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1、 阿法替尼合成工藝研究步驟1 AF-1的合成 在反應(yīng)瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g，和醋酸甲瞇5980g，乙醇15L，加熱回流810 h，冷卻到1020，抽濾， 水洗，80 鼓風(fēng)干燥，得固體AF-1 2638g。收率：83.1%步驟2 AF-2的合成 AF-1 AF-2在反應(yīng)瓶中加入3750ml濃硫酸，加入AF-1 1250g，加完溫度升高至70左右，滴加濃硝酸600ml，滴完，在此溫度范圍保溫3h，冷卻至室溫，倒入大量碎冰中，攪拌2h，過濾，水洗至中性，干燥得黃色固體粉末AF-2 1214g（含異構(gòu)體20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2%反應(yīng)溫度試過5060,7080,8

2、090，都是能反應(yīng)的，當(dāng)時(shí)試的時(shí)候還沒有把異構(gòu)體在液相中分開，現(xiàn)在可以從新試下溫度，看哪個(gè)溫度下異構(gòu)體最少。步驟3 AF-3的合成 AF-2 AF-3在反應(yīng)瓶中加入AF-2 525g，三乙胺304g，三氯氧磷576g，甲苯1.5L。加熱到8090，反應(yīng)3h，降溫到60，加入乙腈1.5L，氟氯苯胺365g，加熱到8090，反應(yīng)2h，降到1020，過濾，水洗得AF-3 422g。 收率:49.6%步驟4 AF-4的合成 AF-3 AF-4 在1000ml反應(yīng)瓶中加入S-3-羥基四氫呋喃54克，DMF500ml，冷卻至0-5度，分批加入叔丁醇鉀69克，加畢，0-5度攪拌1h,冰浴下分批加入AF-3

3、45g,加完，室溫反應(yīng)2h，TLC顯示有非常少量原料未反應(yīng)完。將反應(yīng)液倒入冰水中，調(diào)節(jié)PH至中性，過濾，干燥得黃色固體47克。收率：72.5%備注 反應(yīng)中入S-3-羥基四氫呋喃大大過量，當(dāng)量反應(yīng)會(huì)有很多原料反應(yīng)不完，可以嘗試減少投料，找一個(gè)最佳投料比 曾經(jīng)有一次減少投料比，并反應(yīng)過夜，產(chǎn)生一個(gè)很大的雜質(zhì)在產(chǎn)品附件，重結(jié)晶不掉。產(chǎn)品會(huì)有點(diǎn)不純，下面一步可以除掉。步驟5 AF-5的合成AF-4 AF-5在反應(yīng)瓶中加入AF-4 40g，活性炭8g，三氯化鐵1g，甲醇800ml加熱回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml，回流5h,至原料反應(yīng)完全，乘熱過濾，甲醇洗，回收甲醇至很小體積，洗出大量固體，

4、過濾，干燥得黃色固體 32g。收率：86.4%備注，過濾完顏色較淺，烘干后變黃，不影響反應(yīng)。步驟6 AF-6的合成室溫下，將8.25g側(cè)鏈溶于125 mL THF中，冰浴冷卻條件下，滴加由4.5 mL草酰氯和40mL THF組成的溶液，20 min加完。于25-30反應(yīng)2 h，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴條件下，向反應(yīng)液中滴加10g AF-5和95mL N-甲基吡咯烷酮組成的溶液，30 min加完，室溫反應(yīng)10 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加入300 mL水，用2.5 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 10.011.0。減壓回收掉THF，冷卻，過濾，水洗，得白色固體15克，乙酸乙酯重

5、結(jié)晶一次得白色固體12克。收率：92.7%備注： 側(cè)鏈為酸的鹽酸鹽，需要做成酰氯，滴加AF-5過程中，反應(yīng)液變稠，然后變清 后處理， 也可以調(diào)節(jié)PH后，二氯甲烷萃取，減壓至干后，加入水中，過濾。側(cè)鏈為2當(dāng)量，當(dāng)量反應(yīng)不完全。楊博原工藝步驟1 AF-1的合成 AF-1在反應(yīng)瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲瞇650g，冰乙酸3000 ml，加熱回流8 h，冷卻，減壓回收大部分乙酸后，倒入冰水中，攪拌1h， 抽濾， 水洗，80 鼓風(fēng)干燥，得類白色固體AF-1 280克。收率：88.2%步驟2 AF-2的合成 AF-1 AF-2在反應(yīng)瓶中加入1000ml濃硫酸，分批加入AF-1 280

6、g，加完溫度升高至70度左右，滴加發(fā)煙硝酸150ml，滴完，溫度至100-110度左右，在此溫度范圍保溫3h，冷卻至室溫，倒入大量碎冰中，攪拌2h，過濾，水洗至中性，干燥得黃色固體粉末AF-2 330g。收率：92.5%備注：硝化反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生硝化異構(gòu)體，粗品核磁會(huì)比較雜，重結(jié)晶后純度較高，晶型較好，氯代以后的晶體形狀也較好，反應(yīng)收率高。步驟3 AF-3的合成 AF-2 AF-3在1000ml反應(yīng)瓶中加入AF-2 83g，氯化亞砜420ml，DMF 3ml,.回流6-8h,溶液大約3小時(shí)后澄清，回收氯化亞砜，甲苯(50ml*3)帶三次，得黃色氯代物備用。然后在2000ml反應(yīng)瓶中加入氯代物，異丙醇1500ml，60克氟氯苯胺，90ml三乙胺，60-70度反應(yīng)6h，冷卻，過濾，異丙醇200ml洗，水洗干燥，得黃色固體126克。93.7%