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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第十八章生存分析和,COX,回歸,上海第二醫(yī)科大學(xué),生物統(tǒng)計(jì)教研室,第一節(jié) 基本概念,在醫(yī)學(xué),生物學(xué)研究中,常用到生存分析(,Survival Analysis),方法,。,例如對于腫瘤等疾病的療效及預(yù)后的考核,通常不用治愈率，有效率等表示，而用將來復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間長短表示,也即生存期來表示。,所謂生存期（,survival time）,是指從某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻(如發(fā)病,確診,開始治療或進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間)算起至死亡或復(fù)發(fā)為止的時(shí)間。,生存期不同于一般指標(biāo)的二個(gè)特點(diǎn)：,1.有截尾數(shù)據(jù)（,censored data)

2、,隨訪中未能知道病人的確切生存時(shí)間，只知道病人的生存時(shí)間大于某時(shí)間。,（1）病人失訪或因其他原因而死亡-失訪,（2）到了研究的終止期病人尚未死亡-終訪,截尾數(shù)據(jù)可記為,t,+,如：4,+,=生存時(shí)間大于4年。,雖然,截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不能刪去，因?yàn)檫@不僅損失了資料，而且會造成偏性。,2.生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。,由于上述原因，常用的統(tǒng)計(jì)方法不適用，而要用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。,生存分析是指對于生存期這一指標(biāo)進(jìn)行分析的一系列特殊的統(tǒng)計(jì)方法。,生存時(shí)間不一定專用于死與活的情況,生存時(shí)間(存活時(shí)間)可定義為從某種起始事件到達(dá)某終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。例如急性白血病病人從治療開始到復(fù)

3、發(fā)為止之間的緩解期;冠心病病人在兩次發(fā)作之間的時(shí)間間隔;已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時(shí)間間隔;在流行病學(xué)研究中,從開始接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間等都可作為生存時(shí)間用作生存分析。,有時(shí)還收集一些有關(guān)因素(稱為自變量或協(xié)變量),以分析這些協(xié)變量是否對生存時(shí)間有影響,影響的大小，是縮短或延長生存時(shí)間。這可以通過,Cox,回歸進(jìn)行分析,因此,Cox,回歸可看成帶有協(xié)變量的生存分析。,包括：,(1)開始觀察日期，終止觀察日期-生存時(shí)間,(2)結(jié)局（最終的觀察到的是死亡還是存活）,死于該病-完全數(shù)據(jù),存活或死于其他原因-截尾數(shù)據(jù),每個(gè)生存期數(shù)據(jù)要用2個(gè)變量表示：觀察到的生存時(shí)間和

4、是否截尾（如：用1表示截尾，用0表示死亡；4,+,用4，1表示；4用4，0表示）。,(3)協(xié)變量-各種影響生存期長短的因素。,隨訪資料的記錄：,第二節(jié) 描述生存時(shí)間分布規(guī)律的函數(shù),一.生存率(,Survival Rate),又稱為生存概率或生存函數(shù),它表示一個(gè)病人的生存時(shí)間長于時(shí)間,t,的概率,用,S(t),表示：,s(t)=P（T,t）,如5年生存率：,s(5)=P（T,5）,以時(shí)間,t,為橫坐標(biāo),S(t),為縱坐標(biāo)所作的曲線稱為生存率曲線,它是一條下降的曲線,下降的坡度越陡,表示生存率越低或生存時(shí)間越短,其斜率表示死亡速率。,1.2 概率密度函數(shù),(,Probability Density

5、 Function),簡稱為密度函數(shù),記為,f(t),其定義為:,f(t)=lim,(,一個(gè)病人在區(qū)間(,t,t+t),內(nèi)死亡概率/,t),它表示死亡速率的大小。如以,t,為橫坐,f(t),為縱坐標(biāo)作出的曲線稱為密度曲線,由曲線上可看出不同時(shí)間的死亡速率及死亡高峰時(shí)間?？v坐標(biāo)越大,其死亡速率越高,如曲線呈現(xiàn)單調(diào)下降,則死亡速率越來越小,如呈現(xiàn)峰值,則為死亡高峰。,1.3 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(,Hazard Function),用,h(t),表示,其定義為:,h(t)=lim(,在時(shí)間,t,生存的病人死于區(qū)間(,t,t),的概率/,t),由于計(jì)算,h(t),時(shí),用到了生存到時(shí)間,t,這一條件,故上式極限式

6、中分子部分是一個(gè)條件概率?？蓪?h(t),稱為生存到時(shí)間,t,的病人在時(shí)間,t,的瞬時(shí)死亡率或條件死亡速率或年齡別死亡速率。當(dāng)用,t,作橫坐標(biāo),h(t),為縱坐標(biāo)所繪的曲線,如遞增,則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加,如平行于橫軸,則表示沒有隨時(shí)間而加速(或減少)死亡的情況。,風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的不同情況：,常數(shù)，如：死于飛機(jī)失事。,下降，如：急性損傷。,上升，如：持續(xù)接觸危險(xiǎn)因素。,澡盆樣，如：人的一生,。,生存分析目的：,（1）估計(jì)生存函數(shù)。,（2）比較各組的生存函數(shù)。,（3）研究影響生存期長短的因素。,第三節(jié) 生存率的估計(jì)方法,生存率,S(t),的估計(jì)方法有參數(shù)法和非參數(shù)法。常用非參數(shù)法，非參數(shù)法主要

7、有二個(gè),即,乘積極限法與壽命表法,前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料,后者適用于觀察例數(shù)較多而分組的資料,不同的分組壽命表法的計(jì)算結(jié)果亦會不同,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有 1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法的計(jì)算結(jié)果與乘積極限法完全相同。,參數(shù)法可求出一個(gè)方程表示生存函數(shù),S(t),和時(shí)間,t,的關(guān)系，畫出的生存曲線是光滑的下降曲線。,非參數(shù)法只能得到某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的生存函數(shù)，再用直線聯(lián)起來，畫出的生存曲線是呈梯型的。,一.乘積極限法(,Product-Limit Method),簡稱為積限法或,PL,法,它是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家,Kaplan,和,Meier,于1958年首先提出的,因此又稱為,

8、Kaplan-Meier,法,是利用條件概率及概率的乘法原理計(jì)算生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的。,設(shè),S(t),表示,t,年的生存率,s(ti/ti-1),表示活過,ti-1,年又活過,ti,年的條件概率,例如,s(1),s(2),分別表示一年,二年的生存率,而,s(2/1),表示活過一年者,再活一年的條件概率,據(jù)概率的乘法定律有:,S(2)=S(1)S(2/1),一般地有,S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1),例22.1 用某中藥加化療(中藥組)和化療(對照組)兩種療法治療白血病后,隨訪記錄各患者的生存時(shí)間,不帶+號者表示已死亡,即完全數(shù)據(jù),帶+號者表示尚存活,即截尾數(shù)據(jù),試作生存分析。時(shí)間單

9、位為月。,中藥組 10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24,對照組 2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,7,資料中藥組積限法計(jì)算生存率,時(shí)間 狀態(tài) 期初人數(shù) 死亡人數(shù) 條件生存率 累積生,di di/ni(ni-di),累積生存,ti si ni di (ni-di)/ni,存率,S(ti)ni(ni-di),率標(biāo)準(zhǔn)誤,=,2 活,4 死 15 1 0.9333 0.9333 0.004762 0.004762 0.0644,6 活,6 活,8 活,9 死 11 1 0.9090 0.8485 0.009091 0.0138

10、53 0.0999,9 活,10 死 9 1 0.8889 0.7542 0.013889 0.027742 0.1256,12 活,13 死 7 1 0.8571 0.6465 0.023810 0.051551 0.1468,18 死 6 1 0.8333 0.5387 0.033333 0.084885 0.1570,19 活,24 死 4 1 0.7500 0.4040 0.083333 0.168218 0.1657,26 死 3 1 0.6667 0.2694 0.166667 0.334885 0.1559,31 死 2 1 0.5000 0.1347 0.500000 0.83

11、4885 0.1231,43 活,二.壽命表法(,Life Table Method),適用于隨訪的病例數(shù)較多,將資料按生存期進(jìn)行分組,在分組的基礎(chǔ)上計(jì)算生存率,本法也能用于不分組的資料,此時(shí)計(jì)算結(jié)果與積限法相同。,某醫(yī)院1946年1月1日到1951年12月31日收治的126例胃癌病例,生存情況如表22.2,試用壽命表法估計(jì)生存率。,表22.2 126例胃癌患者壽命表法估計(jì)生存率,時(shí)間(年)期初例數(shù) 死亡例數(shù) 失訪例數(shù) 截尾例數(shù) 有效例數(shù) 條件生存率 累積生存率,di di/ni(ni-di),累積生存,ti ni di ui wi ni S(ti/ti-1)S(ti)ni(ni-di),率標(biāo)

12、準(zhǔn)誤,=,0-126 47 4 15 116.5 0.5966 0.5966 5.80510-3 5.80510-3 0.0455,1-60 5 6 11 51.5 0.9029 0.5386 2.08810-3 7.89310-3 0.0479,2-38 2 0 15 30.5 0.9344 0.5033 2.30110-3 0.0102 0.0508,3-21 2 2 7 16.5 0.8788 0.4423 8.35910-3 0.0186 0.0602,4-10 0 0 6 7.0 1.0000 0.4423 0 0.0186 0.0602,5-4 0 0 4 2.0 1.0000 0

13、.4423 0 0.0186 0.0602,壽命表法估計(jì)生存率步驟如下:,1.將觀察例數(shù)按時(shí)間段(年)0-,1-,2-,劃分,分別計(jì)數(shù)期初例數(shù),死亡,失訪,截尾例數(shù)列入表22.2的1-5列。事實(shí)上,從第二個(gè)時(shí)間段開始,期初人數(shù),ni,系由下式算得:,ni=ni-1-di-ui-wi,例如第二行,即時(shí)間段1-,有,n2=126-47-4-15=60,2.,計(jì)算各時(shí)間段期初實(shí)際觀察例數(shù),(亦稱有效例數(shù)),ni,ni=ni-ui/2-wi/2,上式表明該時(shí)間段期初例數(shù)中的失訪,及截尾例數(shù)只計(jì)其半時(shí),即得有效例數(shù)。,如第一行,n1=126-4/2-15/2=116.5,3.,分別用(22.5)(22.

14、6)(22.7)式計(jì)算條件生存率,S(ti/ti-1),累積生存率,s(ti),及其標(biāo)準(zhǔn)誤。,計(jì)算結(jié)果已列于表22.2中,第7,8,11列,表中9,10二列系用于第11列的計(jì)算。,例如時(shí)間段0-中,S(ti/ti-1)=(116.5-47)/116.5=0.5966,S(ti)=10.5966=0.5966,SE(S(ti)=0.59665.80510-3=0.0455,故一年生存率的估計(jì)為0.59660.0455,同樣二年生存率的估計(jì)為0.53860.0479,由于壽命表法與積限法的累積生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式完全相同,所以,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法就是積

15、限法。,第四節(jié) 生存率的比較,當(dāng)有兩個(gè)或兩個(gè)以上的生存分布時(shí),我們常需比較它們是否來自同一生存分布,此時(shí)的假設(shè)檢驗(yàn)為:,H0:,樣本所來自的總體生存分布相同。,H1:,樣本所來自的總體生存分布不相同。,可選用的檢驗(yàn)方法有:,Logrank,法,廣義,Wilcoxon,法,和,Cox-Mantel,法等。當(dāng)拒絕,H0,時(shí),認(rèn)為幾個(gè)生存分布不相同。,當(dāng)不需要整體比較，而只要比較個(gè)別時(shí)間點(diǎn)上幾組生存率時(shí)可用下面方法：,（1）兩個(gè)生存率比較,生存率,S1,和,S2，,其方差為,V1,和,V2,用卡方檢驗(yàn)：,2,=（,S1-S2）,2,/（V1+V2）,df=1,（2）兩個(gè)以上兩個(gè)生存率比較,生存率,S

16、1，S2,和,S3，,方差為,V1，V2,和,V3,用卡方檢驗(yàn)：,權(quán)重,W1=1/V1,W2=1/V2，W3=1/V3,加權(quán)平均生存率：,S=（W1*S1+W2*S2+W3*S3）/（W1+W2+W3）,2,=,W1*(S1-S),2,+,+,W2*(S2-S),2,+W3*(S3-S),2,df=3-1,3.1,Logrank,檢驗(yàn)(,Log Rank Test),當(dāng)比較的幾個(gè)樣本生存分布,全部為完全數(shù)據(jù)時(shí),本檢驗(yàn)又稱為,Savage,檢驗(yàn)。,Logrank,檢驗(yàn)的計(jì)算步驟如下:,1.將兩樣本的生存數(shù)據(jù)混合,由小到大排列,并給以秩次,i1,當(dāng)截尾數(shù)據(jù)與完全數(shù)據(jù)數(shù)值相同時(shí),截尾數(shù)據(jù)排列在后。并設(shè)兩樣本含量分別為,m1,m2,總例數(shù),n=m1+m2。,例22.1中藥組與對照組生存數(shù)據(jù)排列結(jié)果見表,22.3,中第1,2列。,2.列出所比較的兩組中任一個(gè)組的序號,i2(,本處選用中藥組),記入表,22.3,中第3列。,3.列出死亡例的序號,i3(,見表,22.3,中第4列)。,4.計(jì)算非截尾數(shù)據(jù)(完全數(shù)據(jù))各時(shí)間點(diǎn)處于危險(xiǎn)狀態(tài)的例數(shù),r,它表示該時(shí)刻時(shí)還剩下多少例數(shù)。,r,系由與,i3,相應(yīng)