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1、 骨科臨床DVT預防病例討論中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南解讀 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 劉強前前 言言n深靜脈血栓深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT(deep vein thrombosis,DVT) )現(xiàn)今依然是髖、現(xiàn)今依然是髖、膝關節(jié)置換術后的主要并發(fā)癥之一膝關節(jié)置換術后的主要并發(fā)癥之一, ,以致死性肺栓塞以致死性肺栓塞(pulmonaryembolism,PE(pulmonaryembolism,PE) )為其最嚴重后果。為其最嚴重后果。n可喜的是可喜的是, ,過去過去3030年來年來, ,臨床臨床DVTDVT和致死性和致死性PEPE發(fā)病率均有發(fā)病率均有明顯

2、下降。這主要歸功于對髖、膝置換術后明顯下降。這主要歸功于對髖、膝置換術后DVTDVT流行病流行病學、病理生理機制的深入了解學、病理生理機制的深入了解, ,改進了預防策略。改進了預防策略。n通過典型病例，重點介紹骨科髖、膝置換術后通過典型病例，重點介紹骨科髖、膝置換術后DVTDVT的發(fā)的發(fā)病率、危險因素、臨床表現(xiàn)、預防措施、影像學檢查及病率、危險因素、臨床表現(xiàn)、預防措施、影像學檢查及治療方法。治療方法。髖、膝關節(jié)置換術后髖、膝關節(jié)置換術后DVT的發(fā)生率的發(fā)生率未采取預防措施未采取預防措施n歐美歐美 髖、膝關節(jié)置換術后，髖、膝關節(jié)置換術后，DVT發(fā)病率約為發(fā)病率約為40%-84%n中國 髖、膝關節(jié)

3、置換術后，DVT發(fā)病率約為42.6%-48.4%（Venous thromboembolism，VTE）（Deep venous thrombosis，DVT）（ Pulmonary thromboembolism，PTE）DVTDVT的危險因素的危險因素n20002000年第六屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會年第六屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會(American (American College of Chest Physicians,ACCPCollege of Chest Physicians,ACCP) )對外科手術對外科手術發(fā)生圍手術期靜脈血栓發(fā)生圍手術期靜脈血栓(venous (venous thromb

4、oembolism,VTE;DVTthromboembolism,VTE;DVT和和PEPE的統(tǒng)稱的統(tǒng)稱) )危險因素總危險因素總結提出了血栓風險分層概念，風險分結提出了血栓風險分層概念，風險分4 4級。而髖、膝級。而髖、膝關節(jié)置換術屬第關節(jié)置換術屬第4 4級風險。此外，完全性脊髓損傷、級風險。此外，完全性脊髓損傷、長期臥床都有長期臥床都有DVTDVT發(fā)生的危險發(fā)生的危險。病病 例例 1 1n李某，男，李某，男， 7777歲。主因外傷后右髖疼痛、活歲。主因外傷后右髖疼痛、活動受限動受限7 7小時入院。入院診斷小時入院。入院診斷: :右股骨頸骨折右股骨頸骨折（Garden Garden 型；頭下

5、型）。行右人工髖關節(jié)型；頭下型）。行右人工髖關節(jié)置換術，術后置換術，術后1212天右下肢腫脹、咳咖啡色痰伴天右下肢腫脹、咳咖啡色痰伴呼吸困難。行核素掃描診斷為：右腘靜脈呼吸困難。行核素掃描診斷為：右腘靜脈DVT,DVT,同時合并同時合并PE.PE.經溶栓、抗凝對癥治療后痊愈。經溶栓、抗凝對癥治療后痊愈。李某核素掃描圖（李某核素掃描圖（1）李某核素掃描圖（李某核素掃描圖（2）病病 例例 2 2n患者王某，男，患者王某，男，67 67 歲。外傷致四肢功能障礙歲。外傷致四肢功能障礙6 6 小時入院。診斷：頸小時入院。診斷：頸7 7脫位脫位 頸髓損傷伴頸髓損傷伴不全癱。受傷后不全癱。受傷后1616天出

6、現(xiàn)右下肢腫脹、較左天出現(xiàn)右下肢腫脹、較左側周徑增加側周徑增加4.24.2公分。行靜脈造影診斷為：右公分。行靜脈造影診斷為：右股靜脈股靜脈DVT, DVT, 經溶栓、抗凝治療后痊愈。經溶栓、抗凝治療后痊愈。王某下肢靜脈造影圖王某下肢靜脈造影圖病病 例例 3 3n患者高某某，女，患者高某某，女，7272歲。主因外傷致左髖關節(jié)疼歲。主因外傷致左髖關節(jié)疼痛、活動受限痛、活動受限6 6小時入院。入院診斷：左股骨頸小時入院。入院診斷：左股骨頸骨折（骨折（ Garden Garden 型）行左人工髖關節(jié)置換型）行左人工髖關節(jié)置換術，術后術，術后8 8天左下肢腫脹、疼痛。行彩色多普勒天左下肢腫脹、疼痛。行彩色

7、多普勒超聲檢查，診斷為：左脛后靜脈血栓（不全梗超聲檢查，診斷為：左脛后靜脈血栓（不全梗 阻阻 ）。皮下注射小分子肝素鈉（諾易平）。皮下注射小分子肝素鈉（諾易平61256125u u ）共兩周共兩周 ，癥狀好轉。，癥狀好轉。左脛后靜脈血栓，血流充盈不全左脛后靜脈血栓，血流充盈不全病例討論病例討論（一）骨科臨床與（一）骨科臨床與DVTDVT有關的因素有關的因素n早先有早先有VTEVTE病史、肥胖病史、肥胖( (體格指數(shù)體格指數(shù)25)25)、術后延時制動、術后延時制動與臥床、女性是與臥床、女性是DVTDVT的高危因素。的高危因素。n術中靜脈血淤滯術中靜脈血淤滯: :髖置換術中極度的下肢旋轉即可導髖置

8、換術中極度的下肢旋轉即可導致股靜脈扭結致使術中下肢靜脈血淤滯，存在血栓形致股靜脈扭結致使術中下肢靜脈血淤滯，存在血栓形成風險；止血帶的使用；骨水泥的熱效應。成風險；止血帶的使用；骨水泥的熱效應。n骨髓促凝激活物釋放。骨髓促凝激活物釋放。（二）（二）DVTDVT臨床可能性評估臨床可能性評估n惡性腫瘤進展期（化療或姑息治療正進行或已停止個月）惡性腫瘤進展期（化療或姑息治療正進行或已停止個月）3.03.0分分n癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定 1.01.0分分n大手術或臥床大于天或周內大手術或臥床大于天或周內 1.01.0分分 n沿深靜脈徑路局部壓痛沿深靜脈徑路局部壓痛 1.

9、01.0分分n腓腸肌、腘窩、大腿腫脹腓腸肌、腘窩、大腿腫脹 1.01.0分分n病側小腿周徑（脛骨粗隆下病側小腿周徑（脛骨粗隆下10cm)10cm)較對側增大較對側增大cm 1.0cm 1.0分分n患側下肢凹陷性水腫患側下肢凹陷性水腫 1.01.0分分n無淺表靜脈曲張無淺表靜脈曲張 1.01.0分分n有與有與DVTDVT同樣可能性的其它診斷同樣可能性的其它診斷 - 2.0- 2.0分分 預測可能性分級預測可能性分級：低度可能性低度可能性022分分（三）骨科（三）骨科DVTDVT的臨床診斷的臨床診斷 DVTDVT的臨床特點的臨床特點n主要臨床癥狀為下肢腫脹疼痛，疼痛可以很主要臨床癥狀為下肢腫脹疼痛

10、，疼痛可以很劇烈，但早期也可并無疼痛癥狀。有時早期劇烈，但早期也可并無疼痛癥狀。有時早期 無明顯臨床癥狀，易被忽視。無明顯臨床癥狀，易被忽視。n多發(fā)生在老年人長期臥床或應激狀態(tài)，從而多發(fā)生在老年人長期臥床或應激狀態(tài)，從而導致機體處于高凝狀態(tài)。導致機體處于高凝狀態(tài)。DVTDVT的影像學檢查的影像學檢查n靜脈造影：診斷靜脈造影：診斷DVTDVT的金標準。但是有創(chuàng)檢查，的金標準。但是有創(chuàng)檢查，檢查本身即可導致檢查本身即可導致DVTDVT的發(fā)生。的發(fā)生。n多普勒超聲：無創(chuàng)簡便經濟，準確性較高。多普勒超聲：無創(chuàng)簡便經濟，準確性較高。n核素掃描。核素掃描。（四）（四）DVTDVT的預防性治療措施的預防性治

11、療措施 n髖膝置換后髖膝置換后30%30%41.4%41.4%靜脈造影證實靜脈造影證實DVTDVT患者并無臨床患者并無臨床癥狀與體征。易被臨床工作者忽略。癥狀與體征。易被臨床工作者忽略。n采用預防性治療措施可以極大的降低采用預防性治療措施可以極大的降低DVTDVT的發(fā)病率。同的發(fā)病率。同時可以顯著降低時可以顯著降低PTEPTE的發(fā)生。的發(fā)生。n針對有發(fā)生針對有發(fā)生DVTDVT風險者應采取預防性治療措施。風險者應采取預防性治療措施。（五）（五）DVTDVT演化與預后演化與預后nP PE E，DVTDVT最為嚴重的危害是血栓的破碎、脫落引起急性最為嚴重的危害是血栓的破碎、脫落引起急性P PE, E

12、, 近端近端DVTDVT可能是引發(fā)急性可能是引發(fā)急性P PE E的更危險因素。的更危險因素。n遲發(fā)性靜脈炎綜合征遲發(fā)性靜脈炎綜合征(postphlebiticsyndrome,PPS(postphlebiticsyndrome,PPS) )或遲或遲發(fā)性血栓綜合征發(fā)性血栓綜合征(postthromboticsyndrome,PTS(postthromboticsyndrome,PTS),),致使下致使下肢腫脹、跛行、疼痛、潰瘍、下肢靜脈瓣膜功能不全等。肢腫脹、跛行、疼痛、潰瘍、下肢靜脈瓣膜功能不全等?；?本 預 防 措 施物理預防方法物理預防方法物理預防方法 藥物預防方法直接直接利伐沙班利伐沙班

13、傳統(tǒng)的抗凝藥物傳統(tǒng)的抗凝藥物并非并非最佳選擇肝素類的局限性最佳選擇肝素類的局限性肝素肝素 (注射給藥注射給藥)n注射給藥使得長期應用和注射給藥使得長期應用和/ /或或家庭應用變得不現(xiàn)實家庭應用變得不現(xiàn)實n有發(fā)生肝素誘導的血小板減少有發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（癥（HITHIT）的風險）的風險n需要監(jiān)測血小板計數(shù)需要監(jiān)測血小板計數(shù)n長期應用有導致骨質疏松的風長期應用有導致骨質疏松的風險險低分子肝素低分子肝素(注射給藥注射給藥)n皮下注射給藥皮下注射給藥n有有發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險）的風險n長期應用有導致骨質疏松的風險長期應用有導致骨質疏松的風險Hir

14、sh et al. Chest 2004臨床急需新型的、可預知療效的口服抗凝藥臨床急需新型的、可預知療效的口服抗凝藥物物 理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點n口服口服n療效可預測療效可預測n治療窗寬治療窗寬n固定劑量固定劑量n無需監(jiān)測無需監(jiān)測n與食物、藥物相互作用小與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個靶點傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個靶點肝素肝素低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉: 華法林華法林: 新型抗凝藥物新型抗凝藥物（單靶點）（單靶點） IXXIIVIITF/VI

15、IaIXaVIIIaXIaIIaXIIaXa作用于凝血瀑布中單一關鍵點可能會產生一致的結果（安全、有效）作用于凝血瀑布中單一關鍵點可能會產生一致的結果（安全、有效）抗凝血酶抗凝血酶 III+Xa抗凝血酶抗凝血酶III+Xa間接影響間接影響Proteins C and S+28IIa+新型抗凝藥物的作用靶點TFPI (tifacogin)磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉(fondaparinux) (間接間接Xa因子抑制劑）因子抑制劑）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)達比加群達比加群(dabigatran )口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII

16、(凝血酶原）凝血酶原）纖纖維蛋白維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原AT IIIAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005TTP889Xa因子抑制劑因子抑制劑 Vs. 直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑nXa因子抑制劑只是減少凝血酶因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產生，而不會影響因子）的產生，而不會影響已經生成的凝血酶，因此不會影響已經生成的凝血酶，因此不會影響正常的止血功能。正常的止血功能。n一分子一分子Xa因子會催化產生因子會催化產生1000分分子的凝血酶。理論上講，抑

17、制子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。作用。nXa因子作用單一（促凝和促炎），因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子因子對凝血過程有更多不確定的多效性對凝血過程有更多不確定的多效性作用。作用。nXa因子抑制劑有更寬的治療窗因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間 (s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀釋（Enzyme dilu

18、tion）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612利伐沙班（Rivaroxaban)n通用名：利伐沙班通用名：利伐沙班n中文商品名：拜瑞妥中文商品名：拜瑞妥n英文商品名：英文商品名：Xarelto分子式分子式：C19H18ClN3O5S 分子量分子量：435.89 利伐沙班全球第一個口服直接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉（間接間接Xa因子抑制劑）因子抑制劑）口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIII

19、aII（凝血酶原）（凝血酶原）纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原ATIII Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005通過直接抑制通過直接抑制XaXa因子，抑制因子，抑制 凝血酶的產生和血栓形成凝血酶的產生和血栓形成口服，一天一次口服，一天一次無需監(jiān)測無需監(jiān)測固定劑量固定劑量NNONHOSClOOORivaroxabanNNONHOSClOOORivaroxabanNNONHOSClOOORivaroxaban血栓形成血栓形成利伐沙班利伐沙班RECORD III期系列臨床研究期系列臨床研究全髖關節(jié)置換和全膝關節(jié)置換術后全髖關節(jié)置換和全膝

20、關節(jié)置換術后VTE預防預防n全世界全世界12,73412,734名患者，每日一次利伐沙班名患者，每日一次利伐沙班10 mg10 mg與依諾肝素進行了比較與依諾肝素進行了比較n雙盲雙模擬，平行對照設計雙盲雙模擬，平行對照設計全髖關節(jié)置換全髖關節(jié)置換利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全髖關節(jié)置換全髖關節(jié)置換利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 days1014 days，隨

21、后給予安，隨后給予安慰劑慰劑全膝關節(jié)置換全膝關節(jié)置換利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝關節(jié)置換全膝關節(jié)置換利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vsvs 依諾肝素依諾肝素 30 mg 30 mg 每日兩次每日兩次1014 1014 天天420082008年年6 6月月20082008年年6 6月月結果發(fā)表于結果發(fā)表于20082008歐洲骨科歐洲骨科年會年會n = 4541n = 4541n = 2509n

22、= 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149延長療程方案延長療程方案北美方案北美方案主要療效終點主要療效終點 復合復合任何任何DVT (DVT (近端和近端和/ /或遠端）或遠端）非致死性非致死性PEPE全因死亡全因死亡安全性終點安全性終點 : :大出血大出血臨床相關的非大出血臨床相關的非大出血20082008年年6 6月月歐洲方案歐洲方案延長療程方案延長療程方案vsvs短期療程短期療程試驗試驗適應癥適應癥試驗設計試驗設計給藥方案給藥方案Phase III骨科大手術后骨科大手術后VTE預防預防12,500患者患者全髖或全膝置換全髖或全膝置換Vs 標準治療標準治療

23、 (依諾肝素依諾肝素)10 mg od , 5 周周(全全髖置換髖置換) or 1014 天天 (全膝置全膝置換換)Phase III內科急癥住院患者內科急癥住院患者VTE預防預防Vs 標準治療標準治療 (依諾肝素依諾肝素) 10mg od,35天天Phase III房顫患者腦卒中預防房顫患者腦卒中預防（預計（預計2010年出結果）年出結果）14,000 患者患者非劣效性研究非劣效性研究 vs 標準治療標準治療 (華法林華法林)20 mg od , 1224 月月Phase III急性急性VTE治療及二級預治療及二級預防防7,500 患者患者Vs 標準治療標準治療20 mg od (維持劑維持

24、劑量量), 12個月或更長個月或更長時間時間Phase III急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征(ACS)二級預防二級預防16,000 患者患者在標準治療的基礎上加在標準治療的基礎上加用用2.5 & 5 mg, bid 利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃 （全球將有超過（全球將有超過6萬例患者參與）萬例患者參與）總 結n利伐沙班是全球第一個口服直接利伐沙班是全球第一個口服直接XaXa因子抑制劑，具備理因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點：想抗凝藥物的特點：口服，一天一次口服，一天一次起效快速（給藥后起效快速（給藥后2 24 4小時達到血藥濃度峰值）小時達到血藥濃度峰值）固定劑量固定劑量生物利用度高（生物利用度高（10mg10mg，生物利用度接近，生物利用度接近100100）治療窗寬治療窗寬無需監(jiān)測無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小與食物、藥物相互作用小預防全髖或全膝關節(jié)置換術后預防全髖或全膝關節(jié)置換術后VTEVTE的療效顯著優(yōu)于依的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當諾肝素，而安全性與依諾肝素相當