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1、 第 三 章 外 周 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 藥 物 Peripheral Nervous System Drugs 傳 入 神 經(jīng) 傳 出 神 經(jīng) 外 周 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 本 章 內(nèi) 容 擬 膽 堿 藥 抗 膽 堿 藥 擬 腎 上 腺 素 藥 、 抗 腎 上 腺 素 藥 (循 環(huán) 系 統(tǒng) ) 組 胺 H1受 體 拮 抗 劑 局 部 麻 醉 藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 交 感 神 經(jīng)副 交 感 神 經(jīng)運 動 神 經(jīng)外 周 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 乙 酰 膽 堿 的 生 物 合 成 P58與 受 體 結(jié) 合降 解乙 酰 膽 堿 的 作 用 ： 軀 體 神 經(jīng) 、 交 感 神 經(jīng) 節(jié) 前 神經(jīng) 元 和 全 部 副 交 感

2、神 經(jīng) 的 化 學(xué) 遞質(zhì) 。 問題：乙酰膽堿的特點有哪些？ 作 用 迅 猛 ， 生 理 活 性 很 高 ， 專 特 性 不強 。 脂 溶 性 不 大 ， 不 易 透 過 血 腦 屏 障 。 極 易 被 膽 堿 酯 酶 水 解 。 H3C O N(CH3)3 ClO 結(jié) 構(gòu) 改 造 Ach結(jié) 構(gòu) 分 析 :1、 兼 有 乙 酸 酯 和 季 銨 結(jié) 構(gòu) ， 親 脂 部 分小 ， 易 水 合 而 溶 于 水 ， 易 水 解 。2、 酶 （ 乙 酰 膽 堿 酯 酶 ， AchE） 的 催 化而 水 解 。H3C O N(CH3)3 ClO 提 高 穩(wěn) 定 性 :1、 在 酯 的 近 旁 引 入 甲 基

3、 ， 增 加 空 間 位 阻 。2、 以 氨 甲 酸 酯 代 替 乙 酸 酯 ， 通 過 氨 基 供 e效 應(yīng) 使 酯 羰 基 極 性 降 低 ， 以 延 緩 水 解 。 Ex: 氯 貝 膽 堿 。 P59N+CH3H3C CH3 CH2CH2OCOCH3 膽 堿 酯 酶 N+CH3H3C CH3 CH2CH2OH膽 堿+ CH3COOH 一 、 擬 膽 堿 藥(一 ) 膽 堿 受 體 激 動 劑(二 ) 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑1、 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑2、 不 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 附 膽 堿 酯 酶 重 活 化 劑 二 、 抗 膽 堿 藥(一 ) M

4、-受 體 拮 抗 劑(二 ) N2-受 體 拮 抗 劑 第 一 節(jié) 擬 膽 堿 藥 Cholinergic Drugs擬 膽 堿 藥 :一 類 具 有 與 Ach相 似 作 用 的 藥 物 。 膽 堿 受 體 激 動 劑 乙 酰 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 氯 化 乙 酰 甲 膽 堿H 3C O N(CH3)3 ClO CH3空 間 位 阻 效 應(yīng) 一 、 膽 堿 受 體 激 動 劑 氯 化 氨 甲 酰 膽 堿 H2N O N(CH3)3 ClO P- 共 軛 效 應(yīng) 硝 酸 毛 果 蕓 香 堿 HNO3OO H5C2 CH2H3C NN五 元 內(nèi) 酯 環(huán) 氯 貝 膽 堿 Bethanecho

5、l Chloride 結(jié) 構(gòu) 和 命 名( )- 氯 化 N， N， N-三 甲 基 -2-氨 基 甲酰 氧 基 -1-丙 胺 N H3C H3C CH 3 O CH3 NH2 O + Cl- 結(jié) 構(gòu) 特 點穩(wěn) 定 性 :1、 P-共 軛 效 應(yīng) 。 2、 -CH3空 間 位 阻 效 應(yīng) 。 性 狀 : 極 易 溶 于 水 ； 水 溶 液 穩(wěn) 定 可 高 溫消 毒 。 氯 貝 膽 堿 的 合 成 N H3C H3C CH 3 O CH3 NH2 O + Cl- Cl OH COCl2 Cl O Cl O NH3, C2H5OH Cl O NH2 O N(CH3)3 N O NH O + -Cl

6、 二 、 乙 酰 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 抑 制 AChE Ach集 聚 Ach增強 、 時 間 延 長 （ 擬 膽 堿 作 用 ） 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑不 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑N NCH3CH 3 CH3H3CNHCOO 1 233a8 8a5 毒 扁 豆 堿 (Physostigmine) 西 非 洲 產(chǎn) 毒 扁 豆 中 提 取 的 一 種 生 物 堿 。第 一 個 用 于 臨 床 的 抗 AChE藥 物 (依 色 林 ) ，用 于 眼 科 治 療 青 光 眼 ， 因 毒 性 大 ， 已 少 用 。 作 用 特

7、 點極 易 透 過 B-B-B。 作 用 廣 泛 ， 強 烈 且 持 久 。 性 質(zhì) 不 穩(wěn) 定 ， 毒 性 太 大 。 只 用 于 治 療 青 光 眼 和 中 藥麻 醉 的 催 醒 。 結(jié) 構(gòu) 分 析1、 分 子 中 主 要 為 親 脂 性 基 團 ， 脂 溶 性 較 大 ， 極易 透 過 B-B-B。2、 酯 鍵 由 氨 基 甲 酸 與 酚 形 成 ， 易 水 解 。 水 解 后的 氨 基 甲 酸 不 穩(wěn) 定 ， 迅 速 分 解 成 甲 胺 和 CO2。3、 易 被 氧 化 ， 發(fā) 生 自 動 氧 化 的 活 性 相 當(dāng) 于 對 氨基 酚 。 N NCH3CH3 CH3H3CNHCOO 1

8、 233a8 8a5 毒 扁 豆 堿 的 結(jié) 構(gòu) 改 造 芳 胺 代 替 三 環(huán)結(jié) 構(gòu) 引 入 季 銨 離 子 N,N-二 甲 基 氨基 甲 酸 酯 NCOH3CH3C N CH3.BrCH3CH3O N N CH3CH3 CH3H3CNHCOO 1 233a8 8a5溴 新 斯 的 明 溴 新 斯 的 明 Neostigmine BromideNCOH3C H3C N CH3.BrCH3CH3O化 學(xué) 名 : 溴 化 -N， N， N-三 甲 基 -3-(二 甲氨 基 )甲 酰 氧 基 苯 銨 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑作 用 特 點 ： 水 溶 性 好 ， 性 質(zhì) 穩(wěn) 定 。

9、不 易 透 過 B-B-B。 用 于 重 癥 肌 無 力 的 治 療 。 溴 新 斯 的 明 的 合 成 N O N Br - + O 溴 新 斯 的 明 的 合 成 路 線 N O N Br - + O N O N O HO NH2 (CH3)2SO4 HO N NaOH NaO N (CH 3)2NCOCl BrCH3 酶 中 毒 RO PO EOREH+RO PO XOR不 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 不 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 DDVPDipterex H3CO PH3CO O CHOH CCl3H3CO PH3CO O O CH CCl2 敵 敵 畏 敵

10、百 蟲 SarinTabunSomaH3C CHH3C O p FOCH3 H3C CH3CH3C CCH3OH PO FCH3PO CNOC2H5NH3CH3C 不 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 沙 林 塔 崩 梭 曼 附 膽 堿 酯 酶 重 活 化 劑 這 是 一 些 肟 類 衍 生 物 ， 它 具 有 親電 的 季 銨 基 和 親 核 的 肟 基 ， 可 以 迅 速地 將 中 毒 酶 上 的 磷 酰 基 解 脫 下 來 ， 恢復(fù) 酶 的 活 性 。 N NH3C OH解 磷 定 第 二 節(jié) 抗 膽 堿 藥Anticholinergic Drug乙 酰 膽 堿 的 作 用 軀 體

11、 神 經(jīng) 、 交 感 神 經(jīng) 節(jié) 前 神 經(jīng) 元 和 全部 副 交 感 神 經(jīng) 的 化 學(xué) 遞 質(zhì) 。膽 堿 受 體 拮 抗 劑 治 療 因 膽 堿 能 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 過 度 興 奮 造 成的 病 理 狀 態(tài) 。 藥 物 作 用 能 與 膽 堿 受 體 結(jié) 合 而 不 產(chǎn)生 擬 膽 堿 作 用 ， 卻 妨 礙 ch或擬 膽 堿 藥 與 膽 堿 受 體 的 結(jié) 合 ，從 而 拮 抗 Ach或 擬 膽 堿 藥 作 用的 藥 物 。 一 、 茄 科 生 物 堿 類 M膽 堿受 體 拮 抗 劑 來 自 茄 科 植 物 顛 茄 、 茛菪 、 曼 陀 羅 中 的 一 類 生 物 堿 。 硫 酸 阿 托

12、品 -（ 羥 甲 基 ） 苯 乙 酸 -8-氮 雜 雙 環(huán) 3.2.1 -3-辛 酯 硫 酸 鹽 一 水 合 物 N O OH O 2 H2SO4 H2O 1 2 345678 阿 托 品 (atropine) 天 然 存 在 于 植 物 中 為 左 旋 茛 菪 堿 ， 作用 強 ， 毒 性 大 ， 在 提 取 過 程 中 受 熱 ， 即轉(zhuǎn) 為 消 旋 體 阿 托 品 。 理 化 性 質(zhì)1、 酯 鍵 ， 堿 性 條 件 下 易 水 解 。2、 阿 托 品 堿 性 較 強 ， 水 溶 液 能 使 酚 酞 變 紅 。3、 Vitali顯 色 反 應(yīng) (莨 菪 酸 特 有 反 應(yīng) ) P66。4、

13、與 硫 酸 、 重 鉻 酸 鉀 加 熱 ， 水 解 產(chǎn) 物 莨 菪 酸 被 氧化 成 苯 甲 醛 (苦 杏 仁 異 臭 ) 。5、 可 與 多 數(shù) 生 物 堿 顯 色 劑 及 沉 淀 劑 反 應(yīng) 。 N O OH O 2 H2SO4 H2O 作 用 散 瞳 ， 平 滑 肌 痙 攣 導(dǎo) 致 的 內(nèi) 臟絞 痛 ， 有 機 磷 中 毒 等 。 Atropine的結(jié)構(gòu)改造 結(jié)構(gòu)與中樞作用（成季銨鹽） 二 、 合 成 M膽 堿 受 體 拮 抗 劑溴 丙 胺 太 林 Propantheline Bromide 是 從 Atropine結(jié) 構(gòu) 改 造 發(fā) 展 的 抗 膽 堿藥 之 一 。 O OO N Br

14、- + 作 用 較 強 的 外 周 抗 M膽 堿 作 用 ， 及 弱的 神 經(jīng) 節(jié) 阻 斷 作 用 。 對 胃 腸 道 平 滑 肌 有 選 擇 性 。 M受 體 拮 抗 劑構(gòu) 效 關(guān) 系1、R1、 R2為 較 大 的 疏 水 性 基 團 ， 如 環(huán) 烴 、 雜 環(huán)等 。2、 R3多 為 H、 OH、 CH2OH等 ， 與 受 體 形 成 氫鍵 。3、 多 數(shù) X為 酯 鍵 ， 但 不 是 必 須 。4、 N為 季 銨 鹽 或 叔 胺 ， 與 受 體 負(fù) 離 子 部 位 結(jié) 合。5、 n在 2 4之 間 ， n=2最 佳 。 N (CH 2)n X C R2 R1 R3 三、N膽 堿 受 體 拮

15、 抗 劑 神 經(jīng) 節(jié) N1受 體 阻 斷 劑 （ 心 血 管 藥 物） 。 神 經(jīng) 肌 肉 接 頭 處 N2受 體 阻 斷 劑 （ 肌松 藥 ） 。 右 旋 氯 筒 箭 毒 堿 生 物 堿 類 肌 松 藥 最 早 應(yīng) 用 于 臨 床 的 肌 松 藥 是 從 南美 洲 產(chǎn) 防 己 科 植 物 中 提 出 的 有 效 成 分 右旋 氯 化 筒 箭 毒 堿 ， 為 箭 毒 (Curare) 的 主要 成 份 。 1935年 分 離 得 到 。 右 旋 氯 筒 箭 毒 堿(d-Trbocurarine chloride) N NOH3COHO CH3CH3H3CH3C OOH OCH3HH 2ClH

16、5H2O 結(jié) 構(gòu) 特 點 ：雙 季 銨 結(jié) 構(gòu) 作 用 特 點 ： 非 去 極 化 型 肌 松 藥 ， 作用 較 強 ， 注 射 液 用 于 腹 部 外 科 手 術(shù)， 須 做 好 急 救 準(zhǔn) 備 。 結(jié) 構(gòu) 改 造 苯 磺 阿 曲 庫 銨 Soft Drug 軟 藥 的 優(yōu) 點 : 解 決 了 神 經(jīng) 肌 肉 阻 斷 劑 應(yīng) 用 中的 蓄 積 中 毒 。 結(jié) 構(gòu) 改 造 方 向 :1、 分 子 中 具 有 雙 季 銨 結(jié) 構(gòu) 。2、 雙 季 銨 結(jié) 構(gòu) 中 ， 兩 個 季 銨 N相 隔 10-12原 子 。3、 季 銨 N的 位 引 入 吸 e基 團 后 ， 藥 物 代 謝產(chǎn) 物 無 活 性

17、， 避 免 了 蓄 積 中 毒 。 碘 化 十 甲 季 銨(Decamethonium Iodide) N N 2I14.5A 氯 化 琥 珀 酰 膽 堿 (司 可 林 )(Scoline) N O O NO O 2Cl14.5A 溴 化 六 甲 季 銨(Hexamethonium Bromide)N N 2Br 69 AN1-受 體 阻 斷 劑 ， 治 療 高 血 壓 。 溴 己 氨 膽 堿(Hexacarbacholine bromide)N O N N O N O O 20 A 2Br當(dāng) n12時 ， 箭 毒 樣 作 用 減 弱 。 泮 庫 溴 胺 (雙 季 松 龍 )(Pancuronium bromide)N O CO CH3N H3CO COCH3 CH3 2Br 雙 季 銨 結(jié) 構(gòu) 雄 甾 烷 母 核 肌 松 作 用 強 與 常 用 麻 醉 藥 同 用 不 會發(fā) 生 沉 淀 課 堂 小 結(jié)1、 掌 握 擬 膽 堿 藥 (膽 堿 受 體 激 動 劑 氯 貝膽 堿 ； AChE抑 制 劑 溴 新 斯 的 明 ) 的 結(jié) 構(gòu)特 點 及 性 質(zhì) ， 了 解 其 合 成 。2、 熟 悉 抗 膽 堿 藥 (阿 托 品 、 右 旋 氯 筒 箭毒 堿 、 泮 庫 溴 銨 )結(jié) 構(gòu) 特 點 及 性 質(zhì) 。3、 了 解 本 類 藥 物 構(gòu) 效 關(guān) 系 及 發(fā) 展 近 況 。