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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,濕熱滅菌工藝的驗證標準與方法,第一頁，共三十九頁。,GMP,的新增內(nèi)容,63,條：任何滅菌工藝在投入使用前，都必

2、須通過物理檢測手段驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品和物品的所有部位都達到了設(shè)定的滅菌要求，必要時還應進行生物指示劑試驗，作為滅菌監(jiān)控的補充手段。,64,條：應對滅菌工藝的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結(jié)果和記錄。,65,條：所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應確保滅菌完全。,第二頁，共三十九頁。,GMP,的新增內(nèi)容,66,條：應通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。,67,條：應按供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照來確認其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應采取嚴格

3、措施，防止由其所致的微生物污染。,68,條：應有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。,69,條：每一個滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。,第三頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括非經(jīng)腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。,第二章 原則,第四條 無菌藥品的生產(chǎn)必須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接

4、受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。,第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。,第四頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第十二章 最終滅菌,熱力滅菌,熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌。,第七十三條 在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應分別設(shè)置，設(shè)置的位置應通過驗證確定，每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間/溫度曲線。,如采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)，該系

5、統(tǒng)應經(jīng)過驗證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照,第五頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第七十四條 可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但他們不得替代物理測試。,第七十五條 滅菌時間應從能保證所有被滅菌品都達到設(shè)定的滅菌溫度后才開始計算。每種裝載方式所需升溫時間均須測定并記錄。,第七十六條 應有措施防止滅菌冷卻過程中已滅菌物品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品。,第六頁，

6、共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,濕熱滅菌,第七十七條 濕熱滅菌工藝監(jiān)控的參數(shù)應包括滅菌溫度、時間和壓力。,對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經(jīng)常對腔室作檢漏測試。,第七十八條 被滅菌物品如不密封容器中的產(chǎn)品，則應用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于空氣排放，蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質(zhì)充分接觸。,第七頁，共三十九頁。,GMP,的新增內(nèi)容,濕熱滅菌,參數(shù)應包括滅菌時間、溫度或壓力,應經(jīng)常對腔室作檢漏測試,被滅菌物品應用合適的材料適當包扎

7、,直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的濕熱滅菌應采用純蒸汽,第八頁，共三十九頁。,國際法規(guī)和標準,ISO 11135,ISO 17665,PDA No.1,技術(shù)文件,Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design,Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No.1(2007 Revision),British Standard,BS EN 285:2008,Sterilization-Steam steri

8、lizers-Large sterilizers,EN 554,FDA CGMP,（,2004,）,EU CGMP,（,2008,）,滅菌技術(shù)和驗證指南日本,其它,第九頁，共三十九頁。,目的,獲得有效合理的滅菌參數(shù),證明濕熱滅菌設(shè)備對被滅菌品的適用性,不同滅菌程序的可靠性和重現(xiàn)性,第十頁，共三十九頁。,濕熱滅菌法特點,蒸汽熱穿透性強,滅菌效率高,溫度相對較低,滅菌時間相對短,滅菌過程不產(chǎn)生任何化學物理污染,滅菌設(shè)備控制參數(shù)少，運行穩(wěn)定，方便管理藥物制劑生產(chǎn)過程中最常用的方法,第十一頁，共三十九頁。,術(shù)語,濕熱滅菌介質(zhì)：,飽和蒸汽:是指飽和狀態(tài)下的蒸汽，是由氣體分子之間的熱運動現(xiàn)象造成的,過熱水

9、:指水達沸點（100）卻沒有沸騰的水,如果加入其他物質(zhì)會突然暴沸,D值(Decimal reduction time)：就是在一定的處理環(huán)境中和在一定的熱力致死溫度條件下某細菌數(shù)群中每殺死90%原有殘存活菌數(shù)時所需要的時間。,Z值是指滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。,F,值（,F,0,值）在一定溫度下殺滅一定濃度微生物所需加熱的時間（min）。通常指在120加熱致死狀態(tài)。是加熱殺菌的致死值，可用來衡量殺菌強度。,第十二頁，共三十九頁。,術(shù)語,蒸汽的質(zhì)量,干燥值（,Dryness value,）,不冷凝氣體（,Noncondesab

10、le Gases,）,飽和蒸汽,（,Saturated Steam,）,過度殺滅程序,（,Overkill Approach,）,預真空程序,（,Prevacuum Process,）,蒸汽空氣混合氣體,（,Steam-Air Mixture,）滅菌,過熱水程序,（,Superheated Water Process,）,無菌保證水平,（,Sterility Assurance Level,SAL,）,第十三頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,第十四頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,過度殺滅法。,假設(shè)：,N,0,106,D,121,1,分鐘,Z,10,將數(shù)據(jù)代入公式，得,L=1,，再

11、按計算，達到微生物殘存概率為一百萬分之一所需的物理及生物殺滅力如下：,物理殺滅力,F,PHY,為,12,分鐘，,生物殺滅力,F,BIO,D,121,（,LogN,0,Log,NF,）,12,分鐘,第十五頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,殘存概率法,假設(shè)產(chǎn)品的生物負荷測試中：,N,0,10,2,D,121,1,分鐘,Z,10,經(jīng)滅菌后，微生物殘存概率,N,F,小于,10,-6,利用上面的數(shù)值，可以計算出微生物殘存概率小于,10,-6,所需的,F,PHY,和,F,BIO,如下：,F,0,F,PHY,F,BIO,D,121,（,LogN,0,Log NF,）,8,分鐘,第十六頁，共三十九頁。,

12、滅菌法選擇的基本原則,裝載類型的界定,考慮到裝載的特性及特定裝載的方式。例如，多孔,/,固體物品通常包括但不局限于以下物品：,過濾器（薄膜式過濾器、筒式過濾器、預過濾器等）,膠塞和其它聚合物密封件,管道和軟管,工作服、口罩,清潔用具,設(shè)備更換部件，如藥液灌裝,液體裝載通常包括但不局限于以下物品：,已灌裝入最終容器（如小瓶、軟包裝、玻瓶或安瓿）的產(chǎn)品（溶液、混懸劑或乳劑）,已檢驗或加工后剩下的可能含有致病菌的廢液。,第十七頁，共三十九頁。,微生物的種類和數(shù)量:微生物的種類、發(fā)育階段、微生物的數(shù)量等。,蒸汽性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽、濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。熱壓滅菌應采用飽和蒸汽。,藥品性質(zhì)和滅菌時間:一

13、般而言，滅菌溫度愈高，時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。因此，在設(shè)計滅菌溫度和時間時必須考慮藥品的穩(wěn)定性。,其他：介質(zhì)PH等,影響濕熱滅菌的因素,第十八頁，共三十九頁。,濕熱滅菌工藝之一,美國FDA規(guī)定的殘存概率法,滅菌過程8 F012分鐘,適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品,通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌,無菌保證值不小于6,第十九頁，共三十九頁。,濕熱滅菌工藝之二,過度殺滅法,F,0,不低于12,熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品,以徹底殺滅任何污染的微生物為實現(xiàn)無菌的手段,無菌保證值不小于6,第二十頁，共三十九頁。,其它濕熱滅菌工藝,F,0,值低于8的滅菌工藝,熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品,以無菌生產(chǎn)

14、工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段,不計算F,0,值，污染概率不大于0.1%,除血液制品外，發(fā)達國家這類大容量注射劑幾乎沒有,小容量注射劑也少見,第二十一頁，共三十九頁。,幾種常用的濕熱滅菌法,液體注射劑產(chǎn)品的滅菌,空氣蒸汽混合物（,SAM,）,過熱水噴淋法,重力置換法（不推薦）,第二十二頁，共三十九頁。,下排式蒸汽滅菌柜,（重力置換法）,下排式蒸汽滅菌柜,工作原理圖,1,、蒸汽進入,2,、高溫度蒸汽比重小，在上部,3,、,蒸汽不斷進入,4,、,冷凝水及低溫度空氣在底部被擠走,Gravity Displacement Autoclave,在相同的溫度和壓力，空氣是事實上比蒸汽密度的平

15、均值的1.5倍。,第二十三頁，共三十九頁。,過熱水噴淋滅菌柜,-,外形,熱交換器由不銹鋼制造、衛(wèi)生級、雙功能（加熱及冷卻），有效，安全。湍流、速度、液體循環(huán)交換（蒸汽和冷卻水）自動實現(xiàn)熱交換器內(nèi)部的清潔。,控,制,柜,衛(wèi)生離心泵：保持水的高速循環(huán)，這對實現(xiàn)溫度的均一性至關(guān)重要。,CA,除菌,過濾器,第二十四頁，共三十九頁。,過熱水噴淋,/,溫度,-,壓力曲線,Temperature/Pressure Chart,溫度/壓力表,Hot Water Shower Process,熱水淋浴的過程,Temperature(C),Pressure(bar),Time(min),0,20,40,60,12

16、0,80,100,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,140,120,100,80,60,40,20,0,排氣,Fo,第二十五頁，共三十九頁。,熱水噴霧消毒器,本圖為旋轉(zhuǎn)式噴淋滅菌柜,水噴淋,-,高效熱交換，程序短,可用于乳劑、氨基酸等,配外部雙管板熱交換器,過程：進,PW,蒸汽加熱循環(huán)水,在過壓保護條件下,水噴淋產(chǎn)品,達到滅菌溫度,-,保溫,冷卻,平衡壓力,-,出料,轉(zhuǎn)速：,1-5,轉(zhuǎn),/,分,產(chǎn)品溫差可控,0.5,被滅菌品,純化水,門,密,封,條,噴淋管,固定架,傳動,裝置,用脂肪乳劑等轉(zhuǎn)籠熱水噴霧消毒器,第二十六頁，共三十九頁。,過熱水旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌程序,Initialization,程 序 開 始,Filling PW,進,PW,到,設(shè)定液位,Heating,逐步加熱,加壓縮空氣,Sterilizing,滅菌,壓縮空氣,Draining,排放氣,/,水,Safety exhaust check,0.1 bar,安全壓力檢查,Safety cooling,Check -0.07MPa,進蒸汽：運行,3,次,121,保溫至,設(shè)定的時間,排氣,抽真空干燥,約,15,分鐘,至設(shè)定