《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（25頁珍藏版）》請?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的概念,藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ),結(jié)合自由能的計(jì)算,基于受體的藥物設(shè)計(jì),計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的概念,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法(computer-aided drug design，CADD),是藥物分子設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，是新藥研究的工具，它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其他內(nèi)源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法分類,(1)基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)方法(

2、rec,ep,tor-based drug design)，,也稱為直接性藥物設(shè)計(jì)方法。其前提條件是受體的三維結(jié)構(gòu)為己知，或者可以通過同源建模(,homology modeling),的方法得到。常用的方法是分子對接虛擬篩選和重新配體設(shè)計(jì)。,(2)基于配體(小分子)的藥物分子設(shè)計(jì)方法(ligand-based drug design),，,也稱為間接,性藥物設(shè)計(jì)方法。這類方法經(jīng)常應(yīng)用于缺乏受體結(jié)構(gòu)的情況,。,這一方法主要包括定量構(gòu)效關(guān)系方法和藥效團(tuán)模型方法,。,基于受體,/,配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)流程圖,基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ),受體與配體,受體(rece

3、ptor)：是一種客觀存在的生物大分子(蛋白質(zhì)、膚類)，是細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分中的一種天然分子，可以識別并特異性地與具有生物活性的化學(xué)信號物質(zhì)結(jié)合，從而激活或啟動一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號物質(zhì)特定的生物學(xué)效。,配體（,ligand,）是能夠與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性分子，一般為小分子化合物，配體有內(nèi)源(如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等)和外源(如藥物分子等)之分。,藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ),受體的主要特性：,（,1,）受體與配體結(jié)合的特異性。,（,2,）高度的親和力。,（,3,）受體與配體結(jié)合的飽和性。,受體的主要類型：,離子通道受體、G-蛋白偶聯(lián)受體、跨膜激酶活性受體、細(xì)胞內(nèi)受體,藥物設(shè)計(jì)

4、的理論基礎(chǔ),藥物受體的相互作用學(xué)說,:,占領(lǐng)學(xué)說；速率學(xué)說；誘導(dǎo)契合學(xué)說；二態(tài)模型；鑰匙鎖學(xué)說,藥物-受體相互作用力類型,:,1)共價(jià)鍵(成鍵作用)：具有一定的大小和方向，是郵寄分子之間最強(qiáng)的作用力。,2)非共價(jià)鍵(非鍵締合作用)：決定生物大分子和分子復(fù)合物的高級結(jié)構(gòu)，在分子識別中起著關(guān)鍵作用。包括以下類型,:,(1)靜電作用：離子鍵、離子,-,偶極鍵、偶極-偶極相互作用,(2)范德華力 (3)疏水作用 (4)氫鍵 (5)電荷轉(zhuǎn)移作用 (6)鰲合作用,理論計(jì)算方法,1.量子化學(xué)（薛定諤方程）,常用的量化方法：雙原子微分重疊法（,MNDO),和用定域軌道微擾構(gòu)型相互作用法（,PCILO),。,2

5、.分子力學(xué)（經(jīng)典牛頓力學(xué)）,核心：構(gòu)筑力場，把分子處理成為一套由經(jīng)典力學(xué)勢能函數(shù)支配的原子的排列。,力場軟件：,AMBER,CHARMm,OPLS,可計(jì)算分子量較大的生物大分子如蛋白質(zhì)和核酸等，精度高。,ECEPP,為計(jì)算多肽和蛋白質(zhì)的力場。,理論計(jì)算方法,3.分子動力學(xué)（牛頓力學(xué)）,分子動力學(xué)模擬過程示意圖,常用的分子動力學(xué)方法,模擬退火算法,蒙特卡洛方法,結(jié)合自由能的計(jì)算,許多藥物和其他的生物分子的活性都是通過與受體大分子之間的相互作用表現(xiàn)出來的，所以受體和配體之間結(jié)合自由能評價(jià)是基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的核心問題。,常用方法：,自由能微擾,/,熱力學(xué)積分方法,線性相互作用能方法,

6、打分函數(shù),基于受體的藥物設(shè)計(jì),基于受體的藥物設(shè)計(jì)(receptor-based drug design)：以藥物作用的對象一一靶標(biāo)大分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究小分子與靶標(biāo)分子的相互作用，設(shè)計(jì)出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標(biāo)分子結(jié)合口袋(binding pocket)相匹配的藥物分子。,設(shè)計(jì)方法：重新配體設(shè)計(jì)（,de novo ligand design),分子對接虛擬篩選,(molecular docking virtual screening),重新配體設(shè)計(jì),原理,針對受體的活性位點(diǎn)，設(shè)計(jì)合適的官能基團(tuán)構(gòu)型及構(gòu)象而與受體表面產(chǎn)生相互作用，進(jìn)而搜尋吻合的結(jié)構(gòu)。實(shí)現(xiàn)重新配體設(shè)計(jì)的方法

7、，需要首先對受體進(jìn)行活性位點(diǎn)分析（,active site analysis,ASA),ASA,：,對受體的活性部位特性進(jìn)行分析，計(jì)算出活性位點(diǎn)各結(jié)合點(diǎn)的理化特性，以確定與結(jié)合位點(diǎn)相匹配、互補(bǔ)的結(jié)構(gòu)。該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點(diǎn)較好地相互作用的原子或者基團(tuán)。,重新配體設(shè)計(jì)方法分類,1.,碎片生長法,以一個(gè)碎片(可以是受點(diǎn)上指定的原子也可是分子碎片)為起點(diǎn)，然后根據(jù)作用能量的大小一個(gè)一個(gè)碎片逐步生長得到一個(gè)完整的配體分子的方法。,重新配體設(shè)計(jì)方法分類,2.,碎片連接法,將與受體活性位點(diǎn)有較好作用的基團(tuán)用連接基團(tuán)連接起來。,碎片連接法設(shè)計(jì)示意圖,重新配體設(shè)計(jì),常用軟件,LUDI,、,L

8、igBuilder,、,Leapforg,、,GROW,、,SPROUT,活性位點(diǎn)分析軟件,GRID,、,MCSS,、,GREEN,、,HINT,分子對接虛擬篩選,分子對接：是指兩個(gè)或多個(gè)分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程。,分子對接虛擬篩選：首先要建立大量化合物(如幾十至上百萬個(gè)化合物)的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行對接(docking)，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置取向(orientation)以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角(構(gòu)象)，尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。,核心問題,如何找到最佳的結(jié)合位點(diǎn),如何評價(jià)對接分子之間的結(jié)合強(qiáng)

9、度,分子對接虛擬篩選,分子對接種類,剛性對接：指在對接過程中，研究體系(受體和配體)的構(gòu)象不發(fā)生變化。適合考察的體系，如蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)間以及蛋白質(zhì)和核酸之間的對接。,半柔性對接：指在對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定的范圍內(nèi)變化。適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構(gòu)象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。,柔性對接：,指在對接過程中，研究體系的構(gòu)象基本上是可以自由變化的。一般用于,精確,考慮分子間的識別情況。,分子對接虛擬篩選,分子對接種類,剛性對接：指在對接過程中，研究體系(受體和配體)的構(gòu)象不發(fā)生變化。適合考察的體系，如蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)間以及蛋白質(zhì)和核酸之間的對接

10、。,半柔性對接：指在對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定的范圍內(nèi)變化。適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構(gòu)象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。,柔性對接：,指在對接過程中，研究體系的構(gòu)象基本上是可以自由變化的。一般用于,精確,考慮分子間的識別情況。,分子對接虛擬篩選,軟對接是指在分子對接過程中只考慮配體分子的六個(gè)自由度（,三個(gè)平動自由度和三個(gè)轉(zhuǎn)動）自由度,并,使用從基于分子力場的評分函數(shù)衍生出來的一種軟評分函數(shù)來衡量受體和配體之間相互作用的好壞。步驟如下,:,(1)把兩個(gè)分子中的大分子作為目標(biāo)分子，小分子作為探針分子，分別產(chǎn)生目標(biāo)分子,探,針分子的溶劑可及表面。,

11、(2)計(jì)算目標(biāo)分子和探針分子的坐標(biāo)重心，把目標(biāo)分子坐標(biāo)重心作為坐標(biāo)系,零點(diǎn)。,(3)探針分子從轉(zhuǎn)動和平動六個(gè)自由度去對接目標(biāo)分子，,并,對每種結(jié)合情,況進(jìn)行評,估。,(4)采用各種優(yōu)化方法來優(yōu)化分子對接的過程，得到最佳的分子對接模式。,(5)對于優(yōu)化得到的結(jié)果，保留表面匹配最佳的且在空間上具有較大,差別的構(gòu)象。,分子對接虛擬篩選,分子對接過程中的優(yōu)化方法,Monte,Carlo方法、模擬退火方法以及遺傳算法等,分子對接軟件,DOCK、AUTODOCK、FlexX以及,Affinity,等,DOCK具體操作步驟簡介,第一步:準(zhǔn)備受體文件。,(1)在Chimera里打開受體pdb文件；,、,(2)

12、,從復(fù)合物中選上配體并刪除；,(3)使用Dock Prep tool將受體部分的參數(shù)補(bǔ)全;,(4)選擇加氫算法，對受體結(jié)構(gòu)加氫并優(yōu)化氫的坐標(biāo)和選擇氨基酸殘基質(zhì)子化的狀態(tài),;,(5)將受體文件存為mo12格式,;,(,6,)刪除受體文件中所有的氫，并將重原子存儲為,pdb,格式的文件。,第二步:準(zhǔn)備配體文件。,具體步驟如下:,(1)在Chimera中打開受體pdb文件;,(2)選擇并刪除文件中除了配體之外所有的信息;,(3)刪除兩個(gè)配體分子中的任意一個(gè)留下另一個(gè);,(,4),給配體加氫;,(5)給體系加電荷，方法,:用Chimera Add Charge tool來給體系加電荷。,第三步:生成負(fù)模。,(1)生成靶蛋白的分子表面。,(2)生成負(fù)模。,(3)選擇一簇負(fù)模進(jìn)行分子對接計(jì)算。,第四步:生成柵格。,(1)在活性位點(diǎn)周圍生成一個(gè)盒子。,(2)生成柵格。,第五步:分子對接。,