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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,BEA Confidential. |,*,主要組織相容性復(fù)合體,及其編碼的抗原系統(tǒng),楊學(xué)明,微生物與免疫學(xué)教研室,掌握,MHC/HLA,的概念、分子結(jié)構(gòu)、,分布與功能。,熟悉,HLA,在醫(yī)學(xué)上的意義。,2,抗原,3,4,5,Jean Dausset 1916,Nobel Prize 1980,6,組織相容性抗原,主要組織相容性抗原（,MHA,）、,主要組織相容性復(fù)

2、合體（,MHC,）,是位于脊椎動(dòng)物某一染色體上的一組緊密,連鎖的基因群，其主要功能是以其產(chǎn)物,MHC,分子提呈抗原肽,，,進(jìn)而激活,T,淋巴細(xì)胞,，,在特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重,要作用。,7,基因,編碼產(chǎn)物,統(tǒng)稱,MHC,MHA,小鼠,H-2,基因,或,H-2,復(fù)合體,H-2,抗原,/,分子,人,HLA,基因或,HLA,復(fù)合體,HLA,抗原,/,分子,8,基因,蛋白,蛋白的功能,9,第一節(jié),MHC,結(jié)構(gòu)及其多基因性,10,11,人類,HLA,復(fù)合體（第,6,號(hào)染色體）,12,13,14,免,疫,功,能,相,關(guān),基,因,非經(jīng)典,I,類基因,HLA- I,類基因,經(jīng)典,抗原加工,提呈

3、相關(guān)基因,DM,、,DO,：參與,外源性抗原提呈,HLA-,類基因,血清補(bǔ)體成分編碼基因,PSMB,、,TAP,：參與,內(nèi)源性抗原提呈,提呈外源性抗原,提呈內(nèi)源性抗原,炎癥相關(guān)基因,15,一,經(jīng)典的,MHC I,類基因和,II,類基因,16,參與內(nèi)源性抗原遞呈和免疫調(diào)控,功能,HLA-C,抗原,/,分子,HLA-B,抗原,/,分子,HLA-A,抗原,/,分子,編碼分子,HLA-C,基因,HLA-B,基因,HLA-A,基因,經(jīng)典,類基因,17,參與外源性抗原遞呈和免疫調(diào)控,功能,HLA-DR,抗原,/,分子,HLA-DQ,抗原,/,分子,HLA-DP,抗原,/,分子,編碼分子,HLA-DR,基因

4、,HLA-DQ,基因,HLA-DP,基因,經(jīng)典,類基因,18,共顯性表達(dá),HLA-B,HLA-C,HLA-A,HLA-DR,HLA-DQ,HLA-DP,HLA-B,HLA-C,HLA-DR,HLA-DQ,HLA-DP,HLA-A,19,二,免疫功能相關(guān)基因,20,免疫功能相關(guān)基因及其相關(guān)編碼產(chǎn)物,21,1.,蛋白酶體,亞單位（,PSMB,）基因,包括,PSMB8,和,PSMB9,，,編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體,亞單位成分，,蛋白酶體在抗原提呈細(xì)胞中參與內(nèi)源性抗原的降解,22,2. TAP,（,transporter associated with antigen,processing,）,抗原加工

5、相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物基因,包括,TAP1,和,TAP2,兩基因,編碼產(chǎn)物,TAP,分子參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn),23,HLA-DM,包括,HLA-DMA,和,HLA-DMB,編碼,HLA-DM,分子，在外源性抗原加工遞呈中起正調(diào),節(jié)作用。,HLA-DO,包括,HLA-DOA,和,HLA-DOB,編碼,HLA-DO,分子，抑制,HLA-DM,功能，在外源性抗,原加工遞呈中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。,相關(guān)蛋白基因,參與類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工,提呈。,24,參與,NK,細(xì)胞殺傷活化,/,抑制受體的識(shí)別,功能,HLA-G,抗原,/,分子,HLA-E,抗原,/,分子,編碼分子,HLA-G,HLA-E,非經(jīng)典,

6、類基因,25,三,HLA復(fù)合體的遺傳特征,26,多態(tài)性,是指在隨機(jī)婚配的群體中，同一個(gè)基因座位上存在,多個(gè)等位基因。,多態(tài)性與多基因性的區(qū)別,多基因性是指同一個(gè)體中,MHC,在基因座位數(shù)量上的多,樣性。,多態(tài)性是指群體中,MHC,各基因座位的等位基因（及其,產(chǎn)物）在數(shù)量上的多樣性。,基因座位及等位基因數(shù),HLA,系統(tǒng)基因的命名,（一）,HLA,的多態(tài)性,27,經(jīng)典,I,類基因,A,B,C,基因數(shù),2132,2798,1672,經(jīng)典,II,類基因,DRA,DRB1,DRB3,DQA1,DQB1,DPA1,DPB1,基因數(shù),7,1196,58,49,179,36,158,免疫功能相關(guān)基因,其他,E

7、,G,MICA,MICB,基因數(shù),11,50,84,40,242,28,多態(tài)性的遺傳學(xué)基礎(chǔ),-,復(fù)等位基因,-,共顯性,多態(tài)性的生物學(xué)意義,29,單體型 、單體型遺傳、基因型,父,母,a,b,c,d,a,a,b,b,c,c,d,d,子代,（二）單體型遺傳,30,11.3%,連鎖實(shí)際頻率,3.4%,（,0.156,0,.219,）,連鎖理論頻率,21.9%,HLA-DQB1*0701,基因頻率,15.6%,HLA-DRB1*0901,基因頻率,（三）等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)與,連鎖不平衡,31,第二節(jié) 人類,MHC,產(chǎn)物,HLA,分子,32,一,HLA分子的分布,33,主要以膜型存在，也可出現(xiàn)在體

8、液中（,sHLA,）,成熟的紅細(xì)胞、成熟滋養(yǎng)層細(xì),胞、神經(jīng)元細(xì)胞不表達(dá),HLA-,類分子,廣泛分布在各種有核細(xì)胞和血,小板表面，但表達(dá)密度各異,HLA-,類分子,主要表達(dá)在,B,、單核,/,巨噬細(xì)胞及,樹突狀細(xì)胞（,DC,）等,APC,表面,胸腺上皮細(xì)胞、活化的,T,細(xì)胞,34,二,HLA分子的,結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的作用,35,由輕（,）、重（,）兩條多肽鏈借非共,價(jià)鍵鏈接組成的異二聚體糖蛋白分子。,免疫球蛋白樣區(qū),跨膜區(qū)：起錨定作用,胞漿區(qū)：胞內(nèi)外信號(hào)傳遞,抗原肽結(jié)合區(qū),胞外區(qū),由,1,、,2,區(qū)組成，,多態(tài)，結(jié)合抗原肽,由,3,、,2,區(qū)組成，,CD8,識(shí)別,3,（一）,HLA-I,類分子的

9、結(jié)構(gòu),36,http:/www.pdb.org/pdb/101/structural_view_of_biology.do?c=,Health_and_Disease&sc,=,Immune_System,37,38,39,40,41,由,類基因編碼的,鏈和,鏈借非共價(jià)鍵,鏈接組成的異二聚體糖蛋白分子。,免疫球蛋白樣區(qū),跨膜區(qū)：起錨定作用,胞漿區(qū)：胞內(nèi)外信號(hào)傳遞,抗原肽結(jié)合區(qū),胞外區(qū),由,1,、,1,區(qū)組成，,多態(tài)，結(jié)合抗原肽,由,2,、,2,區(qū)組成，,CD4,識(shí)別,2,（二）,HLA-II,類分子的結(jié)構(gòu),42,43,44,45,（三）抗原肽和,HLA,分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定殘基,錨定位

10、,共用模體,46,47,48,49,（四）抗原肽和,MHC,分子相互作用的特點(diǎn),包容性,專一性,除錨定殘基外的氨基酸殘基,組成和順序可變,錨定殘基的氨基酸殘基組成,和順序也可變,不同,MHC,分子接納的抗原肽,也可以擁有相同的共有基序,50,三,HLA分子的,功能,51,（一）提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,52,1. MHC,限制性。,2.,參與對(duì)非己,MHC,抗原的應(yīng)答，,參與,T,細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。,3.MHC,是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。,4.MHC,參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,53,MHC,限制性,54,TCR,不能直與具有天然構(gòu)象的抗原分子結(jié)合，而只,能識(shí)別抗原提呈

11、細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原肽,-MHC,復(fù)合物。,TCR,識(shí)別抗原肽的同時(shí)，還要識(shí)別,MHC,分子的多態(tài),性部位。,V區(qū),3個(gè)CDR3,CDR3識(shí)別抗原肽,CDR1、CDR2識(shí)別肽-MHC復(fù)合物中的螺旋,55,引發(fā)移植排斥反應(yīng),受者,56,誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前,T,細(xì)胞分化,57,58,1.,經(jīng)典的,III,類基因,為補(bǔ)體成分編碼基因，參與,炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病。,2.,非經(jīng)典,I,類基因和,MICA,基因,產(chǎn)物可作為配體,分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受,體，調(diào)節(jié),NK,細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性。,3.,炎癥相關(guān)基因,參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并,在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。,（二）作為

12、調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答,59,第三節(jié),HLA,與臨床醫(yī)學(xué),60,器官移植的成敗主要取決于供、受者間的組,織相容性，即,HLA,的相似或匹配程度。,腎臟移植中，,HLA-DR,、,HLA-B,，,HLA-A,配合重要，骨髓移植中一般選,HLA,全相同者。,一、,HLA,與器官移植的關(guān)系,61,指帶有某些特定,HLA,等位基因或單體型的個(gè),體易患某一疾病或?qū)υ摬∮休^強(qiáng)的抵抗力。,二、,HLA,與疾病的相關(guān)性,62,強(qiáng)直性脊柱炎,63,.HLA-,類抗原表達(dá)異常,腫瘤細(xì)胞,.HLA-,類抗原表達(dá)異常,自身免疫病,三、,HLA,表達(dá)異常與疾病的關(guān)系,四、,HLA,與輸血的關(guān)系,五、,HLA,與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系,64,謝謝！,65,