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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,第六章 膽堿受體激動藥,(cholinoceptor agonists),M膽堿受體激動藥,N膽堿受體激動藥,主要有,尼古丁,，對,N,1,、N,2,受體均有激動作用，,無,實(shí)用價值，僅具有毒理學(xué)上的意義。,臨床藥物較多，具有,較好,的臨床實(shí)用,價值,。,10/16/2024,1,第一節(jié) M 膽堿受體激動藥,（一）、膽堿酯類(M、N受體激動藥）,乙酰膽堿,(acetylcholine,Ach),來源,1.,內(nèi)源性,：,神經(jīng)遞質(zhì),。,2.,人工合成,：藥用,Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障

2、，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。,10/16/2024,2,藥理作用,1.血管作用,2.心臟作用,3.平滑肌作用,4.腺體作用,5.骨骼肌作用,由于Ach在體內(nèi),作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價值。,Ach主要作為藥理學(xué)研究的,工具藥。,10/16/2024,3,卡巴膽堿,作用與Ach,相似,，但,不易,被AchE水解，故作用時間,較長,。由于選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。,皮下注射,可用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留。,現(xiàn),主要用于,局部滴眼,治療青光眼,。,10/16/2024,4,貝膽堿,與Ach相似,不易,被AchE水解。本品

3、對胃腸,平滑肌,及膀胱,逼尿肌,的,作用強(qiáng),，對心血管作用,弱,。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。,醋甲膽堿,與Ach,相似,可被AchE水解，但,水解較慢,，故作用,較長,。對心血管系統(tǒng)作用,明顯,，副作用多。臨床主要用于,口腔粘膜干燥。,10/16/2024,5,(二)、生物堿類(M受體激動藥),毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品),1.對眼睛的作用,2.對腺體作用,縮瞳,降低眼內(nèi)壓,調(diào)節(jié)痙攣,皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。,10/16/2024,6,1.對眼睛的作用,(1),縮瞳,興奮虹膜括約肌上的M受體，使之收縮產(chǎn)生,毛果蕓香堿,(

4、pilocarpine,匹魯卡品）,10/16/2024,7,(2),降低眼內(nèi)壓,房水產(chǎn)生及回流,10/16/2024,8,(3)調(diào)節(jié)痙攣,睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部 方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,睫狀肌,懸韌帶,晶狀體,10/16/2024,9,臨床應(yīng)用,1.,青光眼,毛果蕓香堿是青光眼,首選藥物.,特點(diǎn),：,作用快、溫和、短暫，刺激性小、滲透性好.,2.,虹膜炎,與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連,。,3.,口腔干燥,口服增加唾液腺的分泌，治療頸部放療后的口腔干燥。,4.,中毒的解救,10/16/2024,10,不良反

5、應(yīng),眼科局部用藥,無明顯不良反應(yīng),。,劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體,過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。,注意,滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液 吸收,產(chǎn)生副作用。,10/16/2024,11,二、N膽堿受體激動藥,煙堿(Nicotine,尼古?。?毒性作用,煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(2030mg)，一支雪茄煙含煙100150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后8090%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。,藥理作用,小劑量,興奮,(N,1,、N,2,受體),大劑量,抑制,。,10/16/2024,12,藥理作用,小劑量興奮,大劑量抑

6、制。,1、對N,1,受體興奮,2、對N,2,受體興奮,3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。,10/16/2024,13,易逆性抗膽堿酯酶藥：,新斯的明等,抗膽堿酯酶藥,難逆性抗膽堿酯酶藥：,有機(jī)磷酸酯類藥,第七章 抗膽堿酯酶藥,10/16/2024,14,第七章 抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥,乙酰膽堿酯酶,（acetylcholinesterase,A,c,hE),假性膽堿酯酶,（pseudocholinesterase),第一節(jié) 膽堿酯酶,（cholinesterase，ChE）,膽堿酯酶水解Ach的過程:分三步,10/16/2024,15,乙酰膽堿,

7、膽堿酯酶,乙酰膽堿-酶復(fù)合物,結(jié)合,陰離子部位,絲氨酸,組氨酸,酯解部位,10/16/2024,16,膽堿,復(fù)活的膽堿酯酶,乙酸,膽堿,乙?；憠A酯酶,裂解,水解,10/16/2024,17,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,（anticholinesterase agents）,分為,一.可逆性抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶,藥理作用過程,以,新斯的明,為例,可逆性,難可逆性,10/16/2024,18,新斯的明,（neostigmine）,作用,AChE,Ach,M-R,N-R,（）,（）,本藥的選擇性高,1.骨骼肌,（1）,（）,A,C,hE,Ach,N,M,-R,（）,（2）直接,（）,N,M,-R,（

8、3）促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach,（）,N,M,-R,興奮,10/16/2024,19,2.平滑肌（胃腸、膀胱）,新斯的明,（neostigmine）,作用,興奮,應(yīng)用,1.重癥肌無力：,輕者po或sc，重者im,3.腹氣脹和尿潴留,4.陣發(fā)性室上性心動過速,2.肌松藥過量解救（非除極化型）,10/16/2024,20,新斯的明(neostigmine),體內(nèi)過程,1、,本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。,2、,口服,吸收差,，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可,采用皮下或肌肉注射,，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作用，維持24h。,

9、3、,新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解.,10/16/2024,21,其他抗膽堿酯酶藥作用比較,藥名作用,吡斯的明,特 點(diǎn),主要應(yīng)用,毒扁豆堿,易吸收、易入中樞、強(qiáng)持久,青光眼,依酚氯銨,快、強(qiáng)、短,診斷,重癥肌無力,加蘭他敏,與新斯的明類似,脊髓灰質(zhì)炎后遺癥,起效緩慢，持續(xù)時間長,重癥肌無力,地美溴銨,強(qiáng)持久,無晶體畸形開角型青光眼,10/16/2024,22,二.難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類,分類：,1.劇毒：內(nèi)吸磷（E1059），對硫磷（605）,2.強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）,3.低毒：敵百蟲，樂果，馬拉硫磷,4.戰(zhàn)爭毒氣：沙林，梭曼，塔崩 5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷,10/16

10、/2024,23,中毒機(jī)制,有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖,有機(jī)磷酸酯類,膽堿酯酶,膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類的復(fù)合物,磷酰化膽堿酯酶,10/16/2024,24,中毒表現(xiàn),（一）急性中毒,1.M樣癥狀,汗，淚，呼吸腺，消化腺,支氣管,AChE,Ach,M-R,N-R,（）,（）,眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清,平滑肌,：,興奮,腺體,分泌增加：,呼吸困難,胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉，便失禁,膀胱：尿失禁,10/16/2024,25,2.N樣癥狀,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng),先興奮，后抑制。,心血管：心率減慢，血壓下降,1.M樣癥狀,肌束震顫,N,N,副交感N節(jié),節(jié)后纖維,放,交感N節(jié),（）

11、,（）,節(jié)后纖維,放,腎上腺髓質(zhì),放,N,M,Ach,（+）,M-R,NA,AD、NA,肌無力,肌麻痹,10/16/2024,26,臨床分型：,輕度 M樣,中度 M樣N樣,重度 M樣N樣CNS,AChE活性,70,50,30,10/16/2024,27,（二）,慢性中毒,中毒防治,急性中毒的治療原則：,1.離開現(xiàn)場,2.清除毒物：,清洗；反復(fù)洗胃：,2%NaHCO,3,溶液或1NaCl溶液,導(dǎo)瀉：MgSO,4,注意：敵百蟲,不,用堿性溶液；對硫磷,不,用高錳酸鉀溶液,3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥,10/16/2024,28,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,作用,1.使磷?；憠A酯酶復(fù)活,2.與體

12、內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷酰化,肟基,碘解磷定的化學(xué)結(jié)構(gòu),碘解磷定,10/16/2024,29,碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過程示意圖,復(fù)合物,復(fù)活的膽堿酯酶,磷?；饨饬锥?磷酰化,膽堿酯酶,復(fù)活的膽堿酯酶,+PAM,10/16/2024,30,碘解磷定,（pralidoxime iodide，派姆 PAM）,一.療效：,1.對內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對硫磷療效好。,2.對敵百蟲，敵敵畏療稍差。,3.對樂果無效。,性質(zhì),水溶性小，且不穩(wěn)定,應(yīng)用,中、重度有機(jī)磷酸酯類中毒,10/16/2024,31,二.解毒作用：,1.迅速控制肌顫。,2.對植物神經(jīng)，中樞系統(tǒng)癥狀有一定改善。,3.不能對抗大量堆積的Ach所致的M樣作用。,三.不良反應(yīng),靜脈滴注過快，可有乏力，視力模糊，惡 心，嘔吐，心率快。,10/16/2024,32,氯解磷定,（pralidoxime chloride，PAM-Cl）,特點(diǎn)：,1.水溶性好，可im。,2.副作用小，臨床常用。,10/16/2024,33,Thanks!,Thanks!,10/16/2024,34,