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1、*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),*,*,型糖尿病之胰島素抵抗,血糖變化機(jī)制及胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié),胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié),血糖去路增強(qiáng)，來(lái)源減弱,促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肝外細(xì)胞,加速糖原合成，抑制糖原分解,加快糖的有氧氧化,抑制肝內(nèi)糖異生,減少脂肪動(dòng)員,促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肝外細(xì)胞,脂肪細(xì)胞等通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取葡萄糖，,從而加速對(duì)葡萄糖的利用,加速糖原合成，抑制糖原分解,胰島素 磷酸二酯酶,cAMP,水解,PKA,失活,糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制,激活,水解,胰島素通過(guò)激活磷酸二酯酶,降低,cAMP,水平，使糖

2、原合酶被活化，,磷酸化酶被抑制從而加速糖原合成，,抑制糖原分解,加快糖的有氧氧化,胰島素 丙酮酸脫氫酶磷酸酶,丙酮酸脫氫酶 促進(jìn)乙酰,CoA,生成,胰島素通過(guò)激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸 脫氫酶活化，加快糖的有氧氧化,激活,水解,抑制肝內(nèi)糖異生,草酰乙胺 磷酸烯醇式丙酮酸,胰島素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而抑制糖異生,磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶,減少脂肪動(dòng)員,胰島素 激素敏感性脂肪酶 脂肪動(dòng)員減少 葡萄糖分解,胰島素通過(guò)抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶減少脂肪動(dòng)員而已葡萄糖分解獲取能量,抑制,胰島素抵抗及引發(fā)抵抗的相關(guān)因素,胰島素抵抗,胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織,肌肉、脂肪組

3、織）攝取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖輸出的效應(yīng)減弱，需機(jī)體分泌較多的胰島素方能代償此種缺陷,2,型糖尿病發(fā)病機(jī)制之,引發(fā)胰島素抵抗的有關(guān)因素之,代謝異常阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，,均會(huì)使胰島素的生理作用減弱，導(dǎo)致胰島素抵抗。,（,1,）長(zhǎng)期高血糖（葡萄糖毒性作用）,（,2,）游離脂肪酸升高（脂毒性作用）,長(zhǎng)期高血糖（葡萄糖毒性作用）,慢性高血糖可通過(guò)兩種機(jī)制引發(fā)胰島素抵抗：,己糖胺途徑強(qiáng)化,高血糖至細(xì)胞內(nèi)二酰甘油（,DAG,）增多,，后者為第二信使，可激活蛋白激酶,C,（,PKC,），,PKC,這一絲氨酸激酶使胰島素信號(hào)通路中的蛋白絲氨酸磷酸化而阻礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,在生

4、理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的一部分通過(guò)酶的催化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸寻罚糜诘鞍追g后的修飾，形成糖蛋白，在高血糖的狀態(tài)下，此代謝途徑被強(qiáng)化，組織內(nèi)尿嘧啶二磷酸,N-,乙酰葡萄胺,(UDP-Glc-Nac),增多，誘發(fā)胰島素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸,N-,乙酰葡萄胺,(UDP-Glc-Nac),可使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的信號(hào)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子絲（蘇）氨酸磷酸化位點(diǎn)糖基化，從而影響其功能使信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)受阻。,游離脂肪酸升高（脂毒性作用）,脂毒性是指增高的游離脂肪酸,(FFAs),濃度或增高的細(xì)胞內(nèi)脂含量在致糖尿病形成中的作用。,2,型糖尿病患者及肥胖癥患者空腹血漿,FFA,較不胖的正常人為高，餐后血,FFA,的抑

5、制于,2,型糖尿病患者也受損。而試驗(yàn)表明血,FFA,上升伴有胰島素抵抗出現(xiàn)。,過(guò)量,FFA,于外周靶組織阻礙胰島素的效應(yīng)，已有證據(jù)表明在以下水平引起胰島素效應(yīng)的缺陷：,葡萄糖被攝入肌肉組織,葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?6-,磷酸葡萄糖,糖原合成,作用機(jī)制,人類中也觀察到,FFA,引起,PI-3K,活化受損,大鼠接受,游離脂肪酸滴注,甘油三酯及,乙酰輔酶,A,含量增加,激活,PKC,異形體,IRS,蛋白絲氨酸磷酸化,阻礙胰島素刺激的,PI-3,激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,引發(fā)胰島素抵抗的有關(guān)因素之,細(xì)胞因子,（,1,）,腫瘤壞死因子（,TNF-,）,：主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，此細(xì)胞因子表達(dá)增加與肥胖的程度及

6、血漿胰島素濃度呈正相關(guān)。,胰島素信號(hào)通路之一,：,胰島素胰島素受體,IRS,（胰島素受體底物）,PI-3KAKT/PKB,（催化絲氨酸和蘇氨酸殘基的蛋白質(zhì)磷酸化）,PKC,糖轉(zhuǎn)運(yùn),直接機(jī)制,：,TNF-,可直接作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，激活一些絲氨酸激酶，從而增強(qiáng)胰島素受體底物,IRS-1,、,IRS-2,的絲氨酸磷酸化。這些底物的磷酸化可引發(fā)胰島素受體酪氨酸自身磷酸化的減少及受體酪氨酸激酶活力的降低；另一方面又降低,IRS,與受體相接的能力以及與下游轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如,PI-3K,）的相互作用,間接機(jī)制,：,TNF-,刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，后者可引起胰島素抵抗,TNF-,可通過(guò)刺激脂肪分解，提高有

7、力脂肪酸水平，后者引胰島素抵抗,TNF-,負(fù)調(diào)過(guò)氧化物酶體增生激活受體,基因的表達(dá)，抑制,PPAR-,的合成和功能,引發(fā)胰島素抵抗的有關(guān)因素之,細(xì)胞因子,（,2,）,瘦素,：瘦素的代謝效應(yīng)與胰島素相拮抗。瘦素促進(jìn)脂肪分解，抑制脂肪合成，刺激糖原異生。,作用機(jī)制,：通過(guò)激活其受體一種酪氨酸激酶,-2,活化，后者激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子，再將信號(hào)下傳。在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和瘦素信號(hào)通路之間存在著交叉聯(lián)系。,肥胖發(fā)展為胰島素抵抗、,2,型糖尿病的機(jī)制,肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要因素。在,2,型糖尿病，肥胖獨(dú)立地引起或與糖尿病協(xié)同加重,2,型糖尿病的胰島素抵抗。,其原因?yàn)椋?（,1,）肥胖者皮質(zhì)醇分

8、泌增加，研究表示，多種精神及軀體應(yīng)激因子復(fù)合作用導(dǎo)致下丘腦垂體腎上腺負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂,（,2,）肥胖者外周淋巴組織胰島素受體減少，親和力降低,（,3,）正常時(shí)脂肪組織的功能主要為儲(chǔ)存及釋放能量，并分泌一系列生物活性物質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)胃腸胰腺共同調(diào)控?cái)z食行為，物質(zhì)代謝，保持能量平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。,脂肪細(xì)胞在進(jìn)食后將脂酸以合成甘油三酯的形式儲(chǔ)存，在進(jìn)食時(shí)將甘油三酯水解。,進(jìn)食高熱量，脂肪細(xì)胞體積增大，早起只是在細(xì)胞內(nèi)關(guān)于合成甘油三酯的酶表達(dá)增加，血脂酸濃度基本不變，對(duì)胰島素敏感程度不變，表現(xiàn)為超重，當(dāng)繼續(xù)保持高熱量飲食，脂肪因子分泌發(fā)生變化，單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白（,MCP-1,），使單核細(xì)胞數(shù)目增多，呈

9、現(xiàn)炎癥早期狀態(tài)，單核細(xì)胞跟米促炎癥因子，造成慢性炎癥狀態(tài)。使骨骼肌肝臟胰島素出現(xiàn)抵抗，胰島素分泌功能缺陷。,除此還有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提示存在瘦素抵抗）抵抗素，脂聯(lián)素（促進(jìn)游離脂肪酸,FFA,氧化）,肥胖者通過(guò)與其他胰島素抵抗相關(guān)的危險(xiǎn)因素共同作用（高血壓，高尿酸血癥，血脂紊亂），直接或間接的引起胰島素抵抗,糖尿病飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療,飲食治療,：健康飲食的原則是，脂肪占總熱量的,30%,以下，飽和脂肪酸占總熱量的,10%,以下，無(wú)腎功能減弱者，蛋白質(zhì)占總熱量的約,15%,，多食富含可溶性纖維的碳水化合物，限制單糖在飲食中的量，總熱量以維持患者的體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)而定。鼓勵(lì)攝入新鮮

10、的水果和蔬菜，但應(yīng)作為熱量攝入的一部分計(jì)算在總熱量?jī)?nèi)。避免或少量飲酒，若需要，應(yīng)作為總熱量攝入的一部分計(jì)算在內(nèi),運(yùn)動(dòng)治療,：規(guī)律性的運(yùn)動(dòng)有益于血糖的控制，可降低心血管疾病發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。并利于體重的控制。同時(shí)對(duì)高危人群，規(guī)律性的運(yùn)動(dòng)可預(yù)防,2,型糖尿病的發(fā)生。對(duì)于那些沒(méi)有慢性并發(fā)癥且血糖控制良好的糖尿病患者，各種程度的運(yùn)動(dòng)均可進(jìn)行。需知運(yùn)動(dòng)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是采用胰島素治療的患者，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間、劇烈的運(yùn)動(dòng)后，更易發(fā)生低血糖。應(yīng)當(dāng)注意，運(yùn)動(dòng)治療可增加糖尿病足部損傷的危險(xiǎn)性，另外，運(yùn)動(dòng)治療前要排除患者排除患者有無(wú)缺血性心臟病的可能,磺脲類,二甲雙胍,2,型糖尿病降糖藥物,Part On

11、e,磺脲類,基本信息,磺脲類藥物是治療,2,型糖尿病常用的藥物，主要通過(guò)促進(jìn)胰島素的分泌，使胰島素分泌增加，從而降低血糖?；请孱惪墒箍崭寡窍陆?3.33.9mmol/L,，,HbAlc,（糖化血紅蛋白）下降,1.5%2%,。,磺脲類藥物常見(jiàn)的副作用是低血糖，尤其對(duì)年老體弱或肝、腎功能不良的患者。此外，磺脲類藥物可使體重輕度增加。,作用機(jī)制,磺脲類,+SURATP,敏感的鉀離子通道關(guān)閉,胰島素分泌,磺脲類藥物的作用機(jī)制是與胰島,細(xì)胞膜上,ATP,敏感的鉀離子通道的調(diào)節(jié)亞單位，即磺脲類受體（,SUR,）結(jié)合，促進(jìn),ATP,敏感的鉀離子通道關(guān)閉，以促進(jìn)胰島素分泌。,使用磺脲類藥物單藥治療，療效會(huì)隨

12、著時(shí)間推移漸差，主要是由于,2,型糖尿病的自然病程中隨著病程延長(zhǎng)，,細(xì)胞功能的損害會(huì)逐漸加重。,一般來(lái)說(shuō)，各種磺脲類藥物的降糖作用是相近的。若因某一種磺脲類藥物治療未達(dá)血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，而換用另一種磺脲類藥物也難以達(dá)到目的,磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合治療,應(yīng)用最早、最廣泛的口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,優(yōu)點(diǎn)：聯(lián)合應(yīng)用較單用兩者之一對(duì)空腹、餐后血糖及,HbAlc,的降低效果皆加強(qiáng)，對(duì)脂代謝也有益，體重的增加較單用磺脲類明顯減少。由于二甲雙胍增加胰島素敏感性而不刺激其分泌，血漿胰島素水平上升不會(huì)過(guò)高。,聯(lián)合治療方法：,（,1,）單用磺脲類療效減退時(shí)，加用二甲雙胍。,（,2,）原來(lái)用二甲雙胍效果漸差時(shí)合用磺脲類。,磺

13、脲類與格列酮類聯(lián)合應(yīng)用,磺脲類為胰島素促泌劑，格列酮類為胰島素增敏劑，兩者聯(lián)合應(yīng)用也可發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。,效果：加強(qiáng)糖代謝控制，血胰島素較單用磺脲類時(shí)降低，從而潛在保護(hù),細(xì)胞的功能，可推遲磺脲類繼發(fā)失效的出現(xiàn)。,Part two,二甲雙胍,基本信息,藥品名稱 二甲雙胍,英文名稱,Metformin,分子式,C4H11N5,化學(xué)名,1,，,1-,二甲雙胍鹽酸鹽,中文別名 甲福明；降糖片,英文別名,Dimethylbiguanide;Difrex,藥品類型 基本藥物,適應(yīng)癥,型糖尿病,適應(yīng)癥,B,A,C,二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的,2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病,。,本品與胰島素

14、合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。,可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協(xié)同作用,作用機(jī)制,B,A,C,通過(guò)增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合，,促進(jìn)周圍組織細(xì)胞,(,肌肉等,),對(duì)葡萄糖的利用,抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出,抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖,本品的降糖機(jī)制和磺脲類不同，它,不通過(guò)刺激胰島素分泌,，其降糖作用主要是增加周圍組織糖的,無(wú)氧酵解,，增加糖的利用，這一作用的主要部位在小腸，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)本品可增加小腸的無(wú)氧酵解，使空腸對(duì)糖的利用增加,20,。與胰島素作用不同，即本品無(wú)促使脂肪合成的作用，對(duì)正常人無(wú)明顯降血糖作用，因此，,一般不引起低血糖,。,抑制肝糖元異生，由于減少糖元異生引起繼

15、發(fā)基礎(chǔ)血糖減低而降低基礎(chǔ)肝糖輸出。,通過(guò),增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合,，增加胰島素對(duì)血糖的清除作用。由于胰島素抵抗是,NIDDM,的特點(diǎn)，本品通過(guò)增加胰島素受體數(shù)量減少者的受體結(jié)合點(diǎn)和增加低親和性的結(jié)合點(diǎn)的數(shù)量從而改善,NIDDM,病人對(duì)胰島素的敏感性。動(dòng)物試驗(yàn)證明本品還有受體后作用，使胰島素刺激的糖元生成增加，胰島素受體磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。,相互作用,與,抗凝藥,并用，需調(diào)整抗凝藥的劑量。,瓊脂類,可減少本品的吸收，服用甲氰咪胍能減少本品的腎臟排出，應(yīng)注意。有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。肝、腎功能不全者、糖尿病昏迷、急性發(fā)熱者等忌用。,大劑量時(shí)可阻斷三羧酸循環(huán)，導(dǎo)

16、致丙酮酸在細(xì)胞內(nèi)堆積，丙酮酸又部分轉(zhuǎn)化為乳酸，可造成乳酸性酸中毒,。由于糖利用不足，機(jī)體動(dòng)用脂肪，故出現(xiàn)酮尿，肝、腎功能障礙者更易發(fā)生。低氧血癥、孕婦（通過(guò)胎盤影響胎兒發(fā)育）、糖尿病酮癥酸中毒、充血性心衰病人忌用。,注意事項(xiàng),（,1,）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累積可能發(fā)生,乳酸酸中毒,，一旦發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和給予最低有效量，降低乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,（,2,）發(fā)熱、昏迷、感染等應(yīng)激狀態(tài)，外科手術(shù)和使用含碘造影劑做檢查時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停止服用本品，因可能導(dǎo)致急性腎功能惡化。,（,3,）本品與磺酰脲類藥物、胰島素合用時(shí)，可引起低血糖。服用本品時(shí)應(yīng)盡量避免,飲酒,。易導(dǎo)致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。,（,4,）本品可干擾維生素,B12,吸收，建議監(jiān)測(cè)血象。,糖尿病學(xué),（第二版）主編：許曼音,胰島素抵抗綜合征,（第二版）主編：李秀鈞,生物化學(xué)與分子生物學(xué),（第八版）主編：査錫良,藥立波,參考資料,THANKS,第一討論小組,