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博納吐單抗中文說明書

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1、【藥物名】Blinatumomab【商品名】Blincyto【中文名】博納吐單抗【美國上市時間】12月3日,2014【類別】蛋白質(zhì)【靶點】CD19、CD3【分子結(jié)構(gòu)】分子量為:54KDA【生產(chǎn)公司】Amgen Inc. 安進公司【劑型和規(guī)格】注射用:一次性用的小瓶盛裝35微克的干凍粉?!颈举|(zhì)】BLINCYTO由504個氨基酸組成。每個BLINCYTO藥包包括一瓶BLINCYTO和一瓶IV溶液穩(wěn)定劑。用于制備靜脈注射試劑的BLINCYTO存放在一次性小瓶中,無菌、不含防腐劑的白色至米白色凍干粉。每一小瓶BLINCYTO包含35微克Blinatumomab、3.35毫克一水檸檬酸、23.23毫克鹽

2、酸賴氨酸、0.64毫克聚山梨酯80、95.5毫克海藻糖及氫氧化鈉,調(diào)整PH值到7。加入3毫升的無防腐劑的蒸餾水,最終濃度為12.5微克/毫升Blinatumomab。IV溶液穩(wěn)定劑存放在一次性小瓶中,無菌、無防腐劑、無色至淡黃色的清液。成分為一水檸檬酸(52.5毫克)、鹽酸賴氨酸(2283.8毫克)、聚山梨酯80(10毫克),用氫氧化鈉調(diào)整PH值到7,加入水?!咀饔脵C理】Blinatumomab是一種雙特異性CD19指向CD3T細胞的銜接器,既可以共價結(jié)合B細胞表面表達的CD19,也可以共價結(jié)合T細胞表面表達的CD3。它通過連接T細胞受體(TCR)表面的CD3與惡性或良性B細胞表面的CD19激

3、活內(nèi)源性T細胞。Blinatumomab介導了T細胞和腫瘤細胞之間突觸的形成、細胞黏附分子的上調(diào)、細胞溶解蛋白的形成、細胞炎性因子的釋放、T細胞的增殖,可以導致CD19+細胞的重定向裂解?!具m應癥和用途】BLINCYTO適用為費城染色體-陰性復發(fā)的或難治性B-細胞前體急性淋巴母細胞白血病的治療(ALL)。這個適應證是在加速批準下被批準?!居梅ㄓ昧俊康谝粋€療程的前9天和第二個療程前2天,建議住院。對所有隨后的療程 (治療被中斷超過4小時),建議由衛(wèi)生保健專業(yè)人員護理或住院。不要沖洗BLINCYTO輸注線尤其是當改變輸注袋時。改變袋或完成輸注時沖洗可能導致藥量過高及其并發(fā)癥。曾發(fā)生制備和給藥失誤導

4、致過量。1 劑量BLINCYTO治療的單個療程由自由間隔連續(xù)靜脈輸注接著2周治療4周組成?;颊唧w重至少45 kg:在療程1中,在第17天給藥BLINCYTO 9毫克/天和在第828天給藥28毫克/天。對隨后療程,在第128天給藥BLINCYTO 28 毫克/天。BLINCYTO療程間允許至少2周無治療。一個治療療程由BLINCYTO至2療程為誘導組成接著為鞏固治療由3個另加療程(總計5療程)。2 給藥每個BLINCYTO療程首次劑量前1小時,一步劑量前(例如療程 1第8天),或當中斷4或更多小時后再開始一次輸注預先給藥靜脈地塞米松20 mg。恒速用輸注泵連續(xù)靜脈輸注給予BLINCYTO。泵應被

5、可編程,可鎖定,非彈性,和有警報。BLINCYTO輸注袋應歷時24小時或48小時輸注。輸注總計240 mL BLINCYTO溶液按照在袋上藥標記指袋以乙型恒速速率之一輸注:為時間24小時輸注率10 毫升/小時,或為24小時時間輸注率5 毫升/小時。為輸注BLINCYTO溶液必須用含無菌,無熱原,低蛋白-結(jié)合,0.2 毫米在線濾膜IV管。.重要注釋:不要沖洗輸注線,尤其是當改變輸注袋時。當改變袋或在完成輸注時沖洗可能導致過量。BLINCYTO應通過專門管腔輸注。輸注結(jié)束時,在IV袋和IV線內(nèi)任何未使用BLINCYTO溶液應按照當?shù)匾筮z棄。3 劑量調(diào)整如不良事件后中斷不長于7天,繼續(xù)相同療程至總

6、共28天輸注包括在該療程中斷前和后幾天。如由于一個不良事件中斷長于7天,開始一個新療程。4 為重建和輸注溶液的制備在本節(jié)中提供對制備指導非常重要(包括混合)和給藥是嚴格地遵循藥物錯誤最小化(包括劑量不足和過量)。4.1 收集供應品注釋:1個包裝 BLINCYTO包括1個BLINCYTO小瓶和1個IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。制備前,確保準備好以下供應品:1包裝BLINCYTO為制備9 毫克/天劑量歷時24小時輸注在速率10 毫升/小時,9 毫克/天劑量歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注,和28 毫克/天劑量歷時24小時在速率10 毫升/小時輸注。2 包裝BLINCYTO為制備28 毫克/天劑量歷時48

7、小時在速率5 毫升/小時輸注還需要以下供應品,但不包括在包裝內(nèi):無菌,一次用可遺棄注射器21-至23-號針頭(建議)無防腐劑注射液無菌水,USP250 mL 0.9%氯化鈉IV袋為最小化無菌轉(zhuǎn)移數(shù)目,建議使用250 mL-預裝IV袋。250 mL-預裝IV袋典型地含總裝填總?cè)莘e265至275 mL。在4.4節(jié)提供BLINCYTO劑量計算是根據(jù)開始容積的mL至275 mL 0.9%氯化鈉。只使用聚烯烴,PVC非二異壬酯(非-DEHP),或乙基乙烯醋酸(EVA)輸注袋/泵匣子。聚烯烴,PVC非-DEHP,或EVA IV管與一個無菌,無-熱原,低蛋白-結(jié)合0.2 毫米在線濾膜確保IV管與輸注泵兼容。

8、4.2 無菌制備當制備溶液為輸注必須嚴格地觀察無菌術(shù)因為BLINCYTO小瓶不含抗微生物防腐劑。防止意外污染,按照無菌標準制備BLINCYTO,包括但不限于:必須在一個USP 兼容設(shè)備進行制備。必須在一個ISO 5級或更好層流罩進行制備?;旌蠀^(qū)域應具備適當環(huán)境規(guī)范,通過定期監(jiān)測確證。操作人員應經(jīng)無菌操作和腫瘤藥物混合的適當訓練。操作人員應穿戴適當防護衣和手套。手套和表面應進行消毒。4.3 對支持準確制備特殊考慮與BLINCYTO包裝提供IV溶液穩(wěn)定劑和在加入重建BLINCYTO前被用于涂層預裝IV袋以防止BLINCYTO黏附至IV袋和IV線。因此,加入IV溶液穩(wěn)定劑至含0.9%氯化鈉IV袋。為

9、重建BLINCYTO不要使用IV溶液穩(wěn)定劑?;旌系腂LINCYTO的整個容積將超過給予患者(240 mL)容積計算為啟動靜脈線和確?;颊邔⒔邮芡耆珓┝緽LINCYTO。當制備一個IV袋時,從IV袋去除空氣。與一個走動輸注泵使用時這尤為重要。在混合指導中描述特異性容積,使計算中錯誤最小化。4.4 為輸注BLINCYTO溶液的制備利用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋提供對每個劑量和輸注時間特異性混合指導。確證BLINCYTO處方劑量和輸注時間和確定下面列出適當給藥制備節(jié)。遵照重建BLINCYTO和制備IV袋的步驟.見節(jié)4.4.1為9 毫克/天歷時24小時速率10 毫升/小時輸注。見節(jié)4.

10、4.2為9 毫克/天歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注。.見節(jié)4.4.3為28 毫克/天歷時24小時速率10 毫升/小時輸注。見節(jié)4.4.4為28 毫克/天 歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注。4.4.1 BLINCYTO 9 毫克/天的制備歷時24小時在速率10 毫升/小時輸注使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿總?cè)莘e265至275 mL。如需要調(diào)整IV袋容積通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積在265和275 mL間。用一個10 mL注射器,無菌地轉(zhuǎn)移5.5 mL的IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余

11、IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。用一個5 mL注射器,用3 mL無防腐劑注射液無菌水,USP重建一個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水,USP,指向小瓶壁。輕輕旋轉(zhuǎn)內(nèi)容物避免起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。注射用無防腐劑無菌水,USP加入至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/mL。重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。得到溶液應是清澈至微乳白色,無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。用一個1 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移0.83 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。 在無菌條件下,有0.2 毫米在線濾膜IV管

12、附著至IV袋。 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。 如不立即使用貯存在 2C至8C。4.4.2 BLINCYTO 9 毫克/天歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注的制備 使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總?cè)莘e265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。用一個10 mL注射器,無菌地轉(zhuǎn)移5.5 mL的IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。 用一個5 mL注射器,用3 mL注射用無防腐劑無菌水,USP重

13、建1個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水,USP,指向小瓶壁。輕輕旋轉(zhuǎn)內(nèi)容物避免過量起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水,USP,至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。得到溶液應是清澈至微乳白色,無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。用一個3 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移1.7 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。在無菌條件下,有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%

14、氯化鈉裝填。 如不立即使用貯存在 2C至8C。4.4.3 BLINCYTO 28 毫克/天歷時24小時輸注在速率10 毫升/小時的制備使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總?cè)莘e265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。用一個10 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移5.6 mL IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。 用一個5 mL注射器,用3 mL注射用無防腐劑無菌水,USP重建一個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水USP,指向小瓶壁。輕輕

15、旋轉(zhuǎn)內(nèi)容物避免過度起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水USP至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。得到的溶液應是清澈至微乳白色,無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。 用一個3 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移2.6 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。 在無菌條件下,有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。 如不立即使用貯存在 2C至8C。4.4.4 BLINCYTO 28

16、 毫克/天 歷時48小時輸注速率5 毫升/小時的制備 使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總?cè)莘e265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。用一個10 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移5.6 mL IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9% 氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。 使用兩個BLINCYTO小瓶。用一個5 mL注射器,用3 mL注射用無防腐劑無菌水USP重建每個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水USP指向小瓶壁。輕輕旋轉(zhuǎn)內(nèi)容物避免過量起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定

17、劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水,USP至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。 重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。得到的溶液應是清澈至微乳白色,無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。 用一個3 mL注射器,無菌轉(zhuǎn)移5.2 Ml重建BLINCYTO 到IV袋(2.7 mL從一個小瓶和剩余2.5 mL來自第二個小瓶)。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。 在無菌條件下,有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。 如不立即使用貯存在 2C至8C?!緝Υ娣椒ā吭诒?中的

18、信息表明對重建BLINCYTO小瓶貯存時間和含為輸注BLINCYTO溶液制備后IV袋。在室溫冰凍干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液穩(wěn)定劑可被貯存可被貯存最長8小時。1 如何供應每個BLINCYTO包裝(NDC 55513-160-01)含:一個BLINCYTO 35克一次性使用小瓶含一個無菌,無防腐劑,白色至米白色冰凍干燥粉和一個IV溶液穩(wěn)定劑10毫升一次用玻璃小瓶含一個無菌,無防腐劑,無色至微黃色,清澈溶液。 不要使用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。2 貯存和處置貯存BLINCYTO和IV溶液穩(wěn)定劑小瓶在原包裝冰箱在2C至8C(36F至46F)和用前避光保護。不要凍結(jié)。貯存和運輸為輸注含

19、BLINCYTO溶液制備好的IV袋在2C至8C(36F至46F)條件。運輸包裝已被確證保持內(nèi)容物溫度在2C至8C(36F至46F)。不要凍結(jié)?!窘砂Y】有已知對Blinatumomab或?qū)Ξa(chǎn)品制劑的任何組分過敏的患者禁忌使用BLINCYTO?!揪婧妥⒁馐马棥? 細胞因子釋放綜合征接受BLINCYTO患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS),可能是危及生命或致命性。用BLINCYTO輸注曾發(fā)生輸注反應和在臨床上與CRS表現(xiàn)不能區(qū)分。伴隨CRS嚴重不良事件包括發(fā)熱,頭痛,惡心,乏力,低血壓,谷丙轉(zhuǎn)氨酶增加,谷草轉(zhuǎn)氨酶增加,和總膽紅素增加;這些事件不頻繁地導致BLINCYTO終止。不頻繁地報道危及生命

20、或致命性CRS和在CRS情況中曾報道噬血細胞性淋巴組織細胞增生/巨噬細胞活化綜合征(HLH/MAS)。患者應被密切地監(jiān)視這些事件的體征或癥狀??赡苄枰幚磉@些事件或短暫中斷或終止BLINCYTO。2 神經(jīng)學毒性在臨床試驗中接受BLINCYTO患者,約50%患者曾發(fā)生神經(jīng)學毒性。任何神經(jīng)學毒性發(fā)作的中位時間是7天。3級或更高(嚴重,危及生命,或致命性)神經(jīng)學毒性BLINCYTO給予開始后約15%患者發(fā)生和包括腦病,抽搐,言語障礙,意識障礙,混亂和迷失方向,和協(xié)調(diào)和平衡失調(diào)。事件的多數(shù)在中斷BLINCYTO后解決,但有些導致治療終止。監(jiān)視接受BLINCYTO患者對神經(jīng)學毒性體征和癥狀,和如圖建議中

21、斷或終止BLINCYTO。3 感染在臨床試驗中接受BLINCYTO患者,在約25%患者觀察到嚴重感染例如膿毒血癥,肺炎,菌血癥,機遇性感染,和導管部位感染,其中有些是危及生命或致命性。如適當時,給予預防性抗菌素和用BLINCYTO治療期間應用監(jiān)察測試。監(jiān)視患者感染體征和癥狀適當時治療。4 腫瘤溶解綜合征接受BLINCYTO患者曾觀察到腫瘤溶解綜合征(TLS),可能是危及生命或致命性。BLINCYTO治療期間應適當使用預防措施,包括預治療非毒性減滅細胞術(shù)和水化處理,預防腫瘤細胞溶解綜合癥TLS。監(jiān)視TLS體征或癥狀。這些事件處理可能需要或短暫中斷或終止BLINCYTO。5 中性粒細胞減少和發(fā)熱性

22、中性粒細胞減少接受BLINCYTO患者中曾觀察到中性粒細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少,包括危及生命病例。BLINCYTO輸注期間監(jiān)視實驗室參數(shù)(包括,不限于,白細胞計數(shù)和嗜中性絕對計數(shù))。如發(fā)生延長的中性粒細胞減少中斷BLINCYTO。6 對駕駛和使用機械能力的影響由于存在神經(jīng)副作用風險,包括癲癇發(fā)作,接受BLINCYTO患者有意識喪失的可能。忠告患者在用藥期間,不要駕駛或從事危險性操作或操作有潛在危險的機械。7 升高的肝酶用BLINCYTO治療伴隨暫時肝酶升高。雖然這些事件多數(shù)是在細胞因子釋放綜合征CRS情況中觀察到,有些是在這個情況外觀察到。對這些事件,至發(fā)作中位時間為15天。在臨床試驗中

23、接受BLINCYTO患者中,約6%患者肝酶3級或更高升高發(fā)生在CRS情況外和導致治療終止 小于1%患者。BLINCYTO治療開始前和期間監(jiān)視谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT),和總學膽紅素。中斷BLINCYTO如轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常上限5倍或如膽紅素升高超過正常上限3倍。8 白質(zhì)腦病接受BLINCYTO患者中曾觀察到顱核磁共振影像(MRI)變化顯示白質(zhì)腦病,尤其是治療前患者有顱輻照和抗白血病化療(包括全身高-劑量氨甲喋呤或鞘內(nèi)阿糖胞苷cytarabine)。不知道這些影像變化的臨床意義。9 制備和給藥錯誤用BLINCYTO治療曾發(fā)生制備和給藥錯誤。遵循制備指導

24、(包括混合)和給藥嚴格地最小藥物錯誤(包括藥量不足和過量)?!静涣挤磻孔畛R姴涣挤磻? 20%)為發(fā)熱,頭痛,周邊水腫,發(fā)熱性中性粒細胞減少,惡心,低鉀血癥,顫抖,皮疹,和便秘?!驹谔厥馊巳褐械氖褂谩? 妊娠妊娠類別C風險總結(jié)在妊娠婦女中沒有BLINCYTO的適當和對照良好研究。根據(jù)其作用機制,妊娠婦女給藥BLINCYTO可能致胎兒毒性作用,如B細胞淋巴細胞減少。妊娠期間,只有當用藥潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時,才應使用BLINCYTO。動物數(shù)據(jù)未曾用Blinatumomab進行動物生殖研究。在胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究中,在器官形成期,一個鼠類替代分子被靜脈給予妊娠小鼠。這個替代分子跨越胎盤屏

25、障和沒有引起胚胎-胎兒毒性或致畸胎性。將妊娠小鼠觀察到衰竭期,但沒有對胚胎小鼠評估血液學效應。3 哺乳不知道Blinatumomab是否排泄在人乳汁中。因為許多藥物被釋放到人乳汁中,所以哺乳嬰兒會有來自Blinatumomab不良反應的可能,考慮藥物對母親的重要性,應決定是否終止哺乳或終止藥物。4 兒童使用在兒童患者經(jīng)驗有限。在41例有復發(fā)的或難治性B-前體ALL兒童患者中劑量遞增研究評價BLINCYTO。中位年齡為6歲(范圍:2至17歲)。BLINCYTO是被給予劑量5至30 毫克/平方米/天。推薦的2期方案是對療程1的第1-7天5 毫克/平方米/天和在第8-28天15 毫克/平方米/天,和

26、對隨后療程第1-28天15 毫克/平方米/天。在較高劑量,危及生命細胞因子釋放綜合征情況中(CRS)發(fā)生一個致命性心力衰竭事件。在成年和兒童患者中根據(jù)體表面積(BSA)-基礎(chǔ)方案在等同劑量水平Blinatumomab的穩(wěn)態(tài)濃度有可比性。5 老年人使用有復發(fā)的或難治性ALL患者總數(shù)中,約13%是65歲和以上。一般說來,老年患者( 65歲)和低于65歲用BLINCYTO治療患者間安全性和療效相似。老年患者經(jīng)受較高率的神經(jīng)學毒性,包括認知疾病,腦病,混亂,和嚴重感染。6 肝受損未曾在有肝受損患者中用BLINCYTO進行正式藥代動力學研究。7 腎受損未曾在有腎受損患者中用BLINCYTO進行正式藥代動

27、力學研究。對有基線肌酐清除率(CrCL)等于或大于30 mL/min患者無需劑量調(diào)整。在有CrCL低于30 mL/min或用血液透析患者中沒有可供利用的信息?!舅幬镞^量】曾觀察到過量,包括一例患者接受歷時短時間輸送推薦治療劑量BLINCYTO。過量導致不良反應與推薦治療劑量一致和包括發(fā)熱,震顫,和頭痛。在過量事件中,中斷輸注,監(jiān)視患者毒性體征,和提供支持護理。當所有毒性已解決考慮在正確治療劑量和輸注中斷后不早于12小時再開始BLINCYTO?!舅幬锵嗷プ饔谩课催M行用BLINCYTO正式藥物相互作用研究。BLINCYTO治療的開始致短暫細胞因子釋放可能抑制CYP450酶。在同時接受CYP450底物患者中,尤其是有狹窄治療指數(shù)患者,在第一個療程的第一個9天和第二療程頭2天期間藥物-藥物相互作用風險最高。在這些患者中,監(jiān)視毒性(如,華法林warfarin)或藥物濃度(如,環(huán)孢霉素cyclosporine)。需要時調(diào)整同時藥物劑量。更多藥品相關(guān)信息請微信搜索“zl知道”公眾號

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