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1、制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 第一節(jié) 概述 依托西布 (Etoricoxib) ，又名 Arcoxia ， MK 0663，化學名為 5-氯 -6-甲基 -3-[4-( 甲磺?；?)苯 基]-[2,3]- 雙吡啶；其英文化學名為 5-chloro-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3]-bipyridine. Me CAS[202409-33-4] N O C18H 15ClN 2O2S N Weight:358.5 Me S O Cl

2、 依托西布 (Etoricoxib ， 1) [開發(fā)單位 ] 美國 Merck Sharp Dohme [首次上市時間和國家 ] 2002 年 6 月， 美國 [性狀 ] 白色固體 [藥理作用 ]  用于治療炎癥的非甾體抗炎藥通過抑制  cox 起作用，它是由花生四烯酸生物 合成前列腺素類，前列腺環(huán)素類，及血栓素類過程中的第一個酶．主要的  cox 的同功酶， cox-1，作為基本酶被表達，它的存在與胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性有關。另一種誘生型的 cox 的同功酶  cox-2，也在炎癥組織中表

3、達。選擇性的抑制  cox-2  可以很大地改善藥物的副作用， 包括長期使用傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥引起的胃潰瘍等。  5-氯 -6-甲基 -3-[4-( 甲磺酰基  )苯基 ]- [2,3]- 雙吡啶是特效的 cox-2 抑制劑，與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比對胃腸道更安全。 [適應癥 ] 緩解骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的癥狀，治療痛風性關節(jié)炎，緩解慢性肌肉骨 骼痛 (包括下腰痛 )，緩解與牙齒手術有關的急性疼痛，以及治療原發(fā)性痛經(jīng)。 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 第二節(jié) 合成路線及評價 依

4、托西布的合成方法主要有以下幾種： 1．路線一 1.1 2-氯-1，3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備 N N O Cl POCl 3,DMF,70-75 ℃ Cl 60% aq HPF6,NaOH PF Cl Cl 6 Cl N N 2 將氯乙酰氯 50℃時加入 DMF 中，將混合物加熱到 70℃得到透明黃色的溶液。將 POCl3 以 5mL/h

5、 的速度加入，保持溫度在 70℃，混合物加熱 3 小時。爾后冷卻。溫度小于 10℃下 1 小時內(nèi)將反應混合物與 5N NaOH 同時加入 60％六氟磷酸與 5N NaOH 的水溶液中 將反應瓶用 DMF 沖洗，然后用其猝滅混合物?；旌衔锸旎?1 小時，過濾，水洗粗品。粗 品用水和 2-丙醇加熱到 70℃重結(jié)晶。冷卻到 0℃，過濾，干燥，得無色或淡黃色固體 2(78%) 。 1.2(6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制備 CO2Me O HNMe(OMe),

6、N OMe MeN i-PrMgCl,toluene,95%Me NMe 3 低于 -7℃溫度下在甲苯中加入 1.6 當量的 N,O-二甲基羥胺，再加入 1.4 當量的異丙基 氯化鎂。出現(xiàn)副產(chǎn)物是因為異丙基氯化鎂加入進吡啶酯，否則 Weinreb 酰胺 (3)產(chǎn)率將減少 到小于 0.1％，用甲苯代替 THF 有利于分離過程中的提取，并允許全過程都引入此方法。 反應有 1 當量 10％的水制備的乙酸猝滅，因為乙酸可以提供一個極好的提取鎂鹽的系統(tǒng) — —Mg(OAc) 2 為易溶鹽，而 (NH 4)MgCl 3 為微溶鹽。猝滅的 pH

7、 值為弱酸性，并避免 Mg(OH) 2 的沉淀用改進的工藝可得到產(chǎn)率 >95%質(zhì)量分數(shù)為 25％的 Weinreb 酰胺溶液。 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 1.3 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-[4-(甲硫基 )苯基]-乙基酮 (4)的制備 SMe O SMe N OMe + Me toluene/THF MeN O 3 MgCl N Me 4 在鎂的甲苯  (4L) 混懸液中加入  4-甲硫基  -芐氯的

8、 THF  溶液，溫度低于  36℃，將格氏溶 液轉(zhuǎn)移至  Weinreb 酰胺的甲苯  (1.7L) 中，保持溫度低于  -10℃?；旌衔锸旎?  1h，然后加入水 制乙酸  (50wt%) 猝滅，甲苯與水層分離，將水層用甲苯  (X2) 提取，形成黃色固體，用乙酸異 丙酯 /庚烷重結(jié)晶，得白色固體， 80％的分離產(chǎn)率。 Mp.111-113 ℃。 1.4 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-[4-(甲磺?；?)苯基 ]-乙基酮 (5)的制 備

9、 SMe SO2Me 0.1%Na2 WO4,H2O2 O MeOH O N Me N Me 4 5 55℃下在 4 及硫酸的甲醇溶液中加入 Na2WO 4 的水溶液。 2h 內(nèi)加入 30%aq 的過氧化氫， 0.5h 內(nèi)加入水。將混合物冷卻，產(chǎn)物過濾分離，水洗，干燥，得白色固體為 5，分離產(chǎn)率 89％。 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6’-甲基 [2,3 ’]-雙吡啶 (1)的制備

10、 SO2Me N SO2Me SO2Me i)t-BuOK,THF Cl iii)AcOH,TFA Cl O ii) (2) N O NO N Me N Me N Me 5 iv)NH 4OH reflux 97% SO2Me Cl

11、 N N Me 1 0℃時在 2 的無水 THF 混懸液中逐滴加入 20wt%t-BuOK 的 THF 溶液。室溫下攪拌黃 色懸浮液  45min ，將六氟磷酸鹽加入，所得混合物室溫下攪拌  45min，在  25－ 30℃及氮壓 下用滴管逐滴轉(zhuǎn)移至乙酸及  TFA  的 THF  溶液中，混合物攪拌  45min ，將  NH 4OH  加入，所 得黑色溶液加熱回流  3h，冷卻至室溫，兩相分離，減

12、壓，有機層聚集，以乙酸乙酯  /己烷為 流動相，二氧化硅凝膠柱色譜法分離。得 1 為白色固體，產(chǎn)率 94％。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);

13、 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85. 該路線所用原料價廉易得、反應條件溫和，每步產(chǎn)率均較高，但步驟較多，設備成本 較高。 2. 路線

14、二 在乙酸中用 Br 2 將 2-氨基 -5-氯吡啶 6 溴化，制成 2-氨基 -3-溴 -5- 氯吡啶 7，再在 Pd(PPh3)4 和 Na2CO3 存在下與 4-甲硫基苯基硼酸在乙醇 /甲苯中回流縮合成 2-氨基 -5-氯 -3-[4- (甲硫基 )苯基 ]吡啶 8。用 OSO4 將 8 氧化成砜 9，然后用 NaNO 2， HCl 處理， POCl 3 氯化成 10。 5-溴 -2-甲基吡啶 11 在 BuLi 存在下用三異丙基硼酸鹽處理得硼酸鋰鹽 12。最終 10 與 12 在 3 4 下縮合得依托西布

15、 。 Pd(PPh ) 1 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 H C S 3 OH S Cl Br Cl B H 3C Br2 OH Cl H2N N AcOH H 2N N Pd(PPh ) 3 4 H2N N NaCO3 6 7 8 H3C S O O O O OsO 4 H3C S 1)NaNO 2 ,

16、NaCl H3 C S Cl Cl Cl 2)POCl 3 H2NN H2NN ClN 8 9 10 O O H3C S O O Oi-Pr Cl S H3C Br 1)BuLi B Oi-Pr Cl N Cl Li Oi-Pr 2)(Oi-Pr) 3B N H3C N H 3C N Pd(PPh ) 4 3 11

17、 12 H3 C N 1 該路線反應步驟教路線一較少，但有些試劑如該路線 Pd(PPh3)4，價格昂貴，不易與產(chǎn) 物分離，難以用于工業(yè)大生產(chǎn)。 3. 路線三 用 S8 和 morpholine 將 4-甲磺?；揭彝趸?，接著用乙醇酯化，得 2-[4-( 甲磺?；?) 苯基 ]乙酸乙酯 14。 14 與 6-甲基吡啶 -3- 甲酸甲酯在 t-BuMgCl 的 THF 中縮合成酮砜 5。最 終，將 5 與苯胺衍生物 15 及乙酸銨在熱的丙酸中環(huán)化的依托西布 。

18、 OMe O O O O O O OH3CS H C S H3C N H3C S 1)S8,morpholine 3 t-BuMgCl CH3 2)NaOH, O O 3)EtOH,H+ EtOO H3C N 13 14 5 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 O O O O O H3C S H3C S Cl H Cl AcONH 2 ,H+ + Ph N O N H H3

19、C N H3C N 15 5 1 該路線步驟簡潔，設備成本低，但原料基本上為中間體，成本稍高，反應條件溫和， 適合工業(yè)化生產(chǎn) 。 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 第三節(jié) 依托西布的生產(chǎn)工藝流程圖 本節(jié)以適于工業(yè)生產(chǎn)的路線一為例，介紹依托西布的生產(chǎn)工藝流程。 一、 2-氯-1，3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備 50℃DMF 3 氯乙酰氯 H O 2 POCl3 70℃ 1

20、 5 60％ aqHPF6 水， 2- 丙醇 NaOH DMF 4 <10℃ 化合物 接真空 接真空 （ 2） 2 1 反應釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 結(jié)晶器 5 干燥器 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 二、 (6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制備 2－甲基－ 5－ 吡啶甲酸甲酯 HNMe(OMe) Tol

21、uene I-PrMgCl ，乙酸淬滅 <- 7℃ 1 化合物 （ 3） 三、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-[4-(甲硫基 )苯基 ] -乙基酮 (4)的制備 化合物 3 Mg/Toluene/THF 4–甲硫基–芐氯 Toluene 熟化 1h，乙酸猝滅 乙酸異丙酯 / 庚烷 3 <- 10℃ 2 4

22、 化合物 （ 4） 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 1， 2 反應釜 3 萃取釜 4 結(jié)晶器 四、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-[4-(甲磺?；?)苯基 ] -乙基酮 (5)的制備 (4) H2SO4/MeOH 水洗 0.1%Na 2WO 4, H 2O2 水 1 3 55℃ 接真空 4 2

23、 化合物 1 反應釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 干燥器 （ 5） 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 五、 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6’-甲基 [2,3 ’]-雙吡啶 (1)的制備 T-BuOK ， THF (2) 1 0℃ AcOH, TFA 2 NH 4OH 25－30℃ 冷卻至室溫 N2 3

24、 1 反應釜 2 沸騰釜 3 分離釜 目標產(chǎn)物 （1） 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 第三節(jié) 三廢的處理 廢水處理 本合成工藝中，各步產(chǎn)生的酸性、堿性廢水合并，中和至規(guī)定的 pH 值，靜置、沉淀， 排放入總廢水管道中。金屬離子，磷等含量符合標準后再排放。有機廢水的微生物法是以 廢水中的污染物為營養(yǎng)源，利用微生物的代謝使廢水得到凈化。具體方法是將微生物放入 廢水中讓其與廢水形成混合液，使廢水中的有機物與微生物充分接觸，被微生物分解。

25、 溶劑回收 1. 本反應所用的 DMF僅作為有機溶劑而不發(fā)生化學反應，在量上幾乎沒有損耗，全部 進入生產(chǎn)廢水中，如不加以處理，將對環(huán)境造成很大污染。目前國內(nèi)外處理含 DMF 廢水的主要方法有生物法、物化法 ( 吸附、萃取 ) 、化學法 ( 催化氧化、超臨界水氧 化、堿性水解 ) 。以上各種方法分別適應不同濃度 DMF廢水的處理。其中萃取法與堿 性水解法可用于 DMF的回收。 2.含氟化合物廢水可用化學法處理， F- + Ca(OH)2 pH=13 CaF2 + H2 O 。 3. 甲苯的回收：根據(jù)甲苯不

26、與水互溶，但能與水形成二元共沸物，蒸餾出甲苯與水的共沸物，用分水器將水分離后在收集甲苯。 4. 四氫呋喃的回收：利用萃取精餾技術和反應萃取精餾技術對四氫呋喃進行回收回收。 制藥工藝課程設計 依托西布生產(chǎn)工藝 原理如下：加入一種沸點高，極性大的溶劑，使之與其他沸點與 DMF 相近的成分締合，提高它們與 THF 之間的相對揮發(fā)度，從而蒸出 THF ，其他物質(zhì)留在釜中。 5. 甲醇的回收：用分餾塔蒸餾，收集64－ 65℃餾分。 6. 本工藝中采用的有機溶劑，如： DMF 、 THF 、甲醇等回收后均可返回系統(tǒng)套用。

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