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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第八章膽堿受體阻斷藥（I）M膽堿受體阻斷藥,目的要求,1、掌握MR阻斷藥阿托品的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥；,2、熟悉東莨菪堿及山莨菪堿的作用特點及應(yīng)用；,3、了解阿托品的合成代用品后馬托品、托吡卡胺、異丙托溴銨、甲溴東莨菪堿及哌侖西平的特點；,

2、M膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs）,包括,天然形成的生物堿，如阿托品和東莨菪堿；天然生物堿的半合成衍生物；合成生物堿，其中某些藥物對M膽堿受體亞型具有選擇性拮抗作用，如后馬托品、托吡卡胺和哌侖西平等。,本類藥物能與膽堿受體結(jié)合但不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿（ACh）或膽堿受體激動藥與M膽堿受體結(jié)合，從而拮抗其擬膽堿作用,。,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如脊髓、皮層和皮層下中樞水平，其膽堿能傳遞涉及M和 N膽堿受體的功能，大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通常,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用,；但對于季銨類藥物，由于其較難透過血腦屏障，因此對

3、中樞的影響很小。,M膽堿受體阻斷藥按其作用選擇性不同，主要可分為M,1,、M,2,、M,3,膽堿受體阻斷藥,。,第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿,1、來源與化學(xué),阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿均可由植物中提取，其植物來源見下表。,天然存在的生物堿為不穩(wěn)定的左旋莨菪堿，在提取過程中可得到,穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即為阿托品,。,東莨菪堿為左旋體,，其作用較右旋體強許多倍。,阿托品及其類似物基本結(jié)構(gòu)為托品酸的叔胺生物堿酯，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖。,2、體內(nèi)過程,阿托品,口服吸收迅速,，lh后血藥濃度達峰值，,生物利用度為50,。,阿托品及其他叔胺類藥吸收后,可廣泛分布于全身組織,，,尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進人

4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強于其他藥物,。而季銨類藥物較難進入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。,阿托品可在體內(nèi),迅速消除，其t,1/2,為24h,，其中有5060的藥物以原形經(jīng)尿排泄。,阿托品用藥后對副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可,維持約34h,，但,對眼（虹膜和睫狀肌）的作用可持續(xù)72h或更久,。,阿托品,（atropine）,【,藥理作用及作用機制,】,阿托品,作用機制,為,競爭性拮抗 ACh或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用，阿托品與M膽堿受體結(jié)合后，阻斷了ACh或膽堿受體激動藥與受體結(jié)合，從而拮抗了它們的作用,。,阿托品,對M受體有較高選擇性,，但,大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用,。,阿托

5、品對各種M受體亞型的選擇性較低，對M,1,、M,2,、M,3,受體都有阻斷作用。,阿托品的,作用廣泛,，各器官對之敏感性亦不同。,隨著劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象，大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀,。,1、,腺體,通過M受體的阻斷作用抑制腺體分泌。,對唾液腺（其分泌為M,3,受體亞型）與汗腺的作用最敏感,。在用0.5mg阿托品時，即可見唾液腺及汗腺分泌減少。,同時淚腺及呼吸道腺體分泌也明顯減少。較大劑量也減少胃液分泌。,2、,眼,阿托品阻斷M膽堿受體，使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。,（1）,擴瞳,：阿托品松弛瞳孔括約肌

6、，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴大肌功能占優(yōu)勢，使瞳孔擴大。,（2）,眼內(nèi)壓升高,：由于瞳孔擴大，使虹膜退向四周外緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。,故青光眼患者禁用,。,（3）,調(diào)節(jié)麻痹,：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度減低，只適合看遠物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成視近物模糊不清，此即為調(diào)節(jié)麻痹。,3、,平滑肌,阿托品對多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌作用更為顯著,。,它可,抑制胃腸道平滑肌痙攣,，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。阿托品也,可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度,，常

7、可解除由藥物引起的輸尿管張力增高。阿托品,對膽管的解痙作用較弱,。阿托品,對胃腸括約肌作用常取決于括約肌的功能狀態(tài),，如當胃幽門括約肌痙攣時，阿托品則具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品,對子宮平滑肌作用較弱,。,4、,心臟,（1）,心率,：,阿托品對,心臟的主要作用為加快心率,，,（2）,房室傳導(dǎo),：,阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常,。,阿托品尚,可縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率,。,5、,血管與血壓,治療量阿托品可完全拮抗由膽堿酯所引起的外周血管擴張和血壓下降,。,大劑量的阿托品（偶見治療量）可引起皮膚血管擴張，出現(xiàn)潮紅、溫熱等癥

8、狀,。,6、,中樞神經(jīng)系統(tǒng),治療劑量的阿托品（0.51mg）可輕度興奮延髓及其高級中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用，較大劑量（1-2mg）、可輕度興奮延髓和大腦，5mg時中樞興奮明顯加強，中毒劑量（10mg以上）可見明顯中樞中毒癥狀；,持續(xù)的大劑量可見中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制，由于中樞麻痹和昏迷可致循環(huán)和呼吸衰竭。,【,臨床應(yīng)用,】,l、,解除平滑肌痙攣,適用于各種內(nèi)臟絞痛,，,對胃腸絞痛，膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥,合用。,2、,制止腺體分泌,用于全身麻醉前給藥,，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。也,可用于嚴

9、重的盜汗及流涎癥,。,3、,眼科,（1）,虹膜睫狀體炎,：,可松弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之,充分休息。有助于炎癥消退,。還可與縮瞳藥交替應(yīng)用以,預(yù)防虹膜與晶狀體的粘連,。,（2）,驗光配眼鏡：,眼內(nèi)滴用阿托品可使睫狀肌松弛，具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時由于晶狀體固定，可,準確測定晶狀體的屈光度,。,4、,緩慢型心律失常,阿托品,可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常,。,在,急性心肌梗死的早期,，尤其是發(fā)生在下壁或后壁的急性心肌梗死，,常有竇性心動過緩，嚴重時可引起低血壓及迷走神經(jīng)張力過高，導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯,。,阿托品有時,對昏厥伴過度的頸動脈竇反射患者的嚴重心動過緩也有效

10、,。,5、,抗休克,對,感染性休克,患者，,可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán),。,6、,解救有機磷酸酯類中毒。,【不良反應(yīng)及中毒】,常見不良反應(yīng),有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大及皮膚潮紅等。,阿托品中毒解救主要為對癥治療,。,可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的體溫,。,有,明顯中樞興奮時，可用地西泮對抗；不可使用吩噻嗪類藥物,。,【,禁忌證,】,青光眼、前列腺肥大及高熱患者禁用阿托品,。,山莨菪堿（anisodamine）,具有與阿托品類似的藥理作用，,但其抑制唾液分泌和擴瞳作用僅為阿托品的120110,。,因不易進入中樞，故其,中樞興奮作用很弱,。,山莨菪堿

11、,可對抗ACh所致的平滑肌痙攣和抑制心血管作用，此作用與阿托品相似而稍弱,，但,其對血管痙攣的解痙作用的選擇性相對較高,。,主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛,。,不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但其,毒性較低,。,東莨菪堿（scopolamine）,在治療劑量時即可,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,。,尚有欣快作用,。,東莨菪堿外周作用與阿托品相似，但在作用強度上略有差異，,其中抑制腺體分泌作用較阿托品強，擴瞳及調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品稍弱，而對心血管系統(tǒng)作用軟弱,。,東莨菪堿主要用于麻醉前給藥,，,優(yōu)于阿托品,?？捎糜?暈動病治療,。也,可用于妊娠嘔吐及放射病嘔吐,。,東莨菪堿對帕金森病也有一定療

12、效,，與其,中樞抗膽堿作用,有關(guān)。,禁忌證同阿托品。,第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品,由于阿托品用于眼科作用太久，用于內(nèi)科副作用太多,，通過,改變其化學(xué)結(jié)構(gòu),，合成了不少代用品，其中包括,擴瞳藥、解痙藥和選擇性M受體阻斷藥,。,一、,合成擴瞳藥,目前臨床主要用于擴瞳的藥物,有后馬托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、環(huán)噴托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine,）等，這些藥物與阿托品比較，,其擴瞳作用維持時間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查,。,二、合成解痙藥,（）季銨類解痙藥,異丙托溴銨,為,非選擇性的M膽堿受體阻斷藥，而,噻

13、托溴銨,具有M,和M,2,受體選擇性阻斷作用，但與M,受體結(jié)合后解離迅速,。兩藥,均無中樞作用,。,異丙托溴銨注射給藥具有擴張支氣管平滑肌作用,。也,具有加快心率和抑制呼吸道腺體分泌作用,。,兩藥的主要臨床用途為治療慢性阻塞性肺疾病。,異丙托溴銨作用可維持46h。,噻托溴銨可持續(xù)24h,，故后者可每天服藥一次。,甲溴東莨菪堿,無東莨菪堿的中樞作用，藥效稍弱于阿托品,，,作用時間較阿托品長,，作用可維持68h，,主要用于胃腸道疾病的治療,。,溴丙胺太林（普魯本辛）對胃腸道M膽堿受體的選擇性較高，,治療量即可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌,。,可用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣和泌尿

14、道痙攣，也可用于遺尿癥及妊娠嘔吐,。,（二）叔胺類解痙藥,叔胺類膽堿受體阻斷藥,可進入中樞,，其中樞的抗膽堿作用,可用于帕金森病和抗精神病藥引起的錐體外系的副作用的治療,。主要藥物包括：,甲磺酸苯扎托品和鹽酸苯海索,。,用于解痙的叔胺類藥物為,鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯和氯化奧昔布寧,，這些藥物,尚有非選擇性直接松弛平滑肌的作用,，在治療劑量下能,減輕胃腸道、膽道、輸尿管和子宮平滑肌痙攣。,貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）,口服較易吸收，,能緩解平滑肌痙攣，抑制胃液分泌。此外尚有安定作用。適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人，亦可用于腸蠕動亢進及膀胱刺激癥患者,。,叔胺類解痙藥尚有羥芐利明、阿

15、地芬寧、氨戊酰胺、甲卡拉芬、地芬明、丙哌維林和曲地碘銨等。這些藥物,均有非特異性內(nèi)臟平滑肌解痙作用。,三、選擇性M受體阻斷藥,其合成或半合成的類似物，絕大多數(shù)對M膽堿受體亞型缺乏選擇性，因此在臨床使用時副作用較多，,選擇性M受體阻斷藥對受體的特異性較高，從而使副作用明顯減少,。,哌侖西平（pirenzepine）,為選擇性M,1,受體阻斷藥,其結(jié)構(gòu)式與丙米嗪相似，屬三環(huán)類藥物,。,替侖西平,為哌侖西平同類物，但其對M,1,受體的選擇性阻斷作用更強。,均用于與泌酸有關(guān)的消化性潰瘍的治療?？梢种莆杆峒拔傅鞍酌傅姆置?。,哌侖西平在治療劑量時較少出現(xiàn)口干和視力模糊等反應(yīng)。,且由于其脂溶性低而,不易進入中樞，故無阿托品樣中樞興奮作用,。,