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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,國內外潔凈區(qū)標準探討,國外標準回顧,現有標準的誤區(qū),標準執(zhí)行中的問題,1,英制標準中把,1,立方英尺中直徑,0.5m,的微粒數作為潔凈級別的級別，,100,級，指每立方英尺中的粒子數有,100,個。,1,米,= 3.28,英尺,1,米,3,= 35.29,英尺,3,公制級別以立方米中微粒對數命名，如,M3.5,相當于英制中的,100,級,級別、定義及概念,2,潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統對照表,a,WHO,（,GMP,）,美國,（,209E,）,美國,（習慣分類）,ISO/TC,（,209,）,EE

2、C,（,GMP,）,A,M3.5,100,ISO 5,A,B,M3.5,100,ISO 5,B,C,M4.5,10 000,ISO 7,C,D,M6.5,100 000,ISO 8,D,3,USP28 ,引用了,209E,、,ISO,對潔凈級別劃分標準,范圍,級 別 名 稱, 0.5m,電,子,工,業(yè),國際制,(,公,),美國慣用,(,英,),粒子數,/m,3,粒子數,/ ft,3,M1,10.0,0.283,M1.5,1,35.3,1.00,M2,100,2.8,M2.5,10,353,10.0,M3,1 000,28.3,制,藥,工,業(yè),M3.5,100,3 530,100,M4,10 0

3、00,283,M4.5,1 000,35 300,1 000,M5,100 000,2 830,M5.5,10 000,353 000,10 000,M6,1000 000,28 300,M6.5,100 000,3 530 000,100 000,M7,10 000,000,28 3000,4,USP28 ,對制藥業(yè)潔凈級別標準表,區(qū)域,級別,浮游菌,CFU/m,3,表面菌*,手套*,衣服*,關鍵區(qū),M3.5,100, 3, 3, 3, 5,100, 3, 3, 3, 5,控制區(qū),M5.5,10 000, 20, 5, 10,地, 10, 20,控制區(qū),100 000, 100,表中均為動態(tài)

4、；關鍵區(qū)指標包括地面；*接觸碟或擦拭法,24-30cm,2,5,關鍵區(qū),指無菌產品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。,在關鍵區(qū)域內，應采用高效過濾器對使用點,以層流方式送風,，,風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風速在,27 m/min (1,20,),，即,0.45,m/S (1,20,),就已足夠 。,如作業(yè)易產生粉塵或設備構造干擾層流，則風速還需加大。,FDA 87,無菌生產指南，,04-09,新版（摘錄）,6,從以上資料可以看出以下幾點,:,潔凈廠房的潔凈度按塵粒數劃分，在,209E,及,ISO,標準中，均無風速、換氣次數及微生物指標,美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標準收載入,USP

5、,在,2004,年,9,月無菌工藝指南中有層流的要求,除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業(yè)區(qū),有,氣流組織風速,的要求,懸浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求,也要求對沉降菌進行監(jiān)控,美國的潔凈度標準,7,歐盟,GMP 2002,微粒指標 *,A,級風速為：,0.36-0.54m/s,（指導值）,級別分動態(tài)及靜態(tài)；,5m,：,5.0m,0.5-5.0m,5.0m,A,3 500,0,3500,0,B,3 500,0,350 000,2 000,C,350 000,2 000,3 500 000,20 000,D,3 500 000,20 000,不作規(guī)定,不作規(guī)定,10,WHO GMP-2002,說明,-

6、1,生產作業(yè)結束，在無操作人員在場情況下，經,15-20,分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應達到表中的靜態(tài)標準。,藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應當保持表,2,中的,A,級動態(tài)標準,灌裝時，產品本身產生的粒子或液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是可以接受的。,11,WHO GMP-2002,說明,-2,A,級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各種無菌連接的區(qū)域。層流系統在其工作區(qū)應均勻送風，風速為,0.45,20,m/s,（,指導值）。,B,、,C,、,D,換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員的數量來決定。每一潔凈室換氣次數不低于,20,次,/,小時，

7、通常應使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。,指標中用,0.5-5.0m,，,因接近,5m,的大微粒占的比例小，雖然對數量級上影響不大，總體上說還是低于歐洲標準。,12,級別,b,空氣樣,CFU/m,3,沉降碟,(,90mm),CFU/4,小時,c,接觸碟,(,55mm),CFU/,碟,5,指手套,CFU/,手套,A,3,3,3,3,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,WHO GMP 2002,微生物限度,13,a),強調動態(tài)監(jiān)控，標準與產品質量直接相關,b),關鍵區(qū),(,高風險區(qū),),有風速及氣流組織要求,c),對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施,B,A,級,d

8、),歐盟和,WHO,指南中無菌藥品生產企業(yè)實際執(zhí)行標準,-,關鍵區(qū)微生物不超,1CFU/m,3,，,其實是不得檢出。,國際,GMP,規(guī)范對潔凈度要求的特點,14,中國,GMP,（,1998,修訂）,潔 凈,級 別,塵粒數,/,立方米,微生物最大允許數, 0.5m, 5m,CFU /,立方米,CFU/,皿,( 90 mm,半 小 時,),100,級,3 500,0,5,1,10 000,級,350 000,2 000,100,3,100 000,級,3 500 000,20 000,500,10,300 000,級,10 500 000,60 000,1000,15,我國百級標準采用了國際標準中

9、,B,級（亂流百級）的限度,但沒有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設計規(guī)范中提到）,15,規(guī)范,98,不足處,標準不如,1992,年的明確，,98,年修訂時，,層流、風速,及潔凈區(qū)的換氣次數被取消了， 使高風險作業(yè)的要求變得不很明確。,層流標準采用了國際上,B,級的限度。我國,98,版將國際上,B,級指標（動態(tài)）， 作為百級的標準（靜態(tài)），與,WHO GMP,相差比較大。,不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低,規(guī)范,對,SVP,，,不要求層流保護,孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極為不利。,16,對平面布局影響大的條款,-A,無菌操作區(qū)中的水池及地漏,WHO GMP 1992,無菌藥

10、品附錄,17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out.,意：,無菌操作區(qū)應避免設置水池及地漏,歐盟,GMP 1997,無菌產品附錄第,26,款中規(guī)定：無菌操作區(qū)禁止設置水池及地漏,現行版歐、美標準，,禁止設置水池及地漏,此條款不適用于可最終滅菌產品,17,對平面布局影響大的條款,-2,在過大、過復雜更衣室的同時,許多設計不分無菌控制萬級及非無菌控制萬級,混淆了無菌及非無菌控制

11、區(qū)的界限,降低了標準,增大了污染的風險,浪費了投資,18,送風速度和換氣次數,達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件,換氣次數,，單位： 次,/,小時,總送風量,房間體積,風速，,層流要求,0.45,（,120%,）米,/,秒,折算,-,比較,二者有級別差異（次頁）,19,層流與高效送風的效果比較,設高效過濾器的面積為,1,平方米，從送風口到被保護面的距離為,2.5,米，按送風速度,0.45,米,/,秒計,每小時的送風量所相當的換氣次數,0.45,米,/,秒,3600,秒,1,平方米,=1620,立方米,1620m,3,（,1m,2,2.5m,）,= 648,次,/,小時,亂流,100,級，一般,3

12、0-50,次,/,小時,即可,不少企業(yè)以高效送風替代層流是沒有理由的,SVP,灌裝取消層流也是不安全的,20,DOP,（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（,d=0.3m,3500,個,/,升,),檢查過濾介質、密封墊是否有泄漏,操作方法：,過濾器額定風速下，在過濾器入口處導入每升空氣中含,80,100,微克的,DOP,氣溶膠，然后使用一只適當的測光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于,0.3m,3,/min,。,掃描整個過濾表面及框架，探頭位置距濾器表面,50,100mm,。,高效空氣過濾器（,HEAP,）,性能試驗,21,下游側,0.3m,和,0.5m,粒徑分別,310,-4,與,110,-4,，作合格論,如某點讀數的竄透率,0.01,，說明該點,有泄漏，應修補,累計修理面積總面積的,5%,時，過濾器應,報廢。,檢漏評價,22,儀器：,熱球風速儀,精度,0.01m/s3%,量程,030m/s,，,集風罩。,方法,用集風罩住送風口，,測出風口平均風速,風速測試,風罩,頂棚,測口,23,