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1、,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),第四章 細(xì)胞外基質(zhì),（extracellular matrix，ECM）,細(xì)胞外基質(zhì),（,extracellular matrix，ECM,）：,細(xì)胞外間隙中充滿由多種不溶性大分子精密組裝起來的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即細(xì)胞外基質(zhì)，它是多細(xì)胞生物有機(jī)體的固有成分。細(xì)胞外基質(zhì)的成分主要包括,膠原,、,非膠原糖蛋白,、,彈性蛋白,以及,氨基聚糖和蛋白聚糖,。細(xì)胞外基質(zhì)不僅對(duì)組織起支持、保護(hù)、營養(yǎng)作用，而且還與細(xì)胞的增殖、分化、代謝、識(shí)別、遷移、死亡等基本生命活動(dòng)密切相關(guān)。,第一節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、,結(jié)構(gòu)和

2、功能,第二節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用,第三節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的受體,第四節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)與醫(yī)學(xué),第一節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)和功能,膠原,非膠原糖蛋白,彈性蛋白,氨基聚糖和蛋白聚糖,細(xì)胞外基質(zhì)成分,一、膠原（,collagen,）,是膠原蛋白的簡稱，約占人體蛋白質(zhì)總量的30%以上。,是細(xì)胞外基質(zhì)中特化的蛋白質(zhì)，遍布于各種組織細(xì)胞間，構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)框架。,膠原的分子結(jié)構(gòu),膠原蛋白的基本結(jié)構(gòu)單位是,膠原分子,：為三條,螺旋肽鏈盤繞成的三股螺旋結(jié)構(gòu)。,膠原分子,膠原分子,按相鄰分子相交錯(cuò)四分之一長度、前后分子首尾相隔,35nm,的距離自我裝配，成為明暗相間、直徑約,10nm,30nm,的,膠

3、原原纖維,。,若干,膠原原纖維,再經(jīng),糖蛋白,粘合成為粗細(xì)不等的,膠原纖維,。,膠原分子,膠原的結(jié)構(gòu)（左模式圖，右電鏡照片）,鏈,：,每條,鏈含,1050,個(gè)氨基酸殘基。甘氨酸（,Gly,）約占三分之一，同時(shí)富含脯氨酸（,Pro,）,和賴氨酸（,Lys,）。,脯氨酸,羥脯氨酸（,HyPro,），賴氨酸,羥賴氨酸（,HyLys,），賴氨酸則選擇性的糖基化。,肽鏈中的,氨基酸組成規(guī)則,呈,三肽重復(fù)順序,（,Gly,-X-Y,），其中,X,為,Pro,，,Y,常為,HyPro,或,HyLys,。,膠原的類型,目前已發(fā)現(xiàn)的膠原有,20,種。其中對(duì)-型膠原了解最多（表4-1）。,、型膠原含量最豐富。,型

4、膠原：皮膚、肌腱、韌帶及骨；,型膠原：為軟骨中的主要膠原成分；,型膠原：疏松結(jié)締組織、血管壁、妊娠組織及胎盤中；,型膠原：是基膜的主要成分和支架。,每型膠原由,3,條相同或不同的鏈構(gòu)成。,目前已鑒定出,20,多種不同的鏈，每種鏈可分為若干亞型，如,1,()、,1,()、,1,()、,1,()等。,每種鏈各由一種基因編碼。,各種鏈以不同方式組合成不同類型膠原。,膠原的合成與降解（自學(xué)）,過度松弛皮膚癥,這是1890年拍攝的“彈性皮膚人”照片，是由于膠原裝配不正確引起的遺傳綜合征。,二、非膠原糖蛋白,存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的有數(shù)十種，,纖粘連蛋白,和,層粘連蛋白,是其主要成員。,纖粘連蛋白（,fibr

5、onectin,，,FN,）,1類型,是高分子量的糖蛋白，含糖達(dá),4.5%9.5%,，由兩個(gè)或兩個(gè)以上的亞單位在肽鏈,C端,形成,二硫鍵,交聯(lián)。,目前至少已鑒定出了,20,種以上纖粘連蛋白多肽亞單位。為同一基因的編碼產(chǎn)物。,根據(jù)存在部位的不同，分為兩種。,血漿纖粘連蛋白,存在部位,：,血漿及各種體液中。,結(jié)構(gòu),：,由兩條相似的肽鏈（A鏈和B鏈）在C端以二硫鍵交聯(lián)形成的V字形二聚體,。,來源,：,主要來源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，少量來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。,細(xì)胞纖粘連蛋白,存在部位,：,細(xì)胞外基質(zhì)中，能瞬時(shí)附著于細(xì)胞表面，與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合發(fā)揮作用。,結(jié)構(gòu),：,為多聚體，借助于更多的鏈間二硫鍵交聯(lián)成纖維束

6、。,來源,：,主要由間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。,細(xì)胞FN又可分為細(xì)胞表面FN和基質(zhì)FN。,纖粘連蛋白的每個(gè)亞單位由數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成,，,具有與細(xì)胞表面受體、膠原、纖維素和硫酸蛋白多糖高親和性的結(jié)合部位。,細(xì)胞結(jié)構(gòu)域中,Arg-Gly-Asp（RGD）,三肽序列是細(xì)胞識(shí)別的最小結(jié)構(gòu)單位,FN的結(jié)構(gòu)模型,FN的結(jié)構(gòu)模型,層粘連蛋白（laminin，LN）,1分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn),LN是糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的高分子糖蛋白（含糖量,15%28%,），具有,50,條左右N連接的寡糖，分子質(zhì)量巨大，約,850 kDa,。,LN由一條重鏈（鏈）和兩條輕鏈（、鏈）構(gòu)成，三條肽鏈借二硫鍵交

7、聯(lián)成,不對(duì)稱的十字形分子,。,三條短臂,：,各由,3,條肽鏈的N-端序列構(gòu)成，每一短臂包括2個(gè),球區(qū),及2個(gè),短桿區(qū),；,長臂,：,由,3,條肽鏈的近C-端序列共同構(gòu)成,桿區(qū),；而末端的分葉狀,大球區(qū),僅由鏈C-端序列卷曲而成，是與硫酸肝素結(jié)合的部位。,LN分子中至少存在8個(gè)與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)。,現(xiàn)已確定的有,11種LN分子,，分別由,10種,亞單位（,1,、,2,、,3,、,4,、,5,、,1,、,2,、,3,、,1,、,2,）中的,3,種以不同的組合而構(gòu)成。這10種亞單位分別由10個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼。,1,結(jié)構(gòu),是高度疏水的非糖基化蛋白，約含,830,個(gè)氨基酸殘基。,由兩種類型的短肽交替排列構(gòu)成

8、,：,一種是疏水短肽，提供給分子以彈性,。,另一種為富集丙氨酸及賴氨酸殘基的螺旋，并在相鄰分子間形成交聯(lián)。,三、彈性蛋白,（elastin）,氨基酸組成,：,相似于膠原，也富含甘氨酸及脯氨酸，但很少含羥脯氨酸，不含羥賴氨酸。,彈性蛋白,：,呈無規(guī)則卷曲，也不發(fā)生糖基化修飾。,裝配,：,短肽合成后，以可溶性前體分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中；,在靠近質(zhì)膜處肽鏈之間通過,賴氨酸殘基,互相交聯(lián)，裝配成彈性纖維，形成富有彈性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。,彈性蛋白分子的伸長和回縮結(jié)構(gòu)示意圖,在彈性蛋白外周還包繞有一層由某些糖蛋白構(gòu)成的,微原纖維,外殼，可能為保持彈性纖維的完整性所必需。,其基因一旦發(fā)生突變，就可能引發(fā)一種被稱之為馬

9、方綜合征（,Marfan syndrome,）的遺傳性疾病。蜘蛛足樣指（趾）癥,馬方綜合征：,臨床癥狀：,患者表現(xiàn)為全身管狀骨較長，體形瘦削；四肢遠(yuǎn)端細(xì)長，呈蜘蛛樣指、趾；頭顱前后徑長，形成長方頭、狹長臉；雙眼上方框上嵴明顯突起，兩側(cè)晶狀體易位等。,同時(shí)，40%60%的患者可伴有先天性心血管畸形，其中以,主動(dòng)脈瘤,最為多見。,馬方綜合征,四、氨基聚糖和蛋白聚糖,氨基聚糖,（,glycosaminoglycan，GAG,）,1分子結(jié)構(gòu),是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無分枝長鏈多糖。,其二糖單位之一是,氨基己糖,（,N-,乙酰氨基葡萄糖或,N-,乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚糖（原名酸性粘多糖）。,是一

10、些高分子量的含糖化合物，形成細(xì)胞外基質(zhì)高度親水性的凝膠。,二糖單位的另一個(gè)常是,糖醛酸（,葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）。,在多數(shù)的氨基聚糖種類中，其糖基常硫酸化。,氨基聚糖中常見的二糖單位,2.,分類,根據(jù)組成的糖基、連接方式、硫酸化的數(shù)量及位置的不同可分為7種（表4-2）。,透明質(zhì)酸,（hyaluronic acid，HA）：,組成：,不發(fā)生硫酸化修飾。,其糖鏈特別長，一個(gè),HA,分子通常由多達(dá)數(shù)千個(gè)以上的二糖單位（葡萄糖醛酸,+N-,乙酰氨基葡萄糖）重復(fù)排列構(gòu)成。,特性：,其分子表面含有大量,親水基團(tuán),，可結(jié)合大量的水分子，形成粘性的水化凝膠。在溶液中,HA,分子呈無規(guī)則的卷曲狀態(tài)，可占據(jù)極大

11、的空間。,HA,分子表面的,糖醛酸羧基,還可結(jié)合陽離子，增加了基質(zhì)的離子濃度和滲透壓，大量水分子被攝入基質(zhì)。,蛋白聚糖（,proteoglycan，PG,）,組成,：,是,氨基聚糖,與,核心蛋白質(zhì),的絲氨酸殘基,共價(jià)結(jié)合,（除透明質(zhì)酸外）而成的巨分子，含糖量可達(dá),90%,95%,。,一個(gè)核心蛋白上可連接,1,至,100,個(gè)以上不同的氨基聚糖形成,蛋白聚糖單體,。,若干個(gè)蛋白聚糖單體可借助于,連接蛋白,以,非共價(jià)鍵,與,透明質(zhì)酸,結(jié)合成,蛋白聚糖多聚體,。,蛋白聚糖,左：單體右：多聚體,蛋白聚糖的一個(gè)顯著特點(diǎn)是多態(tài)性,，即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的種類和數(shù)目不同，有極大的差異性，分類十分困難

12、。,細(xì)胞外基質(zhì),是由細(xì)胞分泌的多種大分子構(gòu)成的精細(xì)而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。,主要的大分子有,膠原蛋白,、,非膠原糖蛋白,（主要是纖粘連蛋白和層粘連蛋白）、,彈性蛋白,、,氨基聚糖和蛋白聚糖,等。,膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中高度特化的纖維蛋白家族，由三條,螺旋肽鏈構(gòu)成三股螺旋結(jié)構(gòu)。,纖粘連蛋白和層粘連蛋白都是高分子量糖蛋白。,氨基聚糖是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無分支直鏈多糖。,氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合形成巨分子蛋白聚糖。,小結(jié),第二節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用,一、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)作用,細(xì)胞外基質(zhì)大分子以高度有序的形式組裝成具有組織特異性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。,以膠原為骨架選擇性的與非膠原糖蛋白、蛋白聚

13、糖及彈性蛋白結(jié)合成三維空間結(jié)構(gòu)。,賦予組織以韌性、彈性、保水性及對(duì)機(jī)械力的緩沖性，并為細(xì)胞提供生存及從事各種活動(dòng)的微環(huán)境。,二、影響細(xì)胞的存活與死亡,細(xì)胞外基質(zhì)成分對(duì)細(xì)胞存活的決定性作用已為許多體外實(shí)驗(yàn)所證明。,例如，上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞,粘附于細(xì)胞外基質(zhì)的天然成分上,存活,脫離細(xì)胞外基質(zhì),凋亡,粘附于多聚賴氨酸基質(zhì)上,凋亡。,三、決定細(xì)胞的形狀,同一種細(xì)胞在不同的基質(zhì)上可以表現(xiàn)出完全不同的形狀。,例如：成纖維細(xì)胞,在天然的細(xì)胞外基質(zhì)中,扁平多突狀；,在,I,型膠原凝膠中,梭狀；,玻片上,球形。,除成熟的血細(xì)胞外，幾乎所有組織細(xì)胞均可在一定的基質(zhì)上粘著、鋪展、呈現(xiàn)一定的形狀。,細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)細(xì)胞形

14、狀的決定作用，主要是通過其受體影響細(xì)胞骨架的組裝來實(shí)現(xiàn)的。,四、控制細(xì)胞的增殖,細(xì)胞外基質(zhì)決定細(xì)胞的形狀，細(xì)胞的形狀影響細(xì)胞的增殖。,大多數(shù)正常真核細(xì)胞在球形狀態(tài)下不能增殖。只有在一定基質(zhì)上粘附并鋪展才能進(jìn)行增殖。這種現(xiàn)象稱為,定著依賴性生長,（,anchorage dependent growth,）,。,細(xì)胞粘著于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)上才進(jìn)行蛋白質(zhì)及,RNA,的合成；在鋪展?fàn)顟B(tài)下才進(jìn)行,DNA,的復(fù)制。,細(xì)胞外基質(zhì)中不溶性的大分子通過與細(xì)胞表面的特異性受體作用對(duì)細(xì)胞的增殖具有,調(diào)控作用,。,這種作用也是有一定的,選擇性,的，即不同的細(xì)胞外基質(zhì)選擇性刺激不同類型的細(xì)胞增殖。,例如：,成纖維細(xì)胞：,在,

15、纖粘連蛋白,基質(zhì)上增殖加快；,在,層粘連蛋白,基質(zhì)上增殖減慢。,上皮細(xì)胞,正相反。,五、控制細(xì)胞的分化,細(xì)胞外基質(zhì)在胚胎發(fā)育、器官形成、組織與細(xì)胞分化上發(fā)揮重要的調(diào)控作用。,細(xì)胞外基質(zhì)成分與細(xì)胞表面受體相結(jié)合，可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的某些連鎖反應(yīng)而最終影響基因的表達(dá)，控制細(xì)胞的表型。,例如：脈管內(nèi)皮細(xì)胞,在,或型膠原,上培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞增殖形成鋪滿基質(zhì)的單層；,在,人工基膜,上培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞停止分裂形成有腔的毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)。,六、參與細(xì)胞的遷移,細(xì)胞遷移在胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生及成體中組織再生與創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)十分活躍。,細(xì)胞外基質(zhì)可以控制細(xì)胞遷移的方向與速度并為細(xì)胞的遷移提供“腳手架”。,在預(yù)定分化成中胚層細(xì)胞的遷移途徑中含有大量,纖粘連蛋白,。向此發(fā)育階段的胚胎中注入能阻止細(xì)胞與纖粘連蛋白結(jié)合的各種試劑均可抑制細(xì)胞的遷移。,七、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù),軟組織損傷時(shí),血漿纖粘連蛋白,與,纖維蛋白,共同構(gòu)成血凝塊中的纖維，成為組織修復(fù)的初始基質(zhì)。,纖粘連蛋白可吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)傷部位修補(bǔ)損傷組織，然后纖維化，形成瘢痕組織；細(xì)胞外基質(zhì)成分還可刺激上皮細(xì)胞向血塊遷移而閉合創(chuàng)面。,