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1、下載可編輯 一、催乳素血癥 , 高催乳素血癥的診斷 建議 1：建議通過(guò)單次的血清催乳素測(cè)定來(lái)診斷高催乳素血癥 ，采血過(guò)程應(yīng)避 免過(guò)多的血管刺激 ，不建議作動(dòng)態(tài)的催乳素分泌測(cè)定 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：血清催乳素測(cè)定技術(shù)已很成熟 ，女性催乳素水平高于男性 ，但一般均 ＜ 25 μ g/L 按［照世界衛(wèi)生組織 (WHO) 標(biāo)準(zhǔn) 84/500 ， 1 μ g/L=21.2mIU/L ］采。用 TRH、左旋多巴 、諾米芬辛或多潘立酮進(jìn)行的催乳素動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) ，對(duì)診斷的意義

2、并不優(yōu)于單次催乳素測(cè)定 。 催乳素＞500μg/L 提示存在巨大催乳素瘤 。＞ 250μg/L 提示患有催乳素瘤 ，但 有些藥物 ，如利培酮或甲氧氯普胺也可以使非催乳素瘤患者的血清催乳素水平 升高到 ＞200μg/L 。輕微的催乳素水平升高也可能由催乳素瘤引起 ，但此時(shí)更 應(yīng)考慮到其他種類垂體瘤的可能 。垂體微腺瘤也可造成催乳素的大幅度升高 。 注意事項(xiàng) ：初次催乳素測(cè)定應(yīng)避免過(guò)多的靜脈刺激 ，可以在一天中的任意時(shí)間 采血，依據(jù)單次測(cè)定通常就可以確立診斷 。出現(xiàn)疑似情況時(shí) ，可以改

3、天且間隔 15～20min 重復(fù)采血測(cè)定 ，以避免催乳素脈沖分泌的影響 。 建議 2：對(duì)于無(wú)癥狀的高催乳素血癥 ，建議測(cè)定巨催乳素 (macroprolactin ， 2|⊕ ⊕○○) 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：循環(huán)中 85%的催乳素是單體分子 (23.5kDa) ，也有以共價(jià)鍵結(jié)合的雙分子 “大催乳素 ”，以及更大的多分子結(jié)合的 “巨大催乳素 ”。巨催乳素即指這些多分子 結(jié)合的催乳素 ，抗催乳素自身抗體的存在也可能與巨催乳素血癥

4、有關(guān) 。巨催乳 素的生物活性很低 ，無(wú)癥狀的高催乳素血癥患者應(yīng)考慮到巨催乳素血癥的可 能。普通的催乳素測(cè)定試劑盒不能檢測(cè)巨催乳素 ，聚乙二醇方法可以用低成本 檢測(cè)巨催乳素血癥 ?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn) ，高催乳素血癥患者中 40% 伴有巨催乳素 血癥 。 少數(shù)巨催乳素血癥患者也可以出現(xiàn)高催乳素血癥表現(xiàn) ， 20% 有溢乳 ， 45% 月經(jīng)稀少或閉經(jīng) ， 20% 有垂體瘤 。 巨催乳素血癥是高催乳素血癥的常見(jiàn)原 因，因而對(duì)巨催乳素的常規(guī)篩查可以減少不必要的臨床檢測(cè)和治療 。由于目前 的臨床標(biāo)準(zhǔn)尚不能有效區(qū)分高催乳素血癥和巨催乳

5、素血癥 ，建議對(duì)無(wú)癥狀的高 催乳素血癥患者作巨催乳素測(cè)定 （評(píng)：測(cè)定巨催乳素方法尚未在我國(guó)推廣 ，建 議用聚乙二醇法對(duì)疑似病例進(jìn)行復(fù)查 ）。 建議 3：當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況 ，應(yīng)對(duì)血樣作連續(xù) 倍數(shù)稀釋 ，可以避免有些放射免疫測(cè)定方法的誤差而出現(xiàn)催乳素水平過(guò)低的假 象(1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：在催乳素瘤 ，血清催乳素水平常與瘤體大小相關(guān) ，大多數(shù)血清催乳素水 平＞250μg/L 的患者存在催乳素瘤 。催乳素大腺瘤 (直徑＞ 10mm) 患者催乳素水

6、 平均＞250μg/L 。當(dāng)然 ，也有催乳素水平與垂體瘤大小不一致的例外情況 ，可 以對(duì)血樣作 1∶100 稀釋后重復(fù)測(cè)定來(lái)避免此種誤差 。巨大無(wú)功能垂體瘤患者也 會(huì)出現(xiàn)催乳素的輕度升高 ，其原因可能與巨大瘤體壓迫垂體柄使得抑制催乳素 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 分泌的多巴胺通過(guò)垂體柄的數(shù)量減少 。 二、高催乳素血癥的病因 建議 1：要排除因使用藥物 、腎功能衰竭 、甲狀腺功能減退癥和鞍區(qū)周圍腫瘤 引起的、有癥狀的 、非生理性高催乳素血癥

7、 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：引起催乳素升高的生理性因素包括妊娠 、哺乳、應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)和睡眠 ，及 使用某些藥物 。 腎功能不全患者催乳素降解受損 ，中樞催乳素調(diào)控狀態(tài)改變 ， 可以有中等程度的催乳素升高 ，1/3 腎病患者因催乳素的清除減少和生成增加 出現(xiàn)高催乳素血癥 。 透析并不能改變血清催乳素的水平 ，腎移植后催乳素可以 恢復(fù)正常 。慢性腎病造成的高催乳素血癥 ，可以引起性腺功能減退的癥狀 ，溴 隱亭治療可以使得月經(jīng)周期恢復(fù) 。 部分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者可以有中 度的高催乳素血癥 ，

8、病程長(zhǎng)而未治療或未充分治療的患者可以引起垂體增生 ， 并進(jìn)而形成垂體瘤 ，由此引起的高催乳素血癥和垂體增生可以通過(guò)左旋甲狀腺 素的治療減輕了 TRH 的刺激而恢復(fù) 。催乳素分泌受下丘腦分泌的多巴胺調(diào)控 ， 非分泌催乳素的垂體瘤或鞍區(qū)周圍腫瘤如果壓迫到垂體柄 ，也可以造成高催乳 素血癥 。 垂體巨大無(wú)功能瘤 、顱咽管瘤 、或下丘腦炎性細(xì)胞浸潤(rùn)壓迫垂體柄 、 或使下丘腦分泌多巴胺神經(jīng)元受損均可導(dǎo)致高催乳素血癥 。在 226 例經(jīng)組織學(xué) 確診的無(wú)功能巨大垂體瘤患者 ，催乳素水平 94μg/L 可以有效區(qū)分催乳素瘤和 無(wú)功能瘤 。多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)垂

9、體柄受壓迫患者可以有效降低催乳素水平 ， 改善癥狀 ，卻對(duì)無(wú)功能垂體瘤患者未必有效 。不到 10% 的特發(fā)性高催乳素血癥 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 患者可以找到垂體微腺瘤 ，但極少會(huì)發(fā)展成大腺瘤 。約 30%的特發(fā)性高催乳素 血癥患者可以自發(fā)恢復(fù)到正常的催乳素水平 。高催乳素患者應(yīng)排除肢端肥大 癥，50%的生長(zhǎng)激素腺瘤可以伴有高催乳素血癥 。 三、藥物引起的高催乳素血癥的處理 建議 1 ：對(duì)有癥狀的 、疑為藥物引起的高催乳素血癥患者 ，應(yīng)停

10、藥 3 d 或換用其 他藥物后再測(cè)定催乳素 (2|⊕⊕○○ ) 。停用或換用精神病藥物前應(yīng)征詢患者的治 療醫(yī)師 。 如果無(wú)法停用藥物 ，或發(fā)生高催乳素血癥時(shí)間與藥物治療無(wú)明確關(guān) 系，建議作垂體磁共振以排除垂體或下丘腦占位 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：非腫瘤性高催乳素血癥的最常見(jiàn)病因是藥物 ，造成高催乳素血癥的精 神、神經(jīng)方面藥物最多 。在服用吩噻嗪類或丁酰苯類藥物的患者 ， 40% ～90% 出現(xiàn)高催乳素血癥 ，服用利培酮的患者 ，為 50% ～100% 。藥物引起的高催乳素 血癥患者 ，一般在用藥

11、開(kāi)始后 ，血催乳素水平緩慢升高 ，停藥 3 d 后血催乳素 水平才會(huì)恢復(fù)到正常 。藥物引起的高催乳素血癥患者部分可以無(wú)臨床癥狀 ，女 性患者可能出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng) ，男性患者出現(xiàn)性欲減退和勃起功能障礙 。也有報(bào) 道稱女性患者的骨量流失風(fēng)險(xiǎn)升高 。 藥物引起的高催乳素血癥 ，其催乳素水平一般在 25～100μg/L ，而胃復(fù)安 、利 培酮、酚噻嗪類藥物可使得催乳素超過(guò) 200μg/L 。作用機(jī)制是這些藥物拮抗多 巴胺的功能 。多巴胺 D2 受體基因變異的患者 ，服用這類藥物后可出現(xiàn)更嚴(yán)重的

12、.專業(yè) .整理 . 下載可編輯 高催乳素血癥 。 在一組 106 例服用抗精神病藥物的患者中 ，服用利培酮 、奧氮 平、齊拉西酮和典型精神病藥物者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為 81% 、 35%、29% 和 38% 。 使用維拉帕米的患者有 8.5%出現(xiàn)高催乳素血癥 ，可能與其阻斷了下丘腦的多巴 胺有關(guān) 。 阿片制劑和可卡因通過(guò)其受體可引起輕度高催乳素血癥 。雌激素造成 高催乳素血癥的作用尚存爭(zhēng)議 ， 12% ～ 30% 服用含有較多雌激素的口服避孕 藥，可以使得血清催乳素輕度升高

13、，但無(wú)需治療 。 利弊權(quán)衡 ：藥物引起的高催乳素血癥患者應(yīng)與他們的醫(yī)生評(píng)估其用藥方案的優(yōu) 劣。評(píng)估應(yīng)包括換藥方案的可行性 ，比如降低多巴胺拮抗作用或使用非典型抗 精神病藥物阿立哌唑 。阿立哌唑兼有多巴胺受體激動(dòng)劑和多巴胺拮抗劑作用 ， 以降低催乳素和并改善高催乳素血癥的癥狀 。 建議 2：藥物引起的高催乳素血癥 ，如無(wú)癥狀者 ，無(wú)需治療 (2|⊕⊕○○ ) 。我們 認(rèn)為因性腺功能減退而長(zhǎng)期使用雌激素或睪酮 ，可能引起高催乳素血癥 (2|⊕⊕ ○○ ) 。

14、 依據(jù)：藥物引起的高催乳素血癥而無(wú)癥狀的患者 ，不需要治療 。 如果不能停藥 或換用其他藥物 ，而患者有性腺功能減退癥狀或低骨量 ，仍可以考慮使用雌激 素或睪酮 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 建議 3：對(duì)于藥物引起的高催乳素血癥 ，在治療方案允許的情況下 ，首先應(yīng)考 慮停藥 。 其次，可以換用不引起高催乳素血癥的藥物 。實(shí)在不能停藥或換用藥 物時(shí)，可與患者的治療醫(yī)師協(xié)商加用多巴胺激動(dòng)劑 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：對(duì)于抗精神病藥物

15、引起的高催乳素血癥 ，能否加用多巴胺激動(dòng)劑尚存爭(zhēng) 議 。部分研究指出多巴胺激動(dòng)劑只能使不超過(guò) 75% 的患者催乳素降至正常 ，而 且可能加重原有精神疾病 。 利弊權(quán)衡 ：首先考慮避免停用這些治療方案可能造成的后果 ，如精神病發(fā)作 ， 其次才是藥物引起的高催乳素血癥的癥狀和加用多巴胺激動(dòng)劑治療 。 四、催乳素瘤的治療 建議 1：推薦使用多巴胺激動(dòng)劑來(lái)降低催乳素水平 ，控制垂體瘤體積 ，恢復(fù)患 者的性腺功能 (1|⊕⊕⊕⊕)。推薦優(yōu)先選用卡麥角林 ，比其他多巴

16、胺激動(dòng)劑更有 效地降低催乳素水平 ，縮小垂體瘤體積 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)一份關(guān)于多巴胺激動(dòng)劑治療高催乳素血癥的尚未發(fā) 表的系統(tǒng)綜述 ， 62%(20% ～100%) 垂體瘤縮小 ，67%(33% ～ 100%) 視野缺損恢 復(fù)，78%(40% ～ 100%)月經(jīng)恢復(fù) ，53%(10% ～ 100%)生育功能恢復(fù) ， 67%(6% ～ 100%) 性功能恢復(fù) ，86% (33% ～100%) 溢乳改善 ，68%(40% ～ 100%) 催乳素水 平恢復(fù) 。 這些依據(jù)主要來(lái)自觀察性研究報(bào)

17、告 ，很多影響因素可能未得到有效控 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 制；一些規(guī)模較小的對(duì)照研究也提出了一些可能不是很精確的結(jié)論和短期的隨 訪 。盡管可能存在誤差 ，多巴胺激動(dòng)劑的治療效果 、有效的治療劑量 (較大的劑 量常更有效 )、生物學(xué)合理性和治療后起效時(shí)間 ，在不同研究中獲得的結(jié)果仍是 相當(dāng)一致的 。 催乳素瘤常表現(xiàn)為溢乳 、性腺功能受損和性腺類固醇激素減少引起的骨密度下 降。催乳素瘤的大小 ，通常與血清催乳素水平呈正相關(guān) ，大腺瘤患者的血清催 乳素要

18、高于微腺瘤患者 ，但仍存在個(gè)體差異 。 在一項(xiàng) 46 例催乳素瘤患者的研究 中發(fā)現(xiàn) ， 12 例微腺瘤患者的血清催乳素水平平均升高了 99μg/L(16 ～385μg /L) ，而 34 例大腺瘤患者則平均升高了 1 415 μ g/L(387 ～ 67 900 μ g/L) 。 271 例年齡不超過(guò) 29 歲的女性高催乳素血癥患者 ，其中 240 例接受了多巴胺激 動(dòng)劑 (包括溴隱亭 、卡麥角林和喹高利特 )， 71%的患者催乳素降至正常 ， 80%的 垂體瘤部分或完全縮小 。 17 例因不耐受藥物而接受手術(shù)的患者

19、中 ， 53%術(shù)后血 清催乳素獲得長(zhǎng)期的控制 。 在一項(xiàng)安慰劑 對(duì)照研究中 ，卡麥角林治療 (0.125 ～ 1.0mg ，每周兩次給藥 )催 乳素微腺瘤患者 12～ 24 周，95%的患者催乳素恢復(fù)正常 ，表現(xiàn)為溢乳的患者中 82%月經(jīng)恢復(fù) 。對(duì) 26 例初次接受治療的催乳素大腺瘤患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn) ， 經(jīng)過(guò)每周 0.25 ～2mg 卡麥角林治療 6 個(gè)月，81% 的患者血催乳素恢復(fù)正常 ， 92%垂體瘤明顯縮小 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 8

20、0%的男性催乳素垂體瘤 (包括大腺瘤和微腺瘤 )患者接受溴隱亭 、卡麥角林或其 他多巴胺激動(dòng)劑治療后血催乳素可以恢復(fù)正常 ，每周 0.5～1mg 卡麥角林治療 6 個(gè)月可以恢復(fù)勃起功能和精子計(jì)數(shù)及活力 。 在一項(xiàng) 150 例患者 (男性 28 例，女性 122 例；93 例微腺瘤 ， 57 例大腺瘤 )藥物 劑量逐步增加的前瞻性研究發(fā)現(xiàn) ，149 例的高催乳素血癥恢復(fù) ，但與腫瘤大小 無(wú)關(guān) 。能夠有效控制高催乳素血癥的卡麥角林劑量范圍為 0.25 ～3mg/ 周，也有 極少數(shù)患者的用量達(dá)到 11mg/ 周。

21、 尚不清楚卡麥角林療效優(yōu)于溴隱亭的原因 ，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卡麥角林與多巴胺受體的 親和力更高 ，而且使用卡麥角林造成的不良反應(yīng)發(fā)生率較低 ，用藥依從性更 佳。雖然還沒(méi)有不同多巴胺激動(dòng)劑治療對(duì)垂體瘤體積改變的比較研究 ，不同研 究組的觀察發(fā)現(xiàn) ，溴隱亭使得 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50% ，而卡麥角林 可縮小 90%。 利弊權(quán)衡 ：推薦使用卡麥角林主要依據(jù)其療效和改善性腺功能減退的效果 ，而 非其治療花費(fèi) 。 注意事項(xiàng) ：患者接受多巴胺激動(dòng)劑治療

22、開(kāi)始之后 ，隨訪內(nèi)容應(yīng)包括 ：(1)治療 1 個(gè)月起定期測(cè)定血催乳素 ，調(diào)整藥物劑量以期達(dá)到血催乳素恢復(fù)正常和改善性 腺功能減退癥狀的目的 ； (2)每年重復(fù)垂體磁共振檢查 ，大腺瘤患者 3 個(gè)月檢查 一次，其他如開(kāi)始接受多巴胺激動(dòng)劑治療后血催乳素反而持續(xù)升高的患者 、出 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 現(xiàn)新癥狀 (包括溢乳 、視野缺損 、頭痛或其他激素水平異常 )的患者 ，也應(yīng)作垂 體磁共振檢查 ； (3)可能壓迫到視交叉的大腺瘤患者 ，應(yīng)作視野檢查 ；(4)其他相 關(guān)檢查 ，如性激素減

23、少引起的骨量丟失 ，催乳素恢復(fù)正常后仍持續(xù)存在的溢 乳，垂體其他激素測(cè)定 。 建議 2：無(wú)癥狀的垂體微腺瘤患者 ，不必采用多巴胺激動(dòng)劑治療 (2|⊕○○○ ) 。 建議對(duì)微腺瘤導(dǎo)致閉經(jīng)的患者采用多巴胺激動(dòng)劑或口服避孕藥 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：微腺瘤基本不生長(zhǎng) ，性腺功能減退而引起的提前絕經(jīng)女性患者 ，如果無(wú) 生育計(jì)劃 ，可以用口服避孕藥 ，而非多巴胺激動(dòng)劑 。雖然尚無(wú)這兩種方案的比 較研究 ，閉經(jīng)并不是這些接受口服避孕藥治療患者高催乳素血癥復(fù)發(fā)的標(biāo)志 。 微腺瘤女

24、性患者如果無(wú)生育計(jì)劃 ，可以采用多巴胺激動(dòng)劑或口服避孕藥 ，雖無(wú) 這兩種方案的比較研究 ，口服避孕藥花費(fèi)較低且不良反應(yīng)也較少 。并未發(fā)現(xiàn)口 服雌激素或雌激素 / 孕激素替代治療會(huì)導(dǎo)致垂體瘤生長(zhǎng) 。 利弊權(quán)衡 ：這條建議側(cè)重考慮患者的依從性 ，治療的不良反應(yīng) ，藥物或手術(shù)花 費(fèi)，而非那些并不十分肯定的預(yù)期療效 。 建議 3 ：隨訪應(yīng)注意臨床癥狀和生化指標(biāo)的變化 ，減藥或停藥應(yīng)在持續(xù)至少 2 年 之后，患者的血清催乳素必須穩(wěn)定在正常范圍之內(nèi)且垂體磁共振排除可見(jiàn)的垂 體瘤 (2|⊕○

25、○○ ) 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：4 項(xiàng)近期的研究發(fā)現(xiàn) ，在患者血催乳素恢復(fù)正常且垂體瘤明顯縮小控制 2 年后，停用多巴胺激動(dòng)劑是安全的 。停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 26%～ 69%，與確診時(shí) 的催乳素水平和垂體瘤大小有關(guān) 。停藥后 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高 ，有研究顯示 腫瘤每增加 1mm 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為 18%。并無(wú)證據(jù)顯示撤藥會(huì)促使垂體瘤生長(zhǎng) ， 但不超過(guò) 28% 的患者可能出現(xiàn)性腺功能減退 ，提示對(duì)這些患者需要長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè) 和治療。

26、 注意事項(xiàng) ：至少接受多巴胺激動(dòng)劑治療 2 年、血催乳素保持正常且沒(méi)有可見(jiàn)垂 體瘤的患者 ，可以減藥或停藥 ，這些患者的隨訪應(yīng)包括 ：(1)停藥后第 1 年，每 3 個(gè)月測(cè)定血催乳素 ，以后每年測(cè)定 1 次； (2)如果催乳素高出正常范圍 ，應(yīng)行 垂體磁共振檢查 。催乳素微腺瘤的女性患者 ，在絕經(jīng)后可以嘗試停用多巴胺激 動(dòng)劑。另外 ，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)垂體瘤體積的變化 。 五、藥物抵抗或惡性催乳素瘤 建議 1：對(duì)于有癥狀的患者 ，如果常規(guī)劑量多巴胺激動(dòng)劑未能使其催乳素恢復(fù) 正?；虼贵w

27、瘤體積明顯縮小 (藥物抵抗的催乳素瘤 )，建議先逐步增加藥物劑量 至可耐受的最大量 ，再考慮手術(shù)治療 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的反應(yīng)存在個(gè)體差異 ，大多數(shù)催乳素瘤患者接受常規(guī)劑 量多巴胺激動(dòng)劑都可使血催乳素恢復(fù)正常 、垂體瘤縮小 ，但也有少數(shù)患者例 外。多巴胺激動(dòng)劑抵抗指采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血催乳素恢復(fù)正常 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 且垂體瘤體積縮小未達(dá)到 50% ，不能恢復(fù)生育功能 。部分患者臨床癥狀的恢復(fù) 出現(xiàn)不一致性 ，如只出現(xiàn)

28、垂體瘤體積縮小 ，或只是血催乳素水平下降 。另有部 分患者可表現(xiàn)為部分抵抗 ，需要較大的藥物劑量來(lái)獲得癥狀控制 。多巴胺激動(dòng) 劑抵抗不同于藥物不耐受 ，后者是指藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重而妨礙了其使用 。 多巴胺激動(dòng)劑抵抗的機(jī)制尚未被闡明 。 有研究發(fā)現(xiàn)藥物抵抗的催乳素瘤的 D2 受 體數(shù)量下降 ，但并非一成不變 。多巴胺與受體的結(jié)合未出現(xiàn)異常 ，也未發(fā)現(xiàn)受 體存在突變 。D2 受體異構(gòu)體比例是可變的 ，推測(cè)變異可能存在 D2 受體通路之 后。因此 ，催乳素瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑抵抗可能存在不同的機(jī)制 。

29、 微腺瘤出現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑抵抗的情況較大腺瘤少 ，10% 的微腺瘤患者和 18%的 大腺瘤患者對(duì)卡麥角林抵抗 ，男性患者發(fā)生藥物抵抗的情況多于女性 。 少數(shù)患者的卡麥角林劑量需要增加到 11mg/ 周來(lái)克服藥物抵抗 ，但長(zhǎng)期使用大 劑量卡麥角林應(yīng)謹(jǐn)防出現(xiàn)心臟瓣膜返流 。帕金森癥患者若接受超過(guò) 3mg/d 卡麥 角林，會(huì)有中等程度以上的心臟瓣膜返流風(fēng)險(xiǎn) 。而在常規(guī)劑量的卡麥角林治療 之下，7 項(xiàng)相關(guān)研究中有 6 項(xiàng)、超過(guò) 500 例患者未出現(xiàn)心臟瓣膜問(wèn)題 ；僅 1 項(xiàng)研 究發(fā)現(xiàn)卡麥角林治療組發(fā)

30、生 57%的三尖瓣關(guān)閉不全 ，但其對(duì)照組也出現(xiàn)了多例 類似變化 。 注意事項(xiàng) ：藥物劑量應(yīng)根據(jù)催乳素水平來(lái)調(diào)整 ，逐步增加 。 對(duì)于需要大劑量 、 長(zhǎng)期使用藥物的患者 ，應(yīng)作心臟超聲監(jiān)測(cè)其瓣膜病變 。雖然本指南尚不能提出 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 準(zhǔn)確的藥物劑量和治療期限 ，接受普通劑量 (1～ 2mg/ 周)的卡麥角林患者不需要 常規(guī)的心臟超聲監(jiān)測(cè) 。 建議 2：對(duì)溴隱亭抵抗的患者可改用卡麥角林 (1|⊕⊕⊕⊕)。

31、 依據(jù)：雖然卡麥角林是催乳素垂體瘤的一線用藥 ，仍有約 10%的患者發(fā)生藥物 抵抗 。對(duì)溴隱亭抵抗的患者約為 25% ，這些患者中的 80% 使用卡麥角林可有效 降低血催乳素 。 尚沒(méi)有臨床研究比較不同多巴胺激動(dòng)劑的縮小垂體瘤體積的作 用，總結(jié)不同研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn) ，溴隱亭可使 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50%，而卡麥角林可縮小垂體瘤體積達(dá) 90%。 建議 3：對(duì)不能耐受大劑量卡麥角林 、或?qū)Χ喟桶芳?dòng)劑治療無(wú)效的催乳素瘤 患者，建議采用經(jīng)蝶手術(shù) 。 對(duì)于口服溴隱亭不能耐受的患者 ，可以嘗試陰道給

32、 藥 。 對(duì)于手術(shù)失敗 、浸潤(rùn)性或惡性催乳素瘤患者 ，建議采用放射治療 (2| ⊕ ○○○ ) 。 依據(jù)：尚沒(méi)有對(duì)藥物抵抗患者手術(shù)治療療效的對(duì)照研究 。7%～ 50%手術(shù)患者催 乳素瘤復(fù)發(fā) ，雖然在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師治療后 ，手術(shù)并發(fā)癥已不太常見(jiàn) ，但仍有發(fā) 生，如垂體功能減退 、尿崩癥、腦脊液漏或局部感染 。 放射治療可用于藥物抵抗或惡性催乳素瘤 ，大約 1/3 患者放射治療后高催乳素 血癥可以恢復(fù) 。 雖然放射治療可以控制垂體瘤生長(zhǎng) ，但需要長(zhǎng)達(dá) 20 年來(lái)獲得最

33、 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 大療效 ，而且對(duì)催乳素恢復(fù)正常未必有效 。放射治療的不良反應(yīng)主要是垂體功 能減退，偶爾也會(huì)有通路神經(jīng)損傷或腫瘤發(fā)生 。 建議 4：惡性催乳素瘤患者 ，建議替莫唑胺治療 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：惡性催乳素瘤指垂體瘤發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)之內(nèi)或之外轉(zhuǎn)移的腫瘤 ，較罕 見(jiàn)，僅報(bào)道了大約 50 例。癌和腺瘤在組織學(xué)上不易區(qū)分 ，目前也沒(méi)有適當(dāng)?shù)牟? 理標(biāo)志物來(lái)診斷惡性催乳素瘤 。浸潤(rùn)性催乳素瘤患者一般在出現(xiàn)臨床癥狀而接 受藥物治療

34、、手術(shù)治療和 (或 )放射治療之前數(shù)年即已發(fā)生了轉(zhuǎn)移 。只有在極少 數(shù)情況下 ，能夠早期確診惡性催乳素瘤 。 惡性腫瘤的治療很困難 ，預(yù)期存活時(shí)間大約 1 年 。手術(shù)治療可以緩解腫瘤的壓 迫癥狀 ，包括甲基芐肼 、長(zhǎng)春新堿 、順鉑和依托泊苷的化療一直收效甚微 。有 些病例報(bào)告報(bào)道替莫唑胺 (一種烷化劑 )有效，替莫唑胺可以降低催乳素水平 ， 控制腫瘤生長(zhǎng) (腫瘤不表達(dá)甲基鳥(niǎo)苷 DNA 轉(zhuǎn)甲基酶 )，但此法的預(yù)期效果仍有 待檢驗(yàn)。 六、妊娠合并催乳素瘤的處理

35、 建議 1：催乳素瘤女性患者發(fā)現(xiàn)妊娠后應(yīng)盡快停用多巴胺激動(dòng)劑 (1|⊕⊕○○ ) 。 在有些正在使用多巴胺激動(dòng)劑治療的大腺瘤患者 ，之前未做手術(shù)或放射治療 ， .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 如果發(fā)現(xiàn)妊娠 ，可以在接下來(lái)的妊娠期間 ，仍然謹(jǐn)慎地使用多巴胺激動(dòng)劑 。除 非患者的垂體瘤是浸潤(rùn)性或位置靠近視交叉 (1|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：溴隱亭可以通過(guò)胎盤(pán) ，受孕后最初 4 周是胎兒器官形成的關(guān)鍵時(shí)期將暴 露于藥物作用之下 。在報(bào)道的 6 000 例妊娠

36、期間服用溴隱亭治療高催乳素血癥 的女性中 ，先天性畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率并未增高 。部分長(zhǎng)期隨訪至兒童 9 歲 時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)藥物的危害 。在卡麥角林治療高催乳素血癥不孕女性的研究中 ， 也提示該藥是安全的 ，但臨床報(bào)道例數(shù)還不多 。在一項(xiàng) 85 例的前瞻性研究 ，其 中 80 例在仍接受卡麥角林治療過(guò)程中受孕 ，在妊娠 5 周時(shí)撤藥 ，所有新生兒均健康，而孕婦的垂體瘤也未進(jìn)展 。 這些證據(jù)提示早孕時(shí)胎兒暴露于溴隱亭或卡麥角林不會(huì)對(duì)胎兒造成不利影響 。 喹高利特安全性較差 ，妊娠中使用的報(bào)道較少，因此不建議準(zhǔn)備生育的女性患者使用 。

37、 利弊權(quán)衡 ：建議妊娠時(shí)停用溴隱亭或卡麥角林主要考慮的是外源性藥物對(duì)胎兒 發(fā)育可能造成的意外影響 。 建議 2：對(duì)于妊娠的催乳素瘤患者 ，不建議在妊娠期間測(cè)定催乳素 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：妊娠期間，血清催乳素可以升高 10 倍，分娩時(shí)更可高達(dá) 150～ 300 μ g/L 而。且，雌激素刺激催乳素細(xì)胞增生 ，垂體體積也可增大 1 倍以上 。當(dāng) 妊娠開(kāi)始時(shí)停用多巴胺激動(dòng)劑 ，血清催乳素升高 ，但其后催乳素的升高并不能 反映垂體瘤的體積和腫瘤生長(zhǎng)活力 。另外，并非所有催乳素瘤患者的血清

38、催乳 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 素在妊娠期間升高 。 妊娠過(guò)程本身也可以改善高催乳素血癥 ，因?yàn)橛^察發(fā)現(xiàn)產(chǎn) 后血清催乳素水平可能低于受孕之前 。更有部分患者 ，高催乳素血癥可以在產(chǎn) 后自愈。 利弊權(quán)衡 ：妊娠過(guò)程本身可以使催乳素升高 ，測(cè)定意義不大 。 建議 3 ：微腺瘤或垂體內(nèi)大腺瘤的妊娠患者 ，不建議在妊娠期間作常規(guī)垂體 磁共振，除非出現(xiàn)如視野缺損等垂體瘤長(zhǎng)大的癥狀 (1|⊕⊕○○ ) 。 依據(jù)：有人擔(dān)心妊

39、娠期間催乳素大腺瘤會(huì)增大 ，而微腺瘤增大的可能性較小 。 患者會(huì)被告知確診妊娠后應(yīng)停用多巴胺激動(dòng)劑 ，而前期治療縮小的垂體瘤也會(huì) 長(zhǎng)大。 妊娠期間高濃度雌激素會(huì)刺激正常垂體內(nèi)的催乳素細(xì)胞增生 ，這種生理 性的垂體生長(zhǎng)會(huì)造成垂體瘤向鞍區(qū)之外發(fā)展 。同時(shí)，高濃度雌激素環(huán)境會(huì)直接 促進(jìn)催乳素瘤生長(zhǎng) 。 實(shí)際上 ，在一般情況下 ，鞍區(qū)內(nèi)的催乳素微腺瘤和大腺瘤 不會(huì)出現(xiàn)增大的癥狀 。一篇包括 457 例微腺瘤的妊娠患者的綜述指出 ，僅 2.6% 的患者出現(xiàn)垂體瘤增大的癥狀 。由于垂體瘤增大而出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)很低 ，微腺 瘤患者

40、僅需在妊娠期間每 3 個(gè)月作一次體檢 ；而大腺瘤增長(zhǎng)出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)則 大得多 。 妊娠前接受過(guò)垂體減壓手術(shù)或垂體放射治療的患者 ，妊娠期間出現(xiàn)垂 體瘤增長(zhǎng)癥狀的僅占 2.8%，與微腺瘤患者的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異 。妊娠前未做手術(shù)或放 射治療的大腺瘤患者 ，垂體瘤增長(zhǎng)而出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 31%。 如果發(fā)生頭痛 或頭痛癥狀加重 、視野改變 ，應(yīng)立即作正規(guī)的視野檢查和垂體磁共振 (避免用釓 同位素 )。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 建議 4：曾使用多巴胺激動(dòng)劑治療而垂體瘤未見(jiàn)縮小

41、的 、或不能耐受溴隱亭和 卡麥角林的催乳素大腺瘤患者 ，可以考慮在準(zhǔn)備妊娠前行手術(shù)治療 (1| ⊕⊕ ○○ ) 。 依據(jù)：雖然有些內(nèi)分泌學(xué)?？漆t(yī)師推薦所有催乳素大腺瘤患者在妊娠之前作手 術(shù)治療 ，但手術(shù)可能造成垂體功能減退使得受孕困難增加 ，從而需要接受諸如 促性腺激素促排卵等治療 ，或終生的激素替代治療 。 建議 5 ：妊娠催乳素瘤患者如出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛和 (或)視野改變應(yīng)作正規(guī)的視野檢查 和磁共振 (避免用釓?fù)凰?，1|⊕⊕○○ ) 。 依據(jù)

42、：大多數(shù)妊娠的催乳素瘤患者 ，如果沒(méi)有頭痛或視野改變癥狀 ，不必作磁 共振和視野檢查 。未曾作過(guò)手術(shù)的大腺瘤患者 ，推薦增加妊娠期間體檢次數(shù)和 作正規(guī)的視野檢查 。 利弊權(quán)衡 ：本條建議推薦催乳素瘤妊娠患者體檢而不是磁共振檢查是為了避免 影像學(xué)檢查對(duì)胎兒造成的可能影響 ，其次再考慮對(duì)垂體瘤形態(tài)學(xué)改變的檢查 。 而當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛或視野缺損時(shí) ，則以避免永久性視神經(jīng)損傷而優(yōu)先考慮 。 建議 6 ：催乳素瘤出現(xiàn)增長(zhǎng)癥狀的妊娠患者 ，推薦使用溴隱亭治療 (1|⊕⊕ ○○ ) 。

43、 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：如果垂體瘤在妊娠期間增長(zhǎng)而出現(xiàn)占位癥狀時(shí) ，治療措施包括多巴胺激 動(dòng)劑和垂體瘤手術(shù) 。 對(duì)此問(wèn)題尚無(wú)對(duì)照研究報(bào)道 ，也缺少對(duì)這些方案潛在危險(xiǎn) 的研究 。 妊娠期間繼續(xù)使用溴隱亭的報(bào)道僅 100 例左右，沒(méi)有明確的藥物不良 反應(yīng)報(bào)告 ，僅見(jiàn) 1 例隱睪和 1 例馬蹄內(nèi)翻畸形 。推薦分次服用溴隱亭是因?yàn)閮H此 藥有相對(duì)較多的報(bào)道 ，對(duì)于不能耐受溴隱亭的患者則可使用卡麥角林 。如果重 新服用多巴胺激動(dòng)劑仍無(wú)法控制垂體瘤增長(zhǎng)的癥狀 ，則有手術(shù)治療的指證

44、 。尚 無(wú)比較多巴胺激動(dòng)劑和手術(shù)治療在妊娠期間風(fēng)險(xiǎn)的研究 ，因此部分內(nèi)分泌學(xué)醫(yī) 師更傾向于使用多巴胺激動(dòng)劑 。如果胎兒已臨近足月 ，應(yīng)在手術(shù)治療之前考慮 引產(chǎn)。 利弊權(quán)衡 ：本條建議推薦多巴胺激動(dòng)劑治療是因?yàn)槿焉锲陂g手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可能高于 藥物對(duì)胎兒的影響 。 附 : 指南全文下載 (PDF 文件 ,3.8M): 指南原文下載 ：高催乳素血癥診治指南與共識(shí) (美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床應(yīng)用指南 ) (單擊右鍵另存為 ) .專業(yè) .整理 .