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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,第1章 緒 論,重點(diǎn)內(nèi)容,（一）掌握臨床藥理學(xué)的基本概念及其與基礎(chǔ)藥理學(xué)的區(qū)別。,（二）掌握臨床藥理學(xué)的內(nèi)容、任務(wù)和目的。,（三）熟悉GLP、WHO等的基本概念。,（四）熟悉I期、II期、III期和IV期臨床試驗(yàn)內(nèi)容。,（五）掌握臨床藥理實(shí)驗(yàn)中盲法試驗(yàn)與安慰劑的意義。,概念,臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology），一門(mén)新興學(xué)科，是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門(mén)交叉學(xué)科 。,第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況,臨床藥理學(xué)這一概念的提出，大約起始于二十世紀(jì),

2、30,年代，只是在最近,30,多年來(lái)發(fā)展十分迅速，逐漸形成了一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。,1954年，美國(guó)John Hopkins大學(xué)在Lasagna L領(lǐng)導(dǎo)下建立了第一個(gè)臨床藥理室，并開(kāi)始講授臨床藥理學(xué)課程。,目前國(guó)際上臨床藥理學(xué)發(fā)展較快的國(guó)家有美國(guó)、瑞典、英國(guó)、德國(guó)和日本等。,60,年代初期，震驚世界的沙立度胺（,thalidomide,）事件，促使人們重視新藥的毒理學(xué)研究，重視加強(qiáng)臨床藥理學(xué)研究和培訓(xùn)臨床藥理專(zhuān)業(yè)人員。,此后歐美等一些國(guó)家，先后成立了全國(guó)性的臨床藥理學(xué)組織，如：,意大利于,1967,年在歐洲第一個(gè)成立了全國(guó)臨床藥理學(xué)會(huì)。,美國(guó)在,1971,年也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)。,國(guó)際藥理聯(lián)合會(huì)

3、（,IUPHAR,）為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立b了臨床藥理專(zhuān)業(yè)組。,與此同時(shí)，臨床藥理學(xué)期刊和專(zhuān)著如雨后春筍。,近,20,年來(lái)，國(guó)際臨床藥理學(xué)會(huì)議也十分頻繁,1980,年在英國(guó)倫敦召開(kāi)了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。,1983,年和,1986,年分別在美國(guó)華盛頓和瑞典開(kāi)了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。,1983,年和,1986,年分別在美國(guó)華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開(kāi)了第二屆和第三屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。,以后大約,3,年召開(kāi)一次國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議,我國(guó)藥理學(xué)工作者早在,60,年代初就注意到發(fā)展我國(guó)臨床藥理學(xué)問(wèn)題,。1979,年,7,月，在北京舉行了第一屆“全國(guó)臨床藥

4、理專(zhuān)題討論會(huì)”。,目前，我國(guó)臨床藥理學(xué)在很多方面發(fā)展迅速，正初步形成了一支相當(dāng)規(guī)模的臨床藥理專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍，在我國(guó)新藥研究、藥物評(píng)價(jià)、教學(xué)、醫(yī)療、國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流與咨詢服務(wù)中發(fā)揮著重要的學(xué)術(shù)骨干作用。具體表現(xiàn)在以下幾方面：,1,建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu),2,建立了臨床藥理學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版了臨床藥理學(xué)專(zhuān)著、開(kāi)展臨床藥理學(xué)術(shù)交流活動(dòng),3,臨床藥理基地的建立、發(fā)展對(duì)臨床藥理學(xué)的開(kāi)展起了重要的作用,第2節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,概括起來(lái)可包括兩個(gè)方面：即藥理學(xué)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，以及臨床方面的臨床試驗(yàn)、臨床療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)察、藥物相互作用等。茲分述如下：,1,藥,藥,效,效,學(xué),學(xué),（,（,pharmacody

5、namics,）,研,研,究,究旨,在,在,研,研,究,究,藥,藥,物,物,對(duì),對(duì),人,人,體,體,（,（,包,包,括,括,老,老,、,、,幼,幼,、,、,正,正,常,常,人,人,與,與,病,病,人,人,）,）,生,生,理,理,與,與,生,生,化,化,功,功,能,能,的,的,影,影,響,響,和,和,臨,臨,床,床,效,效,應(yīng),應(yīng),，,，,以,以,及,及,藥,藥,物,物,的,的,作,作,用,用,原,原,理,理,。,。,2,藥,藥,動(dòng),動(dòng),學(xué),學(xué),（,（,pharmacokinetics,）,與,與,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,（,（,bioavailability,）,研,研,究,究

6、前,者,者,系,系,研,研,究,究,藥,藥,物,物,在,在,正,正,常,常,人,人,與,與,患,患,者,者,體,體,內(nèi),內(nèi),的,的,吸,吸,收,收,、,、,分,分,布,布,、,、,代,代,謝,謝,和,和,排,排,泄,泄,的,的,規(guī),規(guī),律,律,性,性,。,。,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,，,，,是,是,用,用,藥,藥,代,代,動(dòng),動(dòng),力,力,學(xué),學(xué),原,原,理,理,來(lái),來(lái),研,研,究,究,和,和,評(píng),評(píng),價(jià),價(jià),藥,藥,物,物,吸,吸,收,收,進(jìn),進(jìn),入,入,血,血,液,液,循,循,環(huán),環(huán),的,的,速,速,度,度,與,與,程,程,度,度,，,，,是,是,評(píng),評(píng),價(jià),價(jià),一,一,種,

7、種,制,制,劑,劑,的,的,有,有,效,效,性,性,的,的,常,常,用,用,指,指,標(biāo),標(biāo),。,。,有,有,絕,絕,對(duì),對(duì),生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,和,和,相,相,對(duì),對(duì),生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,之,之,分,分,。,。,3,毒,毒,理,理,學(xué),學(xué),（,（,toxicology,）,研,研,究,究即,在,在,研,研,究,究,藥,藥,物,物,療,療,效,效,時(shí),時(shí),應(yīng),應(yīng),同,同,時(shí),時(shí),觀,觀,察,察,藥,藥,物,物,可,可,能,能,發(fā),發(fā),生,生,的,的,副,副,作,作,用,用,、,、,中,中,毒,毒,反,反,應(yīng),應(yīng),、,、,過(guò),過(guò),敏,敏,反,反,應(yīng),應(yīng),和,

8、和,繼,繼,發(fā),發(fā),性,性,反,反,應(yīng),應(yīng),等,等,。,。,4,臨,床,床試,驗(yàn),驗(yàn)（,clinicaltrial,）評(píng)價(jià),新,新藥,的,的療,效,效和,毒,毒性,，,，均,必,必須,通,通過(guò),臨,臨床,試,試驗(yàn),作,作出,最,最后,判,判斷,，,，所,以,以臨,床,床研,究,究是,判,判斷,一,一個(gè),新,新藥,有,有無(wú),推,推廣,應(yīng),應(yīng)用,和,和投,產(chǎn),產(chǎn)的,重,重要,依,依據(jù),。,。,5,藥,物,物相,互,互作,用,用（,druginteraction,）研,究,究藥物,相,相互,作,作用,是,是指,兩,兩種,或,或兩,種,種以,上,上的,藥,藥物,合,合并,或,或先,后,后序,貫,貫使,

9、用,用時(shí),，,，所,引,引起,的,的藥,物,物作,用,用和,效,效應(yīng),的,的變,化,化。,第3,節(jié),節(jié),臨,臨,床,床藥,理,理學(xué),的,的職,能,能,一、,新,新藥,的,的臨,床,床研,究,究與,評(píng),評(píng)價(jià),新藥,的,的臨,床,床研,究,究與,評(píng),評(píng)價(jià),是,是臨,床,床藥,理,理學(xué),研,研究,的,的重,點(diǎn),點(diǎn)。,在,在臨,床,床評(píng),價(jià),價(jià)新,藥,藥的,過(guò),過(guò)程,中,中，,最,最基,本,本的,要,要求,是,是安,全,全、,有,有效,及,及各,項(xiàng),項(xiàng)數(shù),據(jù),據(jù)的,可,可靠,性,性，,并,并應(yīng),正,正確,地,地應(yīng),用,用合,適,適的,統(tǒng),統(tǒng)計(jì),方,方法,。,。,新藥,的,的臨,床,床藥,理,理研,究,

10、究的,主,主要,內(nèi),內(nèi)容,是,是新,藥,藥的,臨,臨床,試,試驗(yàn),。,。自80,年,年代,以,以來(lái),，,，為,了,了保,障,障受,試,試者,的,的權(quán),益,益，,保,保證,臨,臨床,試,試驗(yàn),的,的科,學(xué),學(xué)性,，,，西,方,方發(fā),達(dá),達(dá)國(guó),家,家先,后,后制,定,定“,藥,藥物,臨,臨床,試,試驗(yàn),質(zhì),質(zhì)量,管,管理,規(guī),規(guī)范,”,”（goodclinicalpractice,，,，GCP,）,）。80,年,年代,末,末世,界,界衛(wèi),生,生組,織,織（WHO）,考,考慮,到,到藥,物,物臨,床,床試,驗(yàn),驗(yàn)管,理,理規(guī),范,范應(yīng),成,成為,各,各國(guó),共,共同,接,接受,的,的原,則,則，,著,

11、著手,擬,擬定WHO藥,物,物臨,床,床試,驗(yàn),驗(yàn)管,理,理規(guī),范,范，,于,于1993年,公,公布,。,。自1991,年,年以,來(lái),來(lái)，,世,世界,上,上三,個(gè),個(gè)制,藥,藥最,發(fā),發(fā)達(dá),的,的國(guó),家,家和,地,地區(qū),美,美國(guó),、,、歐,盟,盟和,日,日本,，,，就,如,如何,統(tǒng),統(tǒng)一,各,各國(guó),規(guī),規(guī)范,問(wèn),問(wèn)題,，,，每,隔,隔2,年,年舉,行,行一,次,次國(guó),際,際協(xié),調(diào),調(diào)會(huì),議,議（internationalconferenceofharmonzation,，,，ICH,）,），,經(jīng),經(jīng)4,次,次會(huì),議,議，,形,形成,了,了一,整,整套,完,完整,的,的藥,物,物開(kāi),發(fā),發(fā)質(zhì),量

12、,量管,理,理規(guī),范,范，,其,其中,包,包括,臨,臨床,試,試驗(yàn),管,管理,規(guī),規(guī)范,。,。我,國(guó),國(guó)1992年,開(kāi),開(kāi)始,起,起草GCP，,經(jīng),經(jīng)7,次,次修,訂,訂，1998,年,年4,月,月由,衛(wèi),衛(wèi)生,部,部批,準(zhǔn),準(zhǔn)頒,布,布試,行,行。,新藥,臨,臨床,試,試驗(yàn),分,分為,、,、,和,期,，,，新,藥,藥的,臨,臨床,試,試驗(yàn),必,必須,有,有國(guó),家,家藥,品,品監(jiān),督,督管,理,理局,批,批準(zhǔn),，,，由,研,研制,單,單位,在,在已,確,確定,的,的臨,床,床藥,理,理研,究,究基,地,地中,選,選擇,臨,臨床,研,研究,負(fù),負(fù)責(zé),單,單位,和,和承,擔(dān),擔(dān)單,位,位。,并,并

13、要,求,求新,藥,藥的,臨,臨床,研,研究,必,必須,要,要遵,循,循赫,爾,爾辛,基,基宣,言,言原,則,則，,必,必須,符,符合,中,中國(guó)GCP的,要,要求,。,。,二、,市,市場(chǎng),藥,藥物,的,的再,評(píng),評(píng)價(jià),根據(jù),醫(yī),醫(yī)學(xué),的,的最,新,新水,平,平，,從,從臨,床,床藥,理,理、,藥,藥物,流,流行,病,病、,藥,藥物,經(jīng),經(jīng)濟(jì),學(xué),學(xué)及,藥,藥物,政,政策,等,等方,面,面，,對(duì),對(duì)已,批,批準(zhǔn),上,上市,的,的藥,品,品在,社,社會(huì),人,人群,中,中的,不,不良,反,反應(yīng),、,、療,效,效、,用,用藥,方,方案,、,、穩(wěn),定,定性,及,及費(fèi),用,用是,否,否符,合,合安,全,全、

14、,有,有效,、,、經(jīng),濟(jì),濟(jì)的,合,合理,用,用藥,原,原則,做,做出,科,科學(xué),評(píng),評(píng)價(jià),和,和估,計(jì),計(jì)。,市場(chǎng),藥,藥物,的,的再,評(píng),評(píng)價(jià),工,工作,一,一般,分,分為,二,二類(lèi),：,：一,類(lèi),類(lèi)是,根,根據(jù),上,上市,藥,藥物,已,已存,在,在的,問(wèn),問(wèn)題,；,；另,一,一類(lèi),是,是進(jìn),行,行流,行,行病,學(xué),學(xué)調(diào),查,查研,究,究，,對(duì),對(duì)再,評(píng),評(píng)價(jià),品,品種,的,的安,全,全有,效,效性,進(jìn),進(jìn)行,評(píng),評(píng)價(jià),。,。通,常,常包,括,括前,瞻,瞻性,對(duì),對(duì)比,與,與回,顧,顧性,對(duì),對(duì)比,。,。,根據(jù)調(diào),研,研結(jié)果,進(jìn),進(jìn)行審,評(píng),評(píng)，最,后,后對(duì)藥,物,物進(jìn)行,評(píng),評(píng)判，,繼,

15、繼續(xù)應(yīng),用,用或淘,汰,汰。,此外，,藥,藥物再,評(píng),評(píng)價(jià)的,結(jié),結(jié)果也,是,是遴選,國(guó),國(guó)家基,本,本藥物,、,、非處,方,方藥物,等,等的重,要,要依據(jù),。,。,國(guó)家藥,品,品監(jiān)督,管,管理局,成,成立了,藥,藥品評(píng),價(jià),價(jià)中心,，,，主管,新,新藥試,產(chǎn),產(chǎn)期的,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)（,期,期）、,藥,藥品臨,床,床再評(píng),價(jià),價(jià)及不,良,良反應(yīng),的,的監(jiān)察,等,等。藥,品,品再評(píng),價(jià),價(jià)工作,是,是臨床,藥,藥理基,地,地的一,項(xiàng),項(xiàng)經(jīng)常,性,性工作,。,。,三、藥,物,物不良,反,反應(yīng)監(jiān),察,察,現(xiàn)代藥,物,物治療,學(xué),學(xué)的發(fā),展,展，不,僅,僅要治,療,療好疾,病,病，而,且,且要防,

16、止,止發(fā)生,可,可能或,潛,潛在的,藥,藥物不,良,良反應(yīng),。,。要合,理,理、安,全,全、有,效,效地用,藥,藥，首,先,先必須,對(duì),對(duì)藥物,可,可能發(fā),生,生的不,良,良反應(yīng),（,（,adverse drugreaction,，,ADR,）譜有,明,明確的,認(rèn),認(rèn)識(shí)。,由,由于新,藥,藥臨床,前,前各種,因,因素的,制,制約，,對(duì),對(duì)其,ADR,譜的認(rèn),識(shí),識(shí)非常,局,局限，,必,必須通,過(guò),過(guò)藥物,的,的上市,后,后監(jiān)察,，,，完成,對(duì),對(duì)一個(gè),新,新藥的,全,全面評(píng),價(jià),價(jià)。,對(duì)藥物,不,不良反,應(yīng),應(yīng)實(shí)行,監(jiān),監(jiān)察是,臨,臨床藥,理,理單位,的,的一項(xiàng),經(jīng),經(jīng)常性,研,研究任,務(wù),務(wù)

17、，也,是,是臨床,藥,藥理研,究,究單位,協(xié),協(xié)助藥,品,品監(jiān)督,部,部門(mén)加,強(qiáng),強(qiáng)對(duì)藥,品,品管理,和,和監(jiān)督,的,的一項(xiàng),重,重要工,作,作。,四、承,擔(dān),擔(dān)臨床,藥,藥理教,學(xué),學(xué)與培,訓(xùn),訓(xùn)工作,臨床藥,理,理人才,的,的培養(yǎng),是,是各臨,床,床管理,機(jī),機(jī)構(gòu)的,重,重要任,務(wù),務(wù)之一,。,。,然而由,于,于歷史,的,的原因,，,，我國(guó),的,的臨床,藥,藥理學(xué),發(fā),發(fā)展不,平,平衡，,隊(duì),隊(duì)伍還,不,不壯大,，,，還未,形,形成一,整,整套臨,床,床藥理,學(xué),學(xué)專(zhuān)業(yè),人,人才的,培,培養(yǎng)體,系,系，與,目,目前我,國(guó),國(guó)社會(huì),主,主義現(xiàn),代,代化建,設(shè),設(shè)的需,要,要差距,甚,甚遠(yuǎn)。,

18、因,因此必,須,須采取,積,積極措,施,施，建,立,立完善,臨,臨床藥,理,理學(xué)專(zhuān),業(yè),業(yè)人才,學(xué),學(xué)士、,碩,碩士、,博,博士的,培,培養(yǎng)體,系,系，同,時(shí),時(shí)在醫(yī),學(xué),學(xué)生臨,床,床教學(xué),階,階段，,接,接受正,規(guī),規(guī)的臨,床,床藥理,學(xué),學(xué)系統(tǒng),教,教育，,掌,掌握臨,床,床藥理,學(xué),學(xué)的理,論,論與研,究,究方法,。,。此外,還,還必須,要,要加強(qiáng),現(xiàn),現(xiàn)有醫(yī),生,生的臨,床,床藥理,學(xué),學(xué)培訓(xùn),。,。,五、開(kāi),展,展臨床,藥,藥理服,務(wù),務(wù),1.積,極,極承擔(dān),新,新藥的,臨,臨床藥,理,理研究,任,任務(wù)，,在,在新藥,審,審批中,提,提供技,術(shù),術(shù)咨詢,，,，開(kāi)展,藥,藥物不,良,

19、良反應(yīng),監(jiān),監(jiān)察、,市,市場(chǎng)藥,物,物再評(píng),價(jià),價(jià)等工,作,作。在,藥,藥品研,制,制、生,產(chǎn),產(chǎn)、使,用,用管理,中,中向政,府,府藥品,監(jiān),監(jiān)督管,理,理部門(mén),及,及生產(chǎn),、,、研制,和,和使用,單,單位提,供,供咨詢,意,意見(jiàn)。,2.,開(kāi)展治,療,療藥物,監(jiān),監(jiān)測(cè)，,主,主要通,過(guò),過(guò)采用,靈,靈敏的,測(cè),測(cè)試儀,器,器研究,病,病人體,液,液，特,別,別是血,液,液中的,藥,藥物濃,度,度和療,效,效及毒,性,性關(guān)系,，,，尤其,對(duì),對(duì)治療,范,范圍較,窄,窄的藥,物,物更應(yīng),該,該注意,血,血藥濃,度,度測(cè)定,，,，從而,獲,獲得最,佳,佳治療,劑,劑量，,制,制訂個(gè),體,體化給,藥

20、,藥方案,。,。,3.,協(xié),協(xié)助臨,床,床研究,人,人員制,訂,訂藥物,治,治療的,研,研究計(jì),劃,劃，包,括,括、,、,期,期臨床,試,試驗(yàn)和,上,上市后,期臨,床,床試驗(yàn),。,。指導(dǎo),參,參加試,驗(yàn),驗(yàn)的醫(yī),生,生和研,究,究人員,必,必須嚴(yán),格,格遵守,臨,臨床研,究,究計(jì)劃,。,。,4.,通過(guò)臨,床,床藥理,會(huì),會(huì)診，,協(xié),協(xié)助臨,床,床各科,醫(yī),醫(yī)生解,決,決本專(zhuān),業(yè),業(yè)疾病,的,的診斷,和,和治療,問(wèn),問(wèn)題，,包,包括藥,物,物不良,反,反應(yīng)的,診,診斷與,處,處理，,指,指導(dǎo)臨,床,床合理,用,用藥。,第4節(jié),新,新,藥,藥的臨,床,床藥理,評(píng),評(píng)價(jià),新藥系,指,指我國(guó),未,未生

21、產(chǎn),過(guò),過(guò)的藥,品,品。已,生,生產(chǎn)的,藥,藥品改,變,變劑型,、,、改變,給,給藥途,徑,徑、增,加,加新的,適,適應(yīng)證,或,或制成,新,新的復(fù),方,方制劑,，,，亦按,新,新藥管,理,理。新,藥,藥經(jīng)過(guò),漫,漫長(zhǎng)的,臨,臨床前,研,研究過(guò),程,程達(dá)到,臨,臨床研,究,究，即,臨,臨床藥,理,理研究,階,階段，,進(jìn),進(jìn)入了,決,決定新,藥,藥命運(yùn),的,的關(guān)鍵,階,階段。,只,只有通,過(guò),過(guò)這一,臨,臨床藥,理,理研究,階,階段，,才,才能確,定,定新藥,是,是否有,實(shí),實(shí)際應(yīng),用,用價(jià)值,，,，是否,安,安全有,效,效，是,否,否能被,藥,藥品監(jiān),督,督管理,部,部門(mén)批,準(zhǔn),準(zhǔn)投產(chǎn),進(jìn),進(jìn)入

22、市,場(chǎng),場(chǎng)。,根,據(jù),據(jù),國(guó),國(guó),家,家,藥,藥,品,品,監(jiān),監(jiān),督,督,管,管,理,理,局,局,新,新,近,近,公,公,布,布,的,的,新,新,藥,藥,審,審,批,批,辦,辦,法,法,等,等,有,有,關(guān),關(guān),規(guī),規(guī),定,定,，,，,新,新,藥,藥,從,從,研,研,制,制,到,到,上,上,市,市,的,的,主,主,要,要,程,程,序,序,如,如,圖,圖1-1,：,：,此,外,外,，,，,臨,臨,床,床,評(píng),評(píng),價(jià),價(jià),研,研,究,究,過(guò),過(guò),程,程,也,也,是,是,一,一,個(gè),個(gè),發(fā),發(fā),現(xiàn),現(xiàn),新,新,藥,藥,或,或,者,者,發(fā),發(fā),現(xiàn),現(xiàn),老,老,藥,藥,新,新,用,用,途,途,和,和,某,

23、某,些,些,罕,罕,見(jiàn),見(jiàn),不,不,良,良,反,反,應(yīng),應(yīng),的,的,過(guò),過(guò),程,程,，,，,所,所,以,以,臨,臨,床,床,藥,藥,理,理,也,也,可,可,被,被,視,視,為,為,一,一,種,種,實(shí),實(shí),驗(yàn),驗(yàn),性,性,科,科,學(xué),學(xué),，,，,是,是,藥,藥,物,物,研,研,究,究,的,的,關(guān),關(guān),鍵,鍵,階,階,段,段,，,，,盡,盡,管,管,這,這,個(gè),個(gè),階,階,段,段,費(fèi),費(fèi),時(shí),時(shí),費(fèi),費(fèi),力,力,費(fèi),費(fèi),錢(qián),錢(qián),又,又,十,十,分,分,復(fù),復(fù),雜,雜,，,，,但,但,卻,卻,是,是,一,一,個(gè),個(gè),不,不,可,可,逾,逾,越,越,的,的,過(guò),過(guò),程,程,，,，,是,是,藥,藥,政,

24、政,管,管,理,理,部,部,門(mén),門(mén),批,批,準(zhǔn),準(zhǔn),新,新,藥,藥,的,的,最,最,終,終,依,依,據(jù),據(jù),。,。,（,一,一,）,）,新,新,藥,藥,臨,臨,床,床,研,研,究,究,的,的,必,必,備,備,條,條,件,件,新,藥,藥,申,申,請(qǐng),請(qǐng),進(jìn),進(jìn),行,行,臨,臨,床,床,試,試,驗(yàn),驗(yàn),前,前,的,的,資,資,料,料,包,包,括,括,綜,綜,述,述,資,資,料,料,、,、,藥,藥,學(xué),學(xué),資,資,料,料,、,、,藥,藥,理,理,毒,毒,理,理,資,資,料,料,和,和,臨,臨,床,床,資,資,料,料,四,四,個(gè),個(gè),部,部,分,分,，,，,24,項(xiàng),（,（,申,申,報(bào),報(bào),生,生,產(chǎn)

25、,產(chǎn),25,項(xiàng),）,）,，,，,臨,臨,床,床,藥,藥,理,理,研,研,究,究,人,人,員,員,在,在,熟,熟,悉,悉,資,資,料,料,的,的,基,基,礎(chǔ),礎(chǔ),上,上,應(yīng),應(yīng),做,做,以,以,下,下,準(zhǔn),準(zhǔn),備,備,工,工,作,作,：,：,1,了,了,解,解,新,新,藥,藥,的,的,化,化,學(xué),學(xué),組,組,成,成,、,、,理,理,化,化,特,特,性,性,、,、,質(zhì),質(zhì),量,量,標(biāo),標(biāo),準(zhǔn),準(zhǔn),以,以,及,及,科,科,學(xué),學(xué),的,的,藥,藥,品,品,質(zhì),質(zhì),量,量,檢,檢,查,查,及,及,控,控,制,制,方,方,法,法,。,。,2,了,了,解,解,新,新,藥,藥,劑,劑,型,型,及,及,其,其,

26、生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,等,等,有,有,關(guān),關(guān),數(shù),數(shù),據(jù),據(jù),。,。,3了,解,解臨床,前,前藥理,研,研究資,料,料,包,包括藥,效,效學(xué)、,一,一般藥,理,理學(xué)和,藥,藥代動(dòng),力,力學(xué)研,究,究結(jié)果,。,。,4了,解,解臨床,前,前毒理,學(xué),學(xué)研究,資,資料,要,要求,有,有周密,而,而詳細(xì),的,的不同,種,種屬動(dòng),物,物實(shí)驗(yàn),，,，測(cè)定,各,各種重,要,要的毒,性,性指標(biāo),，,，并報(bào),告,告有關(guān),陽(yáng),陽(yáng)性和,陰,陰性結(jié),果,果，以,及,及安全,及,及毒性,劑,劑量。,其,其內(nèi)容,包,包括急,性,性毒性,、,、長(zhǎng)期,毒,毒性、,致,致突變,、,、致畸,、,、致癌,等,等研

27、究,資,資料。,：,5,遵守,GCP,原則，,提,提出周,密,密的人,體,體臨床,實(shí),實(shí)驗(yàn)計(jì),劃,劃，保,護(hù),護(hù)受試,者,者權(quán)益,，,，在對(duì),全,全部臨,床,床前研,究,究資料,作,作出分,析,析評(píng)定,后,后，由,主,主要負(fù),責(zé),責(zé)的臨,床,床藥理,研,研究人,員,員提出,人,人體試,用,用計(jì)劃,，,，報(bào)請(qǐng),本,本單位,機(jī),機(jī)構(gòu)及,倫,倫理委,員,員會(huì)審,查,查上報(bào),計(jì),計(jì)劃中,應(yīng),應(yīng)包括,：,：,研究,的,的目的,的,的及要,解,解決的,問(wèn),問(wèn)題；,藥品,的,的質(zhì)量,及,及劑型,；,；負(fù),責(zé),責(zé)制定,和,和執(zhí)行,人,人體實(shí),驗(yàn),驗(yàn)計(jì)劃,的,的主要,負(fù),負(fù)責(zé)人,和,和研究,組,組的人,員,員的

28、合,格,格證明,、,、姓名,、,、學(xué)歷,、,、所受,臨,臨床藥,理,理學(xué)培,訓(xùn),訓(xùn)情況,，,，以及,進(jìn),進(jìn)行新,藥,藥臨床,實(shí),實(shí)驗(yàn)的,經(jīng),經(jīng)驗(yàn)；,進(jìn)行,人,人體實(shí),驗(yàn),驗(yàn)研究,的,的設(shè)備,和,和條件,及,及安全,保,保障措,施,施；,編,編寫(xiě)好,可,可發(fā)給,試,試驗(yàn)研,究,究組每,個(gè),個(gè)成員,的,的新藥,綜,綜合性,臨,臨床前,研,研究資,料,料，并,提,提出人,體,體的適,應(yīng),應(yīng)證范,圍,圍，以,及,及可能,出,出現(xiàn)的,副,副作用,及,及處理,方,方法；,所需,受,受試者,的,的（健,康,康志愿,者,者或病,人,人）入,選,選條件,、,、數(shù)量,及,及分組,條,條件，,以,以及如,何,何處理

29、,試,試驗(yàn)中,途,途退出,的,的病例,（,（,dropout,）；,提出,人,人體準(zhǔn),備,備試驗(yàn),的,的初始,劑,劑量及,劑,劑量增,加,加的方,法,法和依,據(jù),據(jù)，給,藥,藥途徑,和,和間隔,時(shí),時(shí)間等,；,；臨,床,床及化,驗(yàn),驗(yàn)室評(píng),指,指標(biāo)和,方,方法的,要,要求；,指出,需,需立即,報(bào),報(bào)告的,與,與該藥,理,理及毒,性,性有直,接,接關(guān)連,的,的重要,反,反應(yīng)；,附有,詳,詳細(xì)說(shuō),明,明的受,試,試者知,情,情同意,書(shū),書(shū)（,informedconsent,），其,中,中應(yīng)對(duì),藥,藥物試,驗(yàn),驗(yàn)中可,能,能發(fā)生,的,的治療,效,效果及,危,危險(xiǎn)性,作,作出描,述,述，并,指,指出受

30、,試,試者必,要,要時(shí)可,隨,隨時(shí)退,出,出臨床,試,試驗(yàn)而,不,不會(huì)受,任,任何懲,罰,罰。,（二）,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn),1,期,期臨床,試,試驗(yàn),本,本期,是,是在人,身,身上進(jìn),行,行新藥,研,研究的,起,起始期,，,，主要,目,目的是,研,研究人,對(duì),對(duì)新藥,的,的耐受,程,程度，,了,了解新,藥,藥在人,體,體內(nèi)的,藥,藥代動(dòng),力,力學(xué)過(guò),程,程，提,出,出新藥,安,安全有,效,效的給,藥,藥方案,。,。,（,1,）試驗(yàn),前,前準(zhǔn)備,：,：,（,2,）期,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)設(shè)計(jì),：,：,（,3,）期,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)主要,解,解決的,問(wèn),問(wèn)題：,（,4,）須注,意,意的問(wèn),題,題：

31、,2,期,期臨床,試,試驗(yàn),為,為隨,機(jī),機(jī)盲法,對(duì),對(duì)照臨,床,床試驗(yàn),，,，由臨,床,床藥理,基,基地組,織,織有條,件,件的醫(yī),院,院進(jìn)行,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)。其,目,目的是,確,確定藥,物,物的療,效,效適應(yīng),證,證及毒,副,副反應(yīng),，,，對(duì)該,藥,藥的安,全,全有效,性,性作出,初,初步評(píng),價(jià),價(jià)。,3,期,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)這是,期,期臨床,試,試驗(yàn)的,延,延續(xù)，,目,目的是,在,在較大,范,范圍內(nèi),進(jìn),進(jìn)行新,藥,藥療效,和,和安全,性,性評(píng)價(jià),。,。要求,在,在期,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)的基,礎(chǔ),礎(chǔ)上除,增,增加臨,床,床試驗(yàn),的,的病例,數(shù),數(shù)之外,，,，還應(yīng),擴(kuò),擴(kuò)大臨,床,床

32、試驗(yàn),單,單位。,多,多中心,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)單位,應(yīng),應(yīng)在臨,床,床藥理,基,基地中,選,選擇，,一,一般不,少,少于,3,個(gè)。每,個(gè),個(gè)中心,的,的病例,數(shù),數(shù)據(jù)不,得,得少于,20,例。對(duì),此,此階段,的,的各項(xiàng),要,要求與,期基,本,本相似,，,，但一,般,般不要,求,求雙盲,法,法。,4,期,臨,臨床試,驗(yàn),驗(yàn)也稱上,市,市后監(jiān),察,察（,postmarketing surveillance,）。其,目,目的在,于,于進(jìn)一,步,步考查,新,新藥的,安,安全有,效,效性，,即,即在新,藥,藥上市,后,后，臨,床,床廣泛,使,使用的,最,最初階,段,段，對(duì),新,新藥的,療,療效、,適,

33、適應(yīng)證,、,、不良,反,反應(yīng)、,治,治療方,案,案可進(jìn),一,一步擴(kuò),大,大臨床,試,試驗(yàn)，,以,以期對(duì),新,新藥的,臨,臨床應(yīng),用,用價(jià)值,作,作出進(jìn),一,一步評(píng),價(jià),價(jià)，并,根,根據(jù)進(jìn),一,一步了,解,解的療,效,效、適,應(yīng),應(yīng)證與,不,不良反,應(yīng),應(yīng)情況,，,，指導(dǎo),臨,臨床合,理,理用藥,。,。,期臨床試,驗(yàn),驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng),包,包括：,1,）擴(kuò)大臨床,試,試驗(yàn)：,針對(duì)主要適,應(yīng),應(yīng)證進(jìn)行臨,床,床研究，積,累,累科學(xué)資料,，,，對(duì)新藥的,安,安全性有效,性,性進(jìn)一步評(píng),價(jià),價(jià)。,2）特殊對(duì),象,象臨床試驗(yàn),：,：,新藥上市前,臨,臨床試驗(yàn)不,以,以小兒、孕,婦,婦、哺乳期,婦,婦女、老人,

34、及,及肝腎功能,不,不全的患者,為,為受試對(duì)象,。,。,3,）補(bǔ)充臨床,試,試驗(yàn)：,上市前臨床,試,試驗(yàn)考察不,全,全的新藥，,在,在試產(chǎn)期應(yīng),按,按新藥審批,時(shí),時(shí)提出的要,求,求補(bǔ)充臨床,試,試驗(yàn)，重點(diǎn),是,是適應(yīng)證的,有,有效性觀察,或,或不良反應(yīng),考,考察。,新藥臨床研究申請(qǐng),I期,對(duì)象：小數(shù)、正常成年健康自愿者,目的：藥物動(dòng)力學(xué)（ADME）、,藥效學(xué)、耐受性、安全性,執(zhí)行者：臨床藥理學(xué)家,II期,對(duì)象：少量例數(shù)標(biāo)靶病人,目的：療效、劑量范圍、安全、代謝,執(zhí)行者：臨床藥理學(xué)家、臨床研究員,III期,對(duì)象：大量,臨,臨床病人,目的：臨床,療,療效、安全,執(zhí)行者：臨,床,床研究員,審核新藥

35、注,冊(cè),冊(cè)申請(qǐng),IV期,對(duì)象：大量,臨,臨床病人,目的：臨床,療,療效、安全,、,、藥物經(jīng)濟(jì),學(xué),學(xué),執(zhí)行者：臨,床,床研究員,試生產(chǎn)轉(zhuǎn)正,審,審核,上市后監(jiān)察,臨床前動(dòng)物,試,試驗(yàn),藥品監(jiān)督管,理,理局檢閱,新藥的開(kāi)發(fā),、,、研究、檢,閱,閱過(guò)程,藥物動(dòng)力學(xué),劑量范圍,適應(yīng)癥,（實(shí)驗(yàn)室試,驗(yàn),驗(yàn)）,210年,13年,數(shù)月至1年,數(shù)月,數(shù)月至2年,16年,數(shù)月至1年,試生產(chǎn)2年,正式批準(zhǔn)生,產(chǎn),產(chǎn),短期：,急性毒理,安全性,不良反應(yīng),長(zhǎng)期：,毒理學(xué),安全性,不良反應(yīng),機(jī)制,療效,相互作用,第5節(jié),臨,臨床試驗(yàn)方,法,法學(xué),然而在臨床,試,試驗(yàn)中，常,存,存在有三種,因,因素影響實(shí),驗(yàn),驗(yàn)結(jié)果：

36、,疾,疾病本身的,變,變異性；,同,同時(shí)患有其,他,他疾病或應(yīng),用,用其他藥物,；,；病人和,研,研究者的偏,因,因。,因此，臨床,藥,藥理學(xué)試驗(yàn),中,中也必須遵,循,循Fisher提出的,“,“重復(fù)、隨,機(jī),機(jī)、對(duì)照”,三,三項(xiàng)基本原,則,則。常用的,方,方法主要有,：,：,（一）對(duì)照,1,隨機(jī)平行,對(duì),對(duì)照試驗(yàn),將受試對(duì)象,隨,隨機(jī)、均衡,地,地分為二組,或,或多組，各,組,組分別用藥,進(jìn),進(jìn)行比較。,2,交叉對(duì)照,試,試驗(yàn),本法可在同,一,一患者進(jìn)行,自,自身對(duì)照試,驗(yàn),驗(yàn)，也可在,不,不同患者中,進(jìn),進(jìn)行組緊交,叉,叉對(duì)照試驗(yàn),。,。在交叉試,驗(yàn),驗(yàn)中，當(dāng)被,比,比較的藥物,多,多于二

37、種時(shí),，,，可采用拉,丁,丁方設(shè)計(jì)。,近,近年來(lái)，為,克,克服投藥前,后,后順序的差,異,異，有人采,用,用優(yōu)化拉丁,方,方設(shè)計(jì)。,3,序貫對(duì)照,試,試驗(yàn)先根據(jù)試驗(yàn),要,要求制定檢,驗(yàn),驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)并,據(jù),據(jù)此繪制序,貫,貫圖，它由,2,條或,4,條邊界線組,成,成；按一定,規(guī),規(guī)律將試驗(yàn),的,的結(jié)果繪于,圖,圖中，當(dāng)試,驗(yàn),驗(yàn)線觸及圖,中,中某一邊界,線,線時(shí)，即可,做,做出結(jié)論,（二）隨機(jī),1,單純隨機(jī),抽,抽樣最簡(jiǎn)便的隨,機(jī),機(jī)法是擲幣,法,法或投骰子,法,法。,隨機(jī)數(shù)字表,法,法也是常用,的,的單純隨機(jī),化,化方法。其,使,使用方法是,預(yù),預(yù)先規(guī)定各,組,組數(shù)碼，將,病,病人按出現(xiàn),的,的

38、數(shù)碼順序,分,分配到各組,。,。,2,均衡隨機(jī)又稱分層隨,機(jī),機(jī)其原則是先,將,將易控且對(duì),實(shí),實(shí)驗(yàn)影響大,的,的因素人為,地,地使各組達(dá),到,到均衡一致,。,。而對(duì)那些,難,難控且對(duì)實(shí),驗(yàn),驗(yàn)影響小的,因,因素隨機(jī)處,理,理。,3,均衡順序,隨,隨機(jī)是臨床試驗(yàn),中,中較合理的,一,一種隨機(jī)化,方,方法。其主,要,要特點(diǎn)是可,使,使主要因素,得,得到均衡處,理,理，次要因,素,素隨機(jī)處理,，,，增加了可,比,比性，減少,了,了主觀性。,此頁(yè)插入表1-1,（三）盲法,試,試驗(yàn),臨床研究中,盲,盲法的應(yīng)用,及,及其作用已,得,得到普遍的,承,承認(rèn)。盲法,：,：分雙盲和,單,單盲。雙盲,法,法的目的

39、是,為,為了排除病,人,人及醫(yī)務(wù)人,員,員主觀偏因,對(duì),對(duì)試驗(yàn)結(jié)果,的,的影響,（四）安慰,劑,劑,安慰劑在臨,床,床藥理研究,中,中的重要作,用,用已有公認(rèn),。,。它是指沒(méi),有,有藥理活性,的,的物質(zhì)如乳,糖,糖、淀粉等,制,制成與試驗(yàn),藥,藥外觀、氣,味,味相同的制,劑,劑，作為臨,床,床對(duì)照試驗(yàn),中,中的陰性對(duì),照,照物。,第,2,章臨床藥物代,謝,謝動(dòng)力學(xué),提要 本,章,章著重講述,藥,藥物在體內(nèi),過(guò),過(guò)程隨時(shí)間,動(dòng),動(dòng)態(tài)量變規(guī),律,律的藥物代,謝,謝動(dòng)力學(xué)的,基,基本概念、,基,基本原理，,簡(jiǎn),簡(jiǎn)介了群體,藥,藥動(dòng)力學(xué)及GLP。,臨床藥代動(dòng),力,力學(xué)重點(diǎn)掌,握,握的基本內(nèi),容,容,（

40、一）掌握,臨,臨床藥代動(dòng),力,力學(xué)的基本,概,概念及其研,究,究?jī)?nèi)容。,（二）掌握,影,影響藥物吸,收,收、分布、,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)化、排泄,的,的因素。,（三）掌握,藥,藥物半衰期,、,、生物利用,度,度及血藥濃,度,度藥時(shí)曲線,的,的基本概念,。,。,（四）掌握,藥,藥代動(dòng)力學(xué),主,主要參數(shù)常,數(shù),數(shù)Ka、Kmn、K、Vd、Vc,、,、Ke、Km的含義。,（五）熟悉,群,群體藥代動(dòng),力,力學(xué)與傳統(tǒng),藥,藥代動(dòng)力學(xué),的,的區(qū)別。,（六）掌握,群,群體藥代動(dòng),力,力學(xué)的概念,。,。,（七）熟悉,群,群體藥代動(dòng),力,力學(xué)主要在,哪,哪些臨床用,藥,藥情況下應(yīng),用,用。,（八）按照GLP要求,，,，在實(shí)驗(yàn)和

41、,各,各個(gè)環(huán)節(jié)中,應(yīng),應(yīng)制定出SOP哪些方,面,面內(nèi)容。,第1節(jié),藥,藥物代謝動(dòng),力,力學(xué),一、概,述,述,藥物代謝動(dòng),力,力學(xué)一般簡(jiǎn),稱,稱為藥代動(dòng),力,力學(xué)（,pharmacokinetics,，,PK,）是將動(dòng)力,學(xué),學(xué)原理應(yīng)用,于,于藥物的一,門(mén),門(mén)學(xué)科，主,要,要是研究體,內(nèi),內(nèi)藥物及其,代,代謝物隨時(shí),間,間動(dòng)態(tài)量變,規(guī),規(guī)律，即研,究,究體內(nèi)藥物,的,的存在位置,、,、數(shù)量（或,濃,濃度）與時(shí),間,間之間的關(guān),系,系。近些年,來(lái),來(lái)，也研究,這,這種動(dòng)態(tài)行,為,為如何影響,藥,藥效，其本,身,身又如何受,藥,藥物輸入方,式,式（如劑型,、,、劑量、給,藥,藥途徑）以,及,及機(jī)體條

42、件,（,（如種族、,性,性別、年齡,和,和疾病狀況,等,等）的影響,。,。藥代動(dòng)力,學(xué),學(xué)原理正在,普,普遍指導(dǎo)生,物,物藥劑學(xué)、,臨,臨床藥學(xué)、,實(shí),實(shí)驗(yàn)藥理及,毒,毒理學(xué)、分,子,子藥理學(xué)、,臨,臨床藥理學(xué),、,、制劑學(xué)、,生,生物化學(xué)等,學(xué),學(xué)科的實(shí)驗(yàn),設(shè),設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù),處,處理，對(duì)新,藥,藥研制、藥,物,物制劑的體,內(nèi),內(nèi)質(zhì)量控制,，,，特別是臨,床,床合理用藥,具,具有重要的,實(shí),實(shí)用價(jià)值。,二、藥物的,體,體內(nèi)過(guò)程,（一）藥物,的,的吸收,吸收指藥物,未,未經(jīng)化學(xué)變,化,化而進(jìn)入血,流,流的過(guò)程。,吸,吸收速率收,諸,諸多因素影,響,響，包括藥,物,物轉(zhuǎn)運(yùn)的類(lèi),型,型、藥物的,理,理

43、化性質(zhì)（,如,如脂溶性、,解,解離度）、,蛋,蛋白結(jié)合、,給,給藥途徑、,藥,藥物劑型、,吸,吸收部位的,血,血流狀況及,藥,藥物濃度等,。,。,1從消化,道,道吸收2,從肌肉或,皮,皮下注射部,位,位吸收3從皮膚,吸,吸收4從肺吸,收,收,（二）藥物,的,的分布,藥物進(jìn)入血,液,液即通過(guò)各,種,種生理屏障,向,向不同部位,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)運(yùn)。血流,豐,豐富的組織,常,常分布較多,，,，藥物到某,組,組織的分布,速,速度，主要,決,決定于該組,織,織的血流量,和,和膜的通透,性,性。,1,灌注速率,2膜擴(kuò)散,速,速率,3,藥物與血,漿,漿蛋白、紅,細(xì),細(xì)胞及組織,成,成分的結(jié)合,（三）藥物,的,的生物轉(zhuǎn)

44、化,藥物代謝是,指,指藥物在體,內(nèi),內(nèi)發(fā)生的化,學(xué),學(xué)結(jié)構(gòu)改變,。,。通過(guò)生物,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)化這一環(huán),節(jié),節(jié)可以產(chǎn)生,四,四個(gè)方面的,結(jié),結(jié)果：,a.,轉(zhuǎn)化成無(wú)活,性,性物質(zhì)；,b.,使原來(lái)無(wú)藥,理,理活性的藥,物,物轉(zhuǎn)變?yōu)橛?活,活性的代謝,產(chǎn),產(chǎn)物；,c.,將活性藥物,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)化為其他,活,活性物質(zhì)；,d.,產(chǎn)生有毒物,質(zhì),質(zhì)。有關(guān)藥,物,物生物轉(zhuǎn)化,的,的重要酶系,如,如下：,1,微粒體混,合,合功能氧化,酶,酶系統(tǒng),2,非微粒體,酶,酶系,3,影響藥物,代,代謝的因素,（四）藥物,的,的排泄,機(jī)體對(duì)藥物,的,的排泄與內(nèi),源,源物質(zhì)的排,泄,泄方式基本,相,相同，主要,排,排泄器官是,腎,腎、肝

45、、膽,、,、腸、肺及,外,外分泌腺等,。,。其中最重,要,要的是腎和,肝,肝膽排泄。,1,腎排泄,（,1,）腎小球?yàn)V,過(guò),過(guò),（,2,）腎小管的,主,主動(dòng)分泌,（,3,）腎小管的,重,重吸收,（,4,）影響腎排,泄,泄的因素,2,膽汁排泄,三、藥代動(dòng),力,力學(xué)基本概,念,念,1,半衰期（,half-life,）藥物的消除,半,半衰期（,t/,1/2,）是指藥物,在,在體內(nèi)消除,一,一般所需的,時(shí),時(shí)間，或者,血,血藥濃度降,低,低一半所需,的,的時(shí)間：,2生物利,用,用度（bioavailability）,是,是藥物吸,收,收速度與程,度,度的一種量,度,度。制劑中,主,主藥含量相,等,等，僅

46、是化,學(xué),學(xué)上等值，,并,并不能保證,藥,藥物的吸收,速,速率和吸收,量,量相等，治,療,療效果可以,不,不一致。生,物,物利用度可,通,通過(guò)藥時(shí),曲,曲線上三個(gè),重,重要參數(shù)的,確,確定，來(lái)對(duì),兩,兩種制劑作,比,比較：藥,時(shí),時(shí)曲線下面,積,積（AUC,）,）；峰值,血,血藥濃度（C,max,）；達(dá)峰,時(shí),時(shí)間（T,max,）。,3,表觀分布,容,容積（,apparent volumeofdistribution,，,Vd,）人體并非同,質(zhì),質(zhì)單元，藥,物,物在各組織,中,中的濃度各,不,不相同。,4,穩(wěn)態(tài)血藥,濃,濃度（,steady-state plasma-concentration

47、,）臨床用藥大,都,都是多次給,藥,藥，多次給,藥,藥是為使藥,物,物達(dá)到治療,血,血藥濃度水,平,平，并使其,維,維持一段較,長(zhǎng),長(zhǎng)的時(shí)間。,5,排泄（,excretion,）指吸收進(jìn)入,體,體內(nèi)的藥物,或,或經(jīng)代謝后,的,的產(chǎn)物排除,到,到體外的過(guò),程,程。,6,消除（,elimination,）指體內(nèi)某區(qū),域,域（或整個(gè),機(jī),機(jī)體）中的,原,原型藥物的,消,消,-,失過(guò)程，它,包,包括代謝作,用,用與排泄作,用,用的總和。,7,處置（,dispostion,）及房室模,型,型（,the modelof compartments,）藥物在體內(nèi),的,的分布及消,除,除的狀態(tài)與,特,特點(diǎn)，稱為

48、,藥,藥物在體內(nèi),的,的“處置狀,態(tài),態(tài)”。,8生理模,型,型 生理,模,模型是指一,種,種比較符合,藥,藥物在體內(nèi),動(dòng),動(dòng)態(tài)變化具,體,體狀況的模,型,型，以“生,理,理學(xué)室”代,替,替了經(jīng)典模,型,型中的隔室,，,，這些生理,學(xué),學(xué)室各代表,與,與藥物體內(nèi),分,分布,9,藥時(shí)曲,線,線下面積（,areaunderconcentration-timecurve,AUC,）用數(shù)學(xué)方,法,法可求算出,藥,藥時(shí)曲線下,的,的面積，它,代,代表一次用,藥,藥后的吸收,總,總量，反映,藥,藥物的吸收,程,程度。,10,藥時(shí)曲,線,線以時(shí)間為橫,坐,坐標(biāo)，以藥,物,物的一些特,征,征數(shù)量（如,體,體內(nèi)藥

49、量、,血,血藥濃度、,尿,尿藥排泄速,度,度、累計(jì)尿,藥,藥量、尿藥,虧,虧量等）為,縱,縱坐標(biāo)作出,的,的各種曲線,，,，稱為藥,時(shí),時(shí)曲線。,（見(jiàn)下圖）,11,常用藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué)模型,參,參數(shù),藥代動(dòng)力學(xué),參,參數(shù)是指導(dǎo),以,以代表與決,定,定模型的一,些,些特征常數(shù),，,，其中主要,有,有：,(1)Ka,，,，吸收,速,速率常,數(shù),數(shù)。,(2)Kmn，從m室向n室轉(zhuǎn),運(yùn),運(yùn)的室,間,間轉(zhuǎn)運(yùn),速,速率常,數(shù),數(shù)。,(3)K，,消,消除速,率,率常數(shù),。,。,(4)t1/2，,生,生物半,衰,衰期。,(5)Vd,，,，表現(xiàn),分,分布容,積,積。,(6)Vc,，,，中央,室,室的分,布,布容

50、積,。,。,(7)Ke,，,，排泄,速,速度常,數(shù),數(shù)。,(8)Km,，,，代謝,速,速率常,數(shù),數(shù)。,四、常,用,用藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),原,原理及,計(jì),計(jì)算,在常用,劑,劑量的,范,范圍內(nèi),，,，藥物,在,在體內(nèi),的,的變化,過(guò),過(guò)程（,除,除少數(shù),藥,藥物外,）,）都服,從,從或近,似,似服從,濃,濃差擴(kuò),散,散原理,，,，即機(jī),體,體某部,位,位中藥,物,物量（,或,或濃度,）,）越大,，,，則藥,物,物從該,部,部位移,去,去的速,度,度越快,，,，符合,一,一級(jí)速,率,率過(guò)程,，,，,K,稱為一,級(jí),級(jí)速率,常,常數(shù)，,體,體內(nèi)各,種,種不同,的,的代表,區(qū),區(qū)域具,有,有不同,的,的

51、,K,值。一,級(jí),級(jí)速率,又,又稱線,性,性速率,，,，這種,線,線性速,率,率可以,很,很好地,反,反映通,常,常劑量,下,下藥物,體,體內(nèi)運(yùn),動(dòng),動(dòng)的速,度,度規(guī)律,，,，故經(jīng),典,典藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),主,主要與,線,線性速,率,率有關(guān),，,，也稱,為,為線性,藥,藥代動(dòng),力,力學(xué)。,零,零級(jí)速,率,率是零,級(jí),級(jí)釋放,和,和輸入,或,或超大,劑,劑量用,藥,藥使酶,系,系統(tǒng)完,全,全處于,飽,飽和狀,態(tài),態(tài)時(shí)的,速,速度特,征,征。非,線,線性速,率,率是一,些,些藥物,在,在代謝,過(guò),過(guò)程中,應(yīng),應(yīng)該用,非,非線性,的,的,Michaelis-Menten,型速度,來(lái),來(lái)表征,。,?？?/p>

52、之,，,，藥物,在,在體內(nèi),的,的運(yùn)動(dòng),變,變化都,是,是介于,01,級(jí)之間,的,的速率,過(guò),過(guò)程。,（一）,一,一級(jí)速,率,率,（二）,零,零級(jí)速,率,率,1,概念,2,米,-,曼氏消,除,除動(dòng)力,學(xué),學(xué)模型,（三）,多,多劑量,給,給藥,1,穩(wěn)態(tài),血,血藥濃,度,度,2,平均,穩(wěn),穩(wěn)態(tài)血,藥,藥濃度,五、藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)參數(shù),估,估算,藥代動(dòng),力,力學(xué)研,究,究中有,許,許多復(fù),雜,雜的數(shù),學(xué),學(xué)計(jì)算,，,，若用,手,手工進(jìn),行,行計(jì)算,是,是非常,繁,繁瑣和,費(fèi),費(fèi)時(shí)的,，,，而且,計(jì),計(jì)算誤,差,差也大,，,，隨著,計(jì),計(jì)算機(jī),技,技術(shù)的,迅,迅猛發(fā),展,展，已,有,有功能,強(qiáng),

53、強(qiáng)大、,方,方法先,進(jìn),進(jìn)、計(jì),算,算精確,的,的藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),專(zhuān),專(zhuān)用計(jì),算,算機(jī)程,序,序包，,如,如國(guó)外,的,的PCNONLIN,，,，國(guó)內(nèi),的,的3P87、PKBP-N1等。,以,以非線,性,性最小,二,二乘法,為,為基本,原,原理，,采,采用高,斯,斯-牛,頓,頓迭代,法,法、哈,特,特萊方,法,法、單,純,純形法,、,、阻尼,最,最小二,乘,乘法等,進(jìn),進(jìn)行曲,線,線擬合,，,，可求,出,出理想,的,的藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),參,參數(shù)。,靜脈注,射,射后一,房,房室模,型,型的藥,物,物濃度-時(shí)間,曲,曲線,第二節(jié),群體藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué),群體藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)（,Popul

54、ation pharmacokinetics,PPK,）即藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)的群,體,體分析,法,法，它,定,定量地,考,考察患,者,者群體,中,中藥物,濃,濃度的,決,決定因,素,素，即,群,群體藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)參數(shù),，,，包括,群,群體典,型,型值、,固,固定效,應(yīng),應(yīng)參數(shù),、,、個(gè)體,間,間變異,、,、個(gè)體,自,自身變,異,異。群,體,體分析,法,法應(yīng)用,經(jīng),經(jīng)典藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)基本,原,原理結(jié),合,合統(tǒng)計(jì),學(xué),學(xué)方法,研,研究群,體,體參數(shù),的,的分布,特,特征，,即,即群體,典,典型病,人,人的藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)參數(shù),和,和群體,中,中存在,的,的變異,性,性（確

55、,定,定性變,異,異和隨,機(jī),機(jī)性變,異,異）。,一、群,體,體藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),與,與傳統(tǒng),藥,藥代動(dòng),力,力學(xué)的,比,比較,傳統(tǒng)藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)描寫(xiě),藥,藥物在,體,體內(nèi)的,處,處置，,包,包括吸,收,收、分,布,布及消,除,除過(guò)程,，,，其參,數(shù),數(shù)有K,a,，K及V,d,等，估,算,算方法,可,可在某,一,一個(gè)個(gè),體,體單劑,量,量給藥,后,后，采,集,集及測(cè),定,定612個(gè),血,血藥濃,度,度，采,用,用非線,性,性參數(shù),估,估算方,法,法得出,，,，由于,采,采血次,數(shù),數(shù)過(guò)多,，,，很難,在,在臨床,用,用藥中,推,推廣。,Sheiner,等（,1997,）首次,提,提出非

56、,線,線性混,合,合效應(yīng),模,模型法,，,，及群,體,體藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),的,的概念,，,，并編,制,制面計(jì),算,算機(jī)程,序,序，稱,NONMEM(nolinearmixedeffectmodel),計(jì)算機(jī),軟,軟件。,NONMEM,方法適,用,用用接,受,受各種,情,情況下,收,收集的,零,零散依,據(jù),據(jù)，有,固,固定效,應(yīng),應(yīng)模型,描,描述遺,傳,傳、環(huán),境,境、生,理,理或病,理,理等因,素,素對(duì)藥,物,物處置,的,的影響,；,；用可,靠,靠的假,設(shè),設(shè)手段,來(lái),來(lái)鑒別,各,各因素,是,是否存,在,在顯著,性,性影響,；,；把經(jīng),典,典的藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)模型,與,與各固,定,定效應(yīng)

57、,因,因素影,響,響的結(jié),構(gòu),構(gòu)模型,、,、個(gè)體,間,間、個(gè),體,體內(nèi)變,異,異的統(tǒng),計(jì),計(jì)模型,結(jié),結(jié)合起,來(lái),來(lái)，用,廣,廣義的,最,最小二,乘,乘法，,一,一步求,算,算出群,體,體藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),參,參數(shù)。,群體藥,動(dòng),動(dòng)學(xué)的,特,特點(diǎn)：,1固,定,定效應(yīng),2個(gè),體,體間變,異,異,3個(gè),體,體自身,變,變異,4下,列,列有問(wèn),題,題的數(shù),據(jù),據(jù)，也,能,能用NONMEM程,序,序處理,：,：,（1）,混,混合數(shù),據(jù),據(jù)有不,同,同變異,時(shí),時(shí)；,（2）,丟,丟失測(cè),定,定結(jié)果,、,、丟失,劑,劑量和,不,不同取,樣,樣時(shí)間,時(shí),時(shí)；,（3）,不,不屬于,藥,藥代動(dòng),力,力學(xué)范,疇,

58、疇的其,他,他數(shù)據(jù),。,。,5收,集,集的實(shí),測(cè),測(cè)數(shù)據(jù),如,如屬下,列,列情況,仍,仍可應(yīng),用,用,（1）,對(duì),對(duì)研究,者,者沒(méi)有,或,或很少,增,增加一,些,些額外,費(fèi),費(fèi)用時(shí),，,，或?qū)?病,病重的,、,、年幼,的,的、老,年,年病人,沒(méi),沒(méi)有增,加,加不方,便,便時(shí)。,（2）,受,受試者,為,為病人,的,的代表,。,。,（3）,偶,偶然的,發(fā),發(fā)現(xiàn)是,可,可能的,。,。,二、群,體,體藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),與,與臨床,合,合理用,藥,藥的關(guān),系,系,群體藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)參數(shù),在,在給藥,個(gè),個(gè)體化,中,中，有,著,著極其,重,重要的,地,地位。,當(dāng),當(dāng)病人,明,明確診,斷,斷，選,定

59、,定藥物,后,后，首,先,先根據(jù),群,群體藥,代,代動(dòng)力,學(xué),學(xué)參數(shù),設(shè),設(shè)計(jì)給,藥,藥方案,，,，如果,群,群體代,表,表性強(qiáng),，,，預(yù)報(bào),的,的血藥,濃,濃度將,接,接近期,望,望值，,不,不然會(huì),造,造成較,大,大的誤,差,差。,三、群,體,體藥代,動(dòng),動(dòng)力學(xué),的,的應(yīng)用,（一）,在,在常規(guī),治,治療監(jiān),測(cè),測(cè)中的,應(yīng),應(yīng)用,（二）,特,特殊生,理,理病理,病,病人群,體,體分析,（三）,生,生物利,用,用度研,究,究,（四）,合,合并用,藥,藥的定,量,量化研,究,究,（五）,生,生理模,型,型群體,分,分析,（六）,群,群體藥,效,效動(dòng)力,學(xué),學(xué),（七）,新,新藥開(kāi),發(fā),發(fā)和臨,床,

60、床評(píng)價(jià),（八）,優(yōu),優(yōu)化個(gè),體,體給藥,第3節(jié),非,非,臨,臨床安,全,全性研,究,究質(zhì)量,管,管理規(guī),范,范（GLP）,非臨,床,床安全,性,性研究,質(zhì),質(zhì)量管,理,理規(guī)范,（goodlaboratorypractivefornonclinicallaborato-rystudies,GLP,）,）制定,的,的目的,是,是為了,確,確保醫(yī),藥,藥品安,全,全性等,非,非臨床,試,試驗(yàn)的,可,可靠性,。,。為了,使,使各種,安,安全性,試,試驗(yàn)具,有,有可信,性,性，在,實(shí),實(shí)施這,些,些試驗(yàn),時(shí),時(shí)必須,遵,遵守軟,件,件、硬,件,件兩個(gè),方,方面的,有,有關(guān)規(guī),定,定。,在軟件,方,方面包

61、,括,括,：,實(shí)驗(yàn)實(shí),施,施中有,關(guān),關(guān)職員,及,及組織,的,的有關(guān),規(guī),規(guī)定；,試,試驗(yàn)適,宜,宜的實(shí),施,施和確,保,?？尚?性,性；,有關(guān)現(xiàn),場(chǎng),場(chǎng)檢查,的,的規(guī)定,；,；,標(biāo)準(zhǔn)操,作,作規(guī)程,等,等有關(guān),規(guī),規(guī)定；,受試物,質(zhì),質(zhì)及時(shí),對(duì),對(duì)照物,質(zhì),質(zhì)的領(lǐng),用,用、表,示,示、保,管,管、配,制,制及取,樣,樣等有,關(guān),關(guān)規(guī)定,；,；,試驗(yàn)計(jì),劃,劃書(shū)的,制,制定、,實(shí),實(shí)施等,有,有關(guān)規(guī),定,定；,試驗(yàn)報(bào),告,告、記,錄,錄及其,保,保管等,有,有關(guān)規(guī),定,定。,硬件方,面,面包括,：,：,試驗(yàn)設(shè),施,施內(nèi)各,種,種設(shè)施,的,的構(gòu)造,、,、寬廣,度,度、配,置,置等有,關(guān),關(guān)規(guī)定,

62、；,；,試驗(yàn)數(shù),據(jù),據(jù)的收,集,集、測(cè),定,定或分,析,析等使,用,用的設(shè),備,備以及,控,控制設(shè),施,施等使,用,用設(shè)備,的,的有關(guān),規(guī),規(guī)定。,其適用的,試,試驗(yàn)范圍,如,如下：,急性毒,性,性試驗(yàn)；,亞急性,毒,毒性試驗(yàn),；,； 長(zhǎng),期,期毒性試,驗(yàn),驗(yàn)；生,殖,殖及其影,響,響試驗(yàn)；,依賴性,試,試驗(yàn)；,抗,抗原性試,驗(yàn),驗(yàn)；,致突性,試,試驗(yàn)；,致,致癌性試,驗(yàn),驗(yàn)；,局部刺,激,激性試驗(yàn),。,。,標(biāo)準(zhǔn)操作,規(guī),規(guī)程（,standardoperation drocedures,，,SOP,）是,GLP,的重要組,成,成部分，,對(duì),對(duì)于嚴(yán)格,控,控制新藥,臨,臨床前安,全,全評(píng)價(jià)的,各

63、,各個(gè)環(huán)節(jié),，,，保證實(shí),驗(yàn),驗(yàn)人員訓(xùn),練,練有素、,實(shí),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),合,合理、各,種,種條件合,格,格、數(shù)據(jù),完,完整準(zhǔn)確,、,、申報(bào)的,總,總結(jié)資料,真,真實(shí)可信,、,、提高新,藥,藥安全評(píng),價(jià),價(jià)的質(zhì)量,有,有重要意,義,義,制定,SOP,的最根本,的,的目的是,保,保證,GLP,原則的實(shí),施,施，使新,藥,藥臨床前,安,安全性研,究,究取得真,實(shí),實(shí)可靠的,結(jié),結(jié)果。,制定SOP的重要,意,意義：,1制定,統(tǒng),統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),，,，使各個(gè),實(shí),實(shí)驗(yàn)室有,關(guān),關(guān)操作方,法,法、管理,手,手續(xù)等規(guī),范,范化，減,少,少由操作,方,方法上的,差,差異而帶,來(lái),來(lái)的誤差,，,，增加不,同,同時(shí)期及,不

64、,不同單位,新,新藥研究,工,工作之間,的,的可比度,。,。,2發(fā)揮,質(zhì),質(zhì)量保證,單,單位的監(jiān),督,督作用，,明,明確各級(jí),各,各類(lèi)人員,的,的職責(zé)，,保,保證參加,人,人員的素,質(zhì),質(zhì)和數(shù)量,，,，使新藥,安,安全性評(píng),價(jià),價(jià)的實(shí)驗(yàn),工,工作制度,規(guī),規(guī)范化，,增,增加新藥,研,研究資料,的,的可信度,。,。,3保證,實(shí),實(shí)驗(yàn)設(shè)施,和,和設(shè)備等,各,各種實(shí)驗(yàn),條,條件合格,，,，使動(dòng)物,房,房等設(shè)施,的,的結(jié)構(gòu)和,布,布局、儀,器,器設(shè)備的,使,使用和保,養(yǎng),養(yǎng)等規(guī)范,化,化，為新,藥,藥安全性,評(píng),評(píng)價(jià)提供,良,良好的技,術(shù),術(shù)保障。,4確保,實(shí),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),合,合理，使,實(shí),實(shí)驗(yàn)方案,的

65、,的制訂和,實(shí),實(shí)施、數(shù),據(jù),據(jù)的核實(shí),和,和處理、,結(jié),結(jié)果的分,析,析和總結(jié),、,、資料的,上,上報(bào)和歸,檔,檔等規(guī)范,化,化，提高,新,新藥安全,性,性評(píng)價(jià)的,質(zhì),質(zhì)量。,按照GLP要求，,在,在實(shí)驗(yàn)和,各,各個(gè)環(huán)節(jié),都,都必須制,訂,訂出SOP，至少,對(duì),對(duì)下列項(xiàng),目,目訂出書(shū),面,面的SOP：,動(dòng)物房,條,條件；,動(dòng)物的,飼,飼養(yǎng)管理,；,；,被測(cè)物,與,與對(duì)照物,的,的接管、,鑒,鑒定、貯,存,存、管理,、,、取樣等,；,；,實(shí)驗(yàn)觀,察,察；,化驗(yàn)檢,查,查；,對(duì)瀕死,動(dòng),動(dòng)物或死,亡,亡動(dòng)物的,處,處理；,實(shí)驗(yàn)動(dòng),物,物的尸檢,；,；,采集和,標(biāo),標(biāo)記實(shí)驗(yàn),標(biāo),標(biāo)本；,組織病,理,理學(xué)檢查,；,；,實(shí)驗(yàn)資,料,料的處理,、,、保存和,檢,檢索；,實(shí)驗(yàn)儀,器,器設(shè)備的,保,保養(yǎng)和校,準(zhǔn),準(zhǔn)；,實(shí)驗(yàn)動(dòng),物,物的