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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多種因素的復雜的病理生理過程，其中免疫功能的紊亂和失調在MM的發(fā)病機制中起著重要作用。人類8型皰疹病毒感染、細胞因子網(wǎng)絡失調、骨髓微環(huán)境、骨髓血管新生、染色體和基因異常等與發(fā)病相關。,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多種因素的復雜的病,1,多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當前仍認為是不可治愈的疾病。我國的發(fā)病率低于歐洲各國，年發(fā)病率約1/10萬人口，隨著醫(yī)療水平的不斷提高和人口的老齡化，MM的發(fā)病率也不斷上升。不適當?shù)闹委煶е轮委?/p>

2、失敗，還可能危及生命，規(guī)范化的治療時延長生存期、改善預后的重要途徑。這些治療包括：MM的初始治療，造血干細胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶體抑制劑、砷劑），維持治療和MM治療。,多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當,2,關于多發(fā)性骨髓瘤的療效報準國內(nèi)外略有不同,一、Bataille提出簡易分期（第六版內(nèi)科學）：,期ALB（血清白蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）6.0mg/L,期ALB（血清白蛋白）6.0mg/L,關于多發(fā)性骨髓瘤的療效報準國內(nèi)外略有不同,3,因為血清2微球蛋白水平與骨髓漿細胞總數(shù)密切相關，血清白蛋白水平與骨髓細

3、胞生長因子白介素-6的活性負相關，次項標準僅有兩項參數(shù)：血清白蛋白水平和2微球蛋白。,今年來細胞遺傳學和分子生物學特征作為判斷預后的決定性因素的重要性不斷得以重視。13號染色體缺失或異位，t(4；14),p53缺失表示預后不良。,因為血清2微球蛋白水平與骨髓漿細胞總數(shù)密切相關，血清白蛋白,4,二、MM的治療,（一）MM的初始的治療,新診斷的MM，初始治療至關重要，其目的是有效地降低腫瘤負荷，緩解癥狀，盡快達到平臺期。2004年美國NCCN推薦的初始治療方案包括：MP（美法侖、潑尼松），VAD（長春新堿，多柔比星，地塞米松），TD(沙利度胺，地塞米松)，這些治療的最佳方案已經(jīng)廣泛應用于臨床。,二

4、、MM的治療,5,1.化療方案的選擇,對于初始治療準備進行自體干細胞移植的患者（ASCT），因此為了采集到足夠數(shù)量和質量良好的干細胞，初始治療要避免使用具有積累性骨髓抑制的藥物（如馬法蘭、干擾素）。一般情況下ASCT前的誘導方案包括VAD方案，DVD方案，TD方案，單用地塞米松或VAD沙利度胺等方案，大量研究資料表明：初始治療后獲得CR或nCR的患者進行ASCT的預后更好。,1.化療方案的選擇,6,2.MP方案和一烷化劑為基礎的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用的治療方案。,（1）MP方案：由美法侖和潑尼松組成。美法侖0.25mg/(kg.d)或8mg/(m2.d),口服1-4天，潑尼松60mg/(

5、m2.d),口服，1-4天，每46周重復。MP方案的有效率為4060，不倒5的患者達到完全緩解（CR），部分患者可進入穩(wěn)定/平臺期，平臺期持續(xù)1824個月，中位生存期大約3年，不倒10的患者生存率超過10年。,2.MP方案和一烷化劑為基礎的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用,7,MP方案的特點是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也應于3-4個療程之后進行。治療有效可一直用至平臺期，大約需1年時間；未達到有效標準但疾病無進展也可繼續(xù)用藥；不主張更長期應用，其理由是：對溶骨性損害無效，持續(xù)每月或每六周給藥可導致MDS或AL嚴重損害造血干細胞導致移植失敗，并且長期應用可導致肺纖維化。另外在應用該方

6、案須注意以下幾點：空腹服用Mel以減少食物影響藥物吸收；年齡大于70歲或腎功能不全者藥量需減少1/3；如果出現(xiàn)明顯骨髓抑制藥量減少25；如下一療程前白細胞3*109/l,PTL100化療延期一周進行。,MP方案的特點是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也,8,（2）以烷化劑為基礎的多藥組合方案：最有代表性的是M2方案，即VBMCP方案：長春新堿1.2mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，卡氮芥20 mg/(m2.d)，D1，靜脈注射，美法侖8 mg/(m2.d)，口服，D1-4，環(huán)磷酰胺400 mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，潑尼松40-60 mg/(m2.d)，口服，D1-14。被

7、廣泛應用的還有VMCP和ABCM方案，有研究報道與作為標準方案的MP方案相比較，總的生存期沒有明顯差異。對于預后較好的患者MP方案較適合。,（2）以烷化劑為基礎的多藥組合方案：最有代表性的是M2方案，,9,（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反應停，沙利度胺）,Palumbo等Mel4mg/(m2.d),d1-7;Pred 40mg/(m2.d),d1-7,Thal100mg/d,持續(xù)口服，每28天一個周期，共6個周期，MPT與MP的CR+n CR分別是27.7和5.4（P0.001），PR分別是49.4和43.1，中位無事件生存期分別是25.2個月和13.7個月（P0.001），

8、但深靜脈血栓形成發(fā)生率MPT高于MP組，分別是21.3和7.1。,（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反應停，沙利,10,MTP方案治療MM方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可以在加重服藥治療,定期門診復查,本方案的化療毒副反應較低,適用于高齡患者及體質虛弱者.,MTP方案治療MM方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可,11,3.VAD和DVD方案,VAD方案包括VCR0.4mg/d持續(xù)靜點，d1-4;ADM 9mg/(m2)持續(xù)靜點，d1-4,Dex20mg/(m2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重復。本方案的VCR和ADM采用持續(xù)靜脈給

9、藥方法，以增強對MM細胞在S期的殺傷力。該方案對初治的MM誘導緩解率達55-84，其中10-30達CR，中位生存期36-44個月。,3.VAD和DVD方案,12,VAD方案的特點：1用于初治MM患者的反應率高，完全緩解率可達30，用于烷化劑耐藥者亦可得到較好的療效；2.起效快，大多數(shù)化者可在兩個療程達到預期效果；3.此方案不損害干細胞，對于準備進行干細胞移植者可行此方案，,VAD方案的特點：1用于初治MM患者的反應率高，完全緩解率可,13,4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加患者的腎毒性，5.應用本方案由于類固醇含量大，反復用會出現(xiàn)高血糖、易感染等副作用，應給與及時處理

10、，6.VAD方案緩解期不持久，獲得長期緩解的比例不高，配合其它治療。,4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加,14,與VAD相似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替ADM，如去氧柔紅霉素，米托蒽醌，脂質體柔比多星；2.以甲潑尼龍代替Dex。,DVD方案：為NCCC2007推薦的多發(fā)性骨髓瘤首選常規(guī)化療方案，DVD方案特點：1.替代VAD方案中的阿霉素，并減少地塞米松劑量，2.半衰期長，延長了惡性將細胞與高濃度藥物的接觸時間，從而獲得更高的抗腫瘤活性3.藥物在腫瘤組織內(nèi)聚集，降低全身和心臟毒性，4.第一天，一小時靜脈滴注，方便快捷，縮短因化療而住院的時間。,與VAD相

11、似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替AD,15,楷萊+長春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的二期臨床試驗：33位新診斷者的MM患者，中位年齡54歲，方案：楷萊40mg/m2,第一天，長春新堿2.0mg，第一天，地塞米松40mg/d，連用4天，每4周一個周期，連續(xù)應用6個或者更多周期，達到最佳療效后再繼續(xù)應用2個周期，緩解率達88，CR+nCR67副作用中性粒細胞減少：15，血小板減少15，腎靜脈血栓10，便秘10，皮疹5，外周神經(jīng)疾病5，手足綜合征可用維生素B6預防治療?？R的作用靶點之一為骨髓微血管。,楷萊+長春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓,

12、16,4.TD方案,Rajkumar等Thal，200mg/d,口服和Dex,40mg/d,口服d1-4,d9-12,d17-20,每月為一個周期.,TD方案治療反應率較高,患者可在門診治療.沙利度胺,地塞米松對正常細胞影響小,次方案毒副反應輕微,應用安全.可常規(guī)在自體干細胞移植動員采集干細胞前使用或者用于體質虛弱者.,4.TD方案,17,5.放射治療,將細胞瘤對放射治療(RT)和敏感,但MM屬于全身性疾病,限制了RT的應用,對于孤立性將細胞瘤和骨髓外將細胞瘤,RT是公認的最佳治療方法.,A,孤立性將細胞瘤和髓外將細胞瘤:應用RT治療的有效率分別為94%和93%,長期局部控制率分別為100%和

13、85%,脊柱病變者局部治療失敗率較高,但多數(shù)報道認為40Gy可以獲得最近局部病情控制,而不產(chǎn)生嚴重毒性.,5.放射治療,18,B.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段,RT可以有效的緩解疼痛.減輕骨折和脊柱的壓迫癥狀.劑量為8Gy單次照射或15-20Gy分7-10次照射,這可以有效的緩解疼痛,骨痛癥狀常于放療后數(shù)日減輕.放療所致的局部水腫,給與地塞米松加以預防和治療.,C.全身放療已不再作為獨力的治療手段.目前常用于造血干細胞移植,作為預處理方案的一部分,長給與總量的8-12Gy的TBI.,B.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段,RT可以有,19,（二）MM造血干細胞移植治療,常

14、規(guī)的化療，對于高齡患者，無論具體方案如何，中為生存期都不超過3年。與標準常規(guī)化療相比，大劑量化療（HDC）聯(lián)合造血干細胞移植（HSCT）大大提高了患者的CR、EFS和OS。當前臨床應用的HSCT包括自體造血干細胞移植（Auto-HSCT），異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）和非清隨性造血干細胞移植（也稱小移植）。、,（二）MM造血干細胞移植治療,20,自體造血干細胞移植,在過去的10年中，為了控制病情和延長生存期，應用高劑量的化療（HCD）加自體造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤取得了良好療效，并廣泛應用于臨床。HCD一般用在以VAD,TD,HD為基礎的聯(lián)合化療的患者。外周血造血干細胞通常

15、在化療和生長因子聯(lián)合動員后采集，在疾病的不同階段用HCD和AHSCT治療均有效。,自體造血干細胞移植,21,一些研究表明在新診斷的MM中，這種方法可取得25-50的完全緩解率（CR），平均無病生存期（DFS）和總生存期（OS）分別超過3年和5年，明顯優(yōu)于常規(guī)化療。作為治療方法，年齡因素是影響AHSCT預后的因素之一，隨著G-CSF和GM-CSF應用于外周血干細胞的采集，AHSCT變得更加安全并可應用于老年人。年齡并不是病人接受HCDAHSCT的不良預后因素。,一些研究表明在新診斷的MM中，這種方法可取得25-50的,22,目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預處理方案。對于初治的MM患者，采

16、用自體/異基因自體造血干細胞移植聯(lián)合的治療方案；標準 的美法侖200mg/m2之后進行自體HSCT，60-90天內(nèi)應用低劑量200cGy全身照射，采用更易耐受的“微”預處理方案進行非清隨骨髓移植（NMAT），自體移植可控制腫瘤，而NMAT主要作為免疫療法，自體移植到CR達20，行NMAT后上升至60，而移植相關死亡率僅4，有81的患者移植后生存期為12-37個月，該方法的CR率高，易耐受。,目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預處理方案。對于初治的,23,2.異基因造血干細胞移植,MM發(fā)病的平均年齡較高，僅一小部分患者適合做Allo-HSCT，由于高移植相關死亡率和移植后的高復發(fā)率，Allo-HSCT對MM的治療仍有爭議。,對骨髓瘤病人Allo-HSCT存在兩方面的限制：1.Allo-HSCT通常僅用于50歲以下的病人，并且能夠有HLA相合供者的病人，實際上不到1/3，能進入移植的病人很少；2.由于骨髓瘤病人的年齡相對偏大，因感染和GVHD等并發(fā)癥所致的移植相關基因死亡率很高。在疾病相對早期進行移植，可降低移植相關死亡率。,2.異基因造血干細胞移植,24,3.非清髓性干細胞移植,骨髓