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1、制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝第一節(jié)概述依托西布 (Etoricoxib) ，又名 Arcoxia ， MK0663，化學(xué)名為5-氯 -6-甲基 -3-4-( 甲磺?；?)苯基-2,3- 雙吡啶；其英文化學(xué)名為 5-chloro-6-methyl-3-4-(methylsulfonyl)phenyl-2,3-bipyridine.MeCAS202409-33-4NOC18H 15ClN 2O2SNWeight:358.5Me SOCl依托西布 (Etoricoxib ， 1)開發(fā)單位 美國(guó) Merck Sharp Dohme首次上市時(shí)間和國(guó)家 2002 年 6 月，美國(guó)性狀 白色固體藥理作用

2、 用于治療炎癥的非甾體抗炎藥通過抑制cox 起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素類，前列腺環(huán)素類，及血栓素類過程中的第一個(gè)酶主要的cox 的同功酶，cox-1，作為基本酶被表達(dá)，它的存在與胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性有關(guān)。另一種誘生型的cox的同功酶cox-2，也在炎癥組織中表達(dá)。選擇性的抑制cox-2可以很大地改善藥物的副作用，包括長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥引起的胃潰瘍等。5-氯 -6-甲基 -3-4-( 甲磺酰基)苯基 -2,3- 雙吡啶是特效的cox-2 抑制劑，與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比對(duì)胃腸道更安全。適應(yīng)癥 緩解骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，緩解慢性肌肉骨骼痛 (包

3、括下腰痛 )，緩解與牙齒手術(shù)有關(guān)的急性疼痛，以及治療原發(fā)性痛經(jīng)。制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝第二節(jié)合成路線及評(píng)價(jià)依托西布的合成方法主要有以下幾種：1路線一1.1 2-氯-1，3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備NNOClPOCl 3,DMF,70-75Cl60% aq HPF6,NaOHPFClCl6ClNN2將氯乙酰氯50時(shí)加入DMF 中，將混合物加熱到70得到透明黃色的溶液。將POCl3 以 5mL/h 的速度加入，保持溫度在70，混合物加熱 3 小時(shí)。爾后冷卻。溫度小于10下 1 小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物與5N NaOH 同時(shí)加入60六氟磷酸與5N NaOH 的水溶液中將反應(yīng)

4、瓶用DMF 沖洗，然后用其猝滅混合物?；旌衔锸旎? 小時(shí)，過濾，水洗粗品。粗品用水和 2-丙醇加熱到70重結(jié)晶。冷卻到0，過濾，干燥，得無色或淡黃色固體2(78%) 。1.2(6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺(3)的制備CO2MeOHNMe(OMe),N OMeMeNi-PrMgCl,toluene,95%MeNMe3低于 -7溫度下在甲苯中加入1.6 當(dāng)量的 N,O-二甲基羥胺，再加入1.4 當(dāng)量的異丙基氯化鎂。出現(xiàn)副產(chǎn)物是因?yàn)楫惐然V加入進(jìn)吡啶酯，否則Weinreb 酰胺 (3)產(chǎn)率將減少到小于 0.1，用甲苯代替THF 有利于分離過程中的提取，并允

5、許全過程都引入此方法。反應(yīng)有 1 當(dāng)量 10的水制備的乙酸猝滅，因?yàn)橐宜峥梢蕴峁┮粋€(gè)極好的提取鎂鹽的系統(tǒng)Mg(OAc) 2 為易溶鹽，而 (NH4)MgCl 3 為微溶鹽。猝滅的 pH 值為弱酸性，并避免Mg(OH)2 的沉淀用改進(jìn)的工藝可得到產(chǎn)率95%質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 25的 Weinreb 酰胺溶液。制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝1.3 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-4-(甲硫基 )苯基-乙基酮 (4)的制備SMeOSMeN OMe+Metoluene/THFMeNO3MgClN Me4在鎂的甲苯(4L) 混懸液中加入4-甲硫基-芐氯的THF溶液，溫度低于36，將格氏溶液轉(zhuǎn)移至Wein

6、reb 酰胺的甲苯(1.7L) 中，保持溫度低于-10?；旌衔锸旎?h，然后加入水制乙酸(50wt%) 猝滅，甲苯與水層分離，將水層用甲苯(X2) 提取，形成黃色固體，用乙酸異丙酯 /庚烷重結(jié)晶，得白色固體，80的分離產(chǎn)率。Mp.111-113 。1.4 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-4-(甲磺?；?)苯基 -乙基酮 (5)的制備SMeSO2Me0.1%Na2 WO4,H2O2OMeOHON MeNMe4555下在 4 及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO 4 的水溶液。2h 內(nèi)加入 30%aq 的過氧化氫，0.5h 內(nèi)加入水。將混合物冷卻，產(chǎn)物過濾分離，水洗，干燥，得白色固體為5，分離產(chǎn)率

7、89。制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6-甲基 2,3 -雙吡啶 (1)的制備SO2MeNSO2MeSO2Mei)t-BuOK,THFCliii)AcOH,TFAClOii) (2)NONONMeN MeNMe5iv)NH 4OHreflux97%SO2MeClNNMe10時(shí)在 2 的無水 THF 混懸液中逐滴加入20wt%t-BuOK 的 THF 溶液。室溫下攪拌黃色懸浮液45min ，將六氟磷酸鹽加入，所得混合物室溫下攪拌45min，在25 30及氮壓下用滴管逐滴轉(zhuǎn)移至乙酸及TFA的 THF溶液中，混合物攪拌45min ，將NH 4OH加入，所得

8、黑色溶液加熱回流3h，冷卻至室溫，兩相分離，減壓，有機(jī)層聚集，以乙酸乙酯/己烷為流動(dòng)相，二氧化硅凝膠柱色譜法分離。得1 為白色固體，產(chǎn)率94。 1HNMR(400MHzCDCl 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J18.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C

9、 NMR (100 MHzCDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1.Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.該路線所用原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和，每步產(chǎn)率均較高，但步驟較多，設(shè)備成本較高。2. 路線二在乙酸中用 Br 2 將 2-氨基 -5-氯吡啶 6 溴化，制成2-

10、氨基 -3-溴 -5- 氯吡啶 7，再在Pd(PPh3)4 和 Na2CO3存在下與4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流縮合成2-氨基 -5-氯 -3-4-(甲硫基 )苯基 吡啶8。用 OSO4 將 8 氧化成砜 9，然后用 NaNO 2， HCl 處理， POCl 3 氯化成10。5-溴 -2-甲基吡啶11 在 BuLi存在下用三異丙基硼酸鹽處理得硼酸鋰鹽12。最終 10 與 12在34 下縮合得依托西布。Pd(PPh )1制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝H C S3OHSClBrClBH 3CBr2OHClH2N NAcOHH 2NNPd(PPh )3 4H2N NNaCO3678H3C

11、SO OO OOsO 4H3C S1)NaNO 2 ,NaCl H3 C SClClCl2)POCl 3H2NNH2NNClN8910OOH3C SOOOi-PrCl S H3CBr1)BuLiB Oi-PrCl NClLi Oi-Pr2)(Oi-Pr) 3BNH3C NH 3CNPd(PPh )431112H3 CN1該路線反應(yīng)步驟教路線一較少，但有些試劑如該路線Pd(PPh3)4，價(jià)格昂貴，不易與產(chǎn)物分離，難以用于工業(yè)大生產(chǎn)。3. 路線三用 S8 和 morpholine 將 4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接著用乙醇酯化，得2-4-( 甲磺酰基 )苯基 乙酸乙酯 14。 14 與 6-甲基吡啶

12、-3- 甲酸甲酯在t-BuMgCl 的 THF 中縮合成酮砜5。最終，將 5 與苯胺衍生物15 及乙酸銨在熱的丙酸中環(huán)化的依托西布。OMeOOO OO OOH3CSH C SH3C NH3C S1)S8,morpholine3t-BuMgClCH32)NaOH,OO3)EtOH,H+EtOOH3CN13145制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝OOOOOH3C SH3C SClHClAcONH 2 ,H+Ph NONHH3CNH3CN1551該路線步驟簡(jiǎn)潔，設(shè)備成本低，但原料基本上為中間體，成本稍高，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝第三節(jié) 依托西布的生產(chǎn)工藝流程圖本節(jié)

13、以適于工業(yè)生產(chǎn)的路線一為例，介紹依托西布的生產(chǎn)工藝流程。一、 2-氯-1，3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備50DMF3氯乙酰氯H O2POCl3701560 aqHPF6水， 2- 丙醇NaOHDMF410化合物接真空接真空（ 2）21 反應(yīng)釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 結(jié)晶器 5 干燥器制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝二、 (6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制備2甲基 5吡啶甲酸甲酯HNMe(OMe)TolueneI-PrMgCl ，乙酸淬滅- 71化合物（ 3）三、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-4-(甲硫基 )苯基

14、 -乙基酮 (4)的制備化合物 3Mg/Toluene/THF4甲硫基芐氯Toluene熟化 1h，乙酸猝滅乙酸異丙酯 / 庚烷3- 1024化合物（ 4）制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝1， 2 反應(yīng)釜 3 萃取釜 4 結(jié)晶器四、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-4-(甲磺?；?)苯基 -乙基酮 (5)的制備(4)H2SO4/MeOH水洗0.1%Na 2WO 4, H 2O2水1355接真空42化合物1 反應(yīng)釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 干燥器（ 5）制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝五、 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6-甲基 2,3 -雙吡啶 (1)的制備T-BuOK ， TH

15、F(2)10AcOH, TFA2NH 4OH2530冷卻至室溫N231 反應(yīng)釜 2 沸騰釜 3 分離釜目標(biāo)產(chǎn)物（1）制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝第三節(jié)三廢的處理廢水處理本合成工藝中，各步產(chǎn)生的酸性、堿性廢水合并，中和至規(guī)定的pH 值，靜置、沉淀，排放入總廢水管道中。金屬離子，磷等含量符合標(biāo)準(zhǔn)后再排放。有機(jī)廢水的微生物法是以廢水中的污染物為營(yíng)養(yǎng)源，利用微生物的代謝使廢水得到凈化。具體方法是將微生物放入廢水中讓其與廢水形成混合液，使廢水中的有機(jī)物與微生物充分接觸，被微生物分解。溶劑回收1. 本反應(yīng)所用的 DMF僅作為有機(jī)溶劑而不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在量上幾乎沒有損耗，全部進(jìn)入生產(chǎn)廢水中，如不加以處理

16、，將對(duì)環(huán)境造成很大污染。目前國(guó)內(nèi)外處理含DMF廢水的主要方法有生物法、物化法( 吸附、萃取 ) 、化學(xué)法 ( 催化氧化、超臨界水氧化、堿性水解 ) 。以上各種方法分別適應(yīng)不同濃度DMF廢水的處理。其中萃取法與堿性水解法可用于 DMF的回收。2.含氟化合物廢水可用化學(xué)法處理，F(xiàn)- + Ca(OH)2pH=13 CaF2 + H2 O 。3. 甲苯的回收：根據(jù)甲苯不與水互溶，但能與水形成二元共沸物，蒸餾出甲苯與水的共沸物，用分水器將水分離后在收集甲苯。4. 四氫呋喃的回收：利用萃取精餾技術(shù)和反應(yīng)萃取精餾技術(shù)對(duì)四氫呋喃進(jìn)行回收回收。制藥工藝課程設(shè)計(jì)依托西布生產(chǎn)工藝原理如下：加入一種沸點(diǎn)高，極性大的溶

17、劑，使之與其他沸點(diǎn)與 DMF 相近的成分締合，提高它們與 THF 之間的相對(duì)揮發(fā)度，從而蒸出 THF ，其他物質(zhì)留在釜中。5. 甲醇的回收：用分餾塔蒸餾，收集64 65餾分。6. 本工藝中采用的有機(jī)溶劑，如： DMF 、 THF 、甲醇等回收后均可返回系統(tǒng)套用。參考文獻(xiàn)1、 Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al.An Efficient Preparation of VinamidiniumHexafluorophosphate Salts, J.Org.Chem, 2000, 65(15), 4571-4574.2、 Ian

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