi)抗生素1. 放線菌素D，又稱(chēng)更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶 O N CH3 CH3 NH2 O O L-ThrL-Thr O D-Val OD-ValO L-MevalL- MevalSar L-Pro Pro-LSar 2

13、. 博來(lái)霉素l又稱(chēng)爭(zhēng)光霉素。l易溶于水l水溶液呈弱堿性，l較穩(wěn)定。 N N HNH2N O NH2 O NH2H H CH3H2N OHN NHO H3CHOH3C HNO NHO SN HH HH H HOH CH3 NS R O O N NHOOHOHHO O O OHO NH2OOH H Bleomycin A2 R= Bleomycin B2 R=Bleomycin A 5 R=Bleomycin R= HN S+ X-CH 3HN N H NH2NHHN HN NH2H N HN CH3 二、蒽醌類(lèi)1. 鹽酸多柔比星(阿霉素) l易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。l

14、抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大。OOOH3C OHOH O R1O HOH3C NH2R3R2OH Doxorubicin （多柔比星） R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin (柔紅霉素) R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H 第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 羥基喜樹(shù)堿 N N O O OOHH3C HO 2. 硫酸長(zhǎng)春堿 VLB結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極易被氧化，對(duì)熱不穩(wěn)定。機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。缺點(diǎn)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性長(zhǎng)春地辛：抗瘤譜較廣，神經(jīng)毒性為長(zhǎng)春堿的一半長(zhǎng)春瑞濱：對(duì)神經(jīng)的毒性比長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿低 HN N OHCH3 OOH3C OH3C N N R1 OH OH HO R2 CH3 R3 R1 R2 R3長(zhǎng)春堿 (Vinblastine) -CH 3 -OCH3 -COCH3長(zhǎng)春新堿 (Vincristine) -CHO -OCH 3 -COCH3長(zhǎng)春地辛（Vindesin） -CH3 -NH2 -H