《組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計結(jié)合的經(jīng)典范例—索拉非尼的發(fā)現(xiàn)》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計結(jié)合的經(jīng)典范例—索拉非尼的發(fā)現(xiàn)（17頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、組 合 化 學(xué) 、 高 通 量 篩 選 與 合 理 藥物 設(shè) 計 結(jié) 合 的 經(jīng) 典 范 例索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn) 1 2 major isoforms: B-RafC-Raf or Raf1EGFRVEGFR RasRafMEKERKVoie MAPK VEGFSer/Thr Kinase PDGFRPDGF最 初 藥 物 靶 點 ： Raf激 酶EGF l expression of upstream growth factor or/ and their RTKs l renal cell carcinoma (RCC) 50%l hepatocellular carcinoma (

2、HCC) 100% 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 1995年 ， Bayer公 司 和 Onyx公 司 合 作 ， 開 始 Raf-1激 酶抑 制 劑 的 發(fā) 現(xiàn) 。l 通 過 200000個 化 合 物 的 高 通 量 篩 選 （ HTS） ， 發(fā) 現(xiàn) 一 個活 性 微 弱 的 3-噻 吩 基 脲 （ 1） 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 系 統(tǒng) 的 變 換 取 代 基 和 環(huán) 系 統(tǒng) （ 傳 統(tǒng) 藥 物 化 學(xué) 方 法 ） ， 結(jié) 果發(fā) 現(xiàn) 3-噻 吩 基 脲 （ 1） 的 苯 環(huán) 對 位 引 入 一 個 甲 基 ， 可 以 提高 活 性 10倍 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 繼 續(xù)

3、 傳 統(tǒng) 藥 物 化 學(xué) 研 究 ， 未 發(fā) 現(xiàn) IC50低 于 1 M的 化 合 物 。l 于 是 ， 利 用 組 合 化 學(xué) 的 平 行 合 成 技 術(shù) ， 基 于 先 導(dǎo) 化 合 物 （1） ， 設(shè) 計 一 個 大 約 1000個 雙 芳 基 脲 的 小 分 子 化 合 物 庫 。l 目 的 ：l 研 究 3-噻 吩 基 脲 化 合 物 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 l 改 善 對 Raf-1激 酶 的 抑 制 活 性 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 通 過 組 合 庫 的 高 通 量 篩 選 （ HTS） 發(fā) 現(xiàn) 了 一 個 對 Raf-1激酶 IC50為 1.1 M的 3-氨 基 異 噁 唑

4、 脲 化 合 物 （ 3） 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 將 3-氨 基 異 噁 唑 脲 化 合 物 （ 3） 尾 端 的 苯 基 換 為 3-吡 啶 環(huán)， 這 個 化 合 物 （ 4） 對 Raf-1激 酶 IC50為 0.23 M。 l 脂 溶 性 降 低 ， 水 溶 性 提 高 ， 體 外 對 HCT116腫 瘤 細 胞 活 性增 加 ； 抑 制 MEK和 ERK激 酶 的 磷 酸 化 。l HCT116移 植 動 物 模 型 口 服 給 予 （ 4） 有 效 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn)l 盡 管 噻 吩 環(huán) 對 抑 制 Raf-1激 酶 是 必 須 的 ， 但 是 用 苯 環(huán)

5、替 換噻 吩 環(huán) 成 為 雙 芳 基 脲 ， 則 有 更 好 的 耐 受 性 。 最 后 發(fā) 現(xiàn) 索 拉非 尼 （ sorafinib， 5） ， 被 FDA批 準(zhǔn) 治 療 腎 癌 。 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn) 和 發(fā) 展l 索 拉 非 尼 （ Sorafenib）l 雙 芳 基 脲 類 化 合 物l 第 一 個 口 服 有 效 激 酶 RAF抑 制 劑 索 拉 非 尼 的 發(fā) 現(xiàn) 和 發(fā) 展l 索 拉 非 尼 （ Sorafenib） 三 個 水 平 的 臨 床 前 評 價l 第 一 個 水 平 ： 激 酶 抑 制 作 用 （ 體 外 生 化 試 驗 ） 索 拉 非 尼 與 激 酶 的 相 互 作 用索 拉 非 尼 Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc 索 拉 非 尼 的 體 外 抑 制 活 性 索 拉 非 尼 ： 靶 向 于 細 胞 增 殖By inhibiting Raf which is:Centraldownstream of Ras Inhibit tumor growth 實 體 腫 瘤 索 拉 非 尼 ： 靶 向 細 胞 增 殖 和 血 管 生 成索 拉 非 尼 是 一 種 多 靶 點 激 酶 抑 制 劑 謝 謝