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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,2014-9-6,#,組員：,細(xì)胞生物學(xué),第二節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病（,Dysfunction of cellular signal transduction in disease,）,疾病時的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個環(huán)節(jié)。在某些疾病，可因細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生；而細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病理過程，其功能紊亂又促進(jìn)了疾病的進(jìn)一步發(fā)展。,一、受體異常與疾病（,Disorders of receptor in disease),

2、因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為,受體?。?receptor disease),。,受體異?？梢员憩F(xiàn)為,受體下調(diào),(,down regulation),或減敏（,desensitization）,前者指受體數(shù)量減少，后者指靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失。受體異常亦可表現(xiàn)為,受體上調(diào),(,up regulation,),或增敏（,hypersensitivity）,，,使靶細(xì)胞對配體的刺激反應(yīng)過度，二者均可導(dǎo)致細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。下表列出了部分與受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)的疾病，受體病按其病因可分為：,遺傳性受體,病,家

3、族性高膽固醇血癥,(,簡稱,FH),在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（,LDL,）受體，它能與血漿中富含膽固醇的,LDL,顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞,。,人,LDL,受體為,160kD,的糖蛋白，由,839,個氨基酸殘基組成，其編碼基因位于,19,號染色體上,。,FH,是由于基因突變引起的,LDL,受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，,LDL,受體的代謝過程,按,LDL,受體突變的類型及分子機制可分為：,受體合成受損,(impairment of receptor synthesis),。由于上游外顯子及內(nèi)含子的大片缺失使受體轉(zhuǎn)錄障礙；基因重排造成閱讀框架移位，

4、使編碼氨基酸的密碼子變成終止密碼等，使之不能編碼正常的受體蛋白；,細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙,(impairment of the receptor movement),。受體前體滯留在高爾基體，不能轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓氖荏w以及向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運受阻，受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被降解；,受體與配體結(jié)合力降低,(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein),。由于編碼配體結(jié)合區(qū)的堿基缺失或突變，細(xì)胞膜表面的,LDL,受體不能與,LDL,結(jié)合或結(jié)合力降低；,受體內(nèi)吞缺陷,(impairment of receptor clustering and internalization),

5、。因編碼受體胞漿區(qū)的基因突變，與,LDL,結(jié)合的受體不能聚集成簇，或不能攜帶,LDL,進(jìn)入細(xì)胞；,受體再循環(huán),障礙,(impairment of receptor recycling),基因突變,使內(nèi)吞的受體不能在酸性,pH,下與,LDL,解離，受體在細(xì)胞內(nèi)降解，不能參與再循環(huán)。,目前已發(fā)現(xiàn),LDL,受體有,150,多種突變，包括基因缺失與插入、錯義與無義突變等，可干擾受體代謝的各個環(huán)節(jié),。,因,LDL,受體數(shù)量減少或功能異常，其對血漿,LDL,的清除能力降低，患者出生后血漿,LDL,含量即高于正常，發(fā)生動脈粥樣硬化的危險也顯著升高,。,在兒童期即可出現(xiàn)冠狀動脈狹窄和心絞痛，常在,20,歲前就

6、因嚴(yán)重的動脈粥樣硬化而過早,死亡,最特征的臨床表現(xiàn)為血,LDL-C,水平增高、黃色瘤、角膜弓和早發(fā)性冠心病。,純合子,FH,患者是由于從其父母各遺傳獲得一個異常的,LDL,受體基因，患者體內(nèi)無或幾乎無功能性的,LDL,受體，因而造成患者血漿膽固醇水平較正常人高出,6,8,倍。常較早發(fā)生動脈粥樣硬化，多在,10,余歲時就出現(xiàn)冠心病的臨床癥狀和體征，如得不到有效的治療，這些病人很難活到,30,歲,。,純合子,FH,的一個特征性表現(xiàn)是，在降主動脈易發(fā)生廣泛的動脈粥樣硬化。由于膽固醇和其他脂質(zhì)浸潤主動脈瓣葉，也可發(fā)生主動脈瓣狹窄。冠狀動脈亦有典型的粥樣斑塊，但管腔狹窄常見于冠狀動脈開口處。,治療,1.

7、,飲食控制,生長中的兒童每日卡路里脂肪盡量小于,30%,。含水解纖維素飲食，水果、蔬菜有益于降低血中膽固醇。,2.,調(diào)脂藥物,當(dāng)兒童的,LDL-C,超過,160mg/dl,（正常,110mg/dl,）須要小心評估，為了防止心血管疾病危險性，藥物治療是必須的。純合子的家族性高膽固醇血癥常因為基因缺損造成飲食及藥物治療效果不理想時，更需要進(jìn)一步治療。,3.LDL,分離術(shù),血液透析方法加速降低,LDL,，改善皮膚的黃色瘤及心血管病變。,4.,肝臟移植,移植正常肝臟組織，分泌酵素發(fā)揮排除,LDL,功能，須終身免疫控制劑服用。,5.,未來發(fā)展的基因療法。,自身免疫性受體,病,自身免疫,性甲狀腺,病（簡稱

8、,AITD,）,促甲狀腺素（,TSH,）是腺垂體合成和釋放的糖蛋白激素,，,它,與甲狀腺細(xì)胞膜上的,TSH,受體相結(jié)合，經(jīng),Gs,激活,AC,，增加,cAMP,生成,；,亦可,經(jīng),Gq,介導(dǎo)的,PLC,增加,DG,和,IP,3,生成,，,其,生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長和甲狀腺素分泌,TSH,信號轉(zhuǎn)到途徑,自身免疫性甲狀腺病,(AITD,),是,由于自身免疫紊亂導(dǎo)致的甲狀腺疾病患者血中可檢出針對甲狀腺抗原的自身抗體包括甲狀球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體等?；颊呖砂橛休p度蛋白尿少數(shù)甚至伴發(fā)腎病綜合征,。,自身免疫性甲狀腺病的女性患病率明顯高于男性，大多認(rèn)為雌性激素扮演十分重要角色,70,歲以下女

9、性甲狀腺過氧化酶抗體,(TPOAb),陽性率明顯高于男性，而且女性血清,IgG,和,IgM,含量較高但一些研究也得到截然不同結(jié)果，,多種甲狀腺自身抗體均可引起自身免疫性甲狀腺病，根據(jù)自身抗體的性質(zhì)不同，患者的臨床表現(xiàn)各異。,TSH,受體抗體分為兩種,：,刺激性抗體,其,與,TSH,受體結(jié)合后能模擬,TSH,的作用，通過激活,G,蛋白，促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長，在,Graves,病（彌漫性甲狀腺腫,）患者血中可檢出,TSH,受體刺激性抗體，與甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫大的臨床表現(xiàn),有關(guān)；,阻斷性抗體,阻斷,性抗體可存在于（慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎）和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，其與,TSH,受

10、體的結(jié)合減少了,TSH,與受體的結(jié)合，減弱或消除了,TSH,的作用，抑制甲狀腺素分泌，造成甲狀腺功能減退。,治療：,1.Graves,病時由于治療甲亢的藥物嘧啶類及咪唑類具有輕度抑制,Grayes,病自身免疫反應(yīng)可降低血循環(huán)中甲狀腺自身抗體故可使蛋白尿減少,。,2.,免疫抑制劑的應(yīng)用加類固醇激素與硫,唑嘌呤,(,依木蘭,),可使部分患者蛋白尿減少。,3.,甲狀腺切除對蛋白尿的作用不明確 但在首例,Graves,病合并腎病綜合征患者，長期服用甲巰咪唑,(,他巴唑,),療效不佳最后切除甲狀腺并追蹤,11,個月后蛋白尿明顯減少，腎小球濾過率無改變。重要的是切除甲狀腺的時機，其緩解幾乎只限于,期膜性腎炎患者。,4.,放射性碘治療對蛋白尿的療效亦不明確甚至可使蛋白尿惡化。,An apple a day,keeps,the doctor away.,謝謝,