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1、索拉非尼的合成孫 敏1，魏紅濤1，蔡 進1,2，吉 民1,2*( 1 東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，南京 210096；2 東南大學(xué)制藥工程研究所，南京 210096 )摘要：目的 合成抗腫瘤新藥索拉非尼。方法 以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )成脲制得索拉非尼( 1 )。結(jié)果 以總收率56合成了索拉非尼，結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜( 1HNMR )、質(zhì)譜( MS ) 確證。結(jié)論 本方法原料易得，操作簡單，總收率較高，而且整個過程不需柱層析純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。Synthesis of SorafenibSUN Min1

2、,WEI Hong-tao1 ,CAI Jin1,2 ,JI Min1,2*( 1 Department of Pharmaceutic Engineering , School of Chemistry&Chemical Engineering , Southeast Univeristy; 2 Institute of Pharmaceutic Engineering , Southeast Univeristy , Nanjing 210096,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesis sorafenib , a new antitumor drug

3、.METHODS Starting form picolinic acid( 2 ) ,the intermediate ( 6 ) was prepared via halogenation, amidation , etherification , then was convented to sorafenib by treatment with compound ( 7 ) . RESULTS The total yield was 56 .The structure was verified by 1HNMR and MS. CONCLUSION The route offers th

4、e advantages of cost reduction , simple operation and significant yield , and there was no need to use column chromatography in all preparation steps. The process may be employed in industry.關(guān)鍵詞：索拉非尼；多激酶抑制劑；合成KEY WORDS: sorafenib ; muti-kinase inhibitor ; synthesis索拉非尼(1 sorafenib )是一種新型的二芳基脲類衍生物, 化

5、學(xué)名4-4-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲 -苯氧基-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞和腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，這兩種激酶會影響腫瘤細胞增生及血管生成，而這兩種活動在腫瘤生長過程中至關(guān)重要。這些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長因子受體）、VEGFR-3、PDFDR-B(血小板衍生生長因子)、KIT和FLT-31。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一種多靶點的生物靶向新藥,美國FDA已于2005年12月20日批準了索拉非尼用于治療晚期腎細胞癌, 這是近十多年來世界上被批準的治療晚期腎癌的第一個新藥, 是晚

6、期腎癌治療的重大進展2,3。 文獻46報道的索拉非尼的合成路線是：以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )以CDI縮和成脲制得索拉非尼( 1 )。本實驗對文獻工藝作了改進，制備路線見圖1。1 材料和儀器熔點用熔點測定儀測定( 溫度未經(jīng)校正 )；核磁共振( NMR )用 Bruker ACF300 MHz型核磁共振測定儀測定，內(nèi)標為四甲基硅烷( TMS )；質(zhì)譜( MS )用 HP1100LC/MSD型質(zhì)譜儀測定?；瘜W(xué)試劑均為市售分析純產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。2 方法與結(jié)果2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽( 3 )的

7、合成在250 mL 干燥的三頸瓶中加入氯化亞砜150 mL ，升溫至45滴加DMF 3 mL，溶液在該溫度下攪拌10 min，分批加入2-吡啶甲酸( 2 ) 30.0 g ( 0.244mol )，所得反應(yīng)混合液在80下攪拌24 h。蒸除過量的氯化亞砜，所得殘液中加入150mL甲苯，減壓蒸除甲苯，以除去殘余的氯化亞砜。將以上加甲苯/濃縮的過程重復(fù)2次。得到紅棕色油狀物( 3 ) 46.0 g ，收率89。2.2 (4-氯(2-吡啶基)-N-甲基甲酰胺( 4 )的合成在1000mL的三頸瓶中加入上步反應(yīng)制得的( 3 )46.0 g ( 0.218mol )，加入200 mL THF溶解，冷卻至0

8、，在攪拌下滴加2 M 甲胺的THF溶液400 mL 。滴畢，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6 h，減壓蒸除溶劑，將所得到的固體用300 mL乙酸乙酯溶解，過濾除去不溶物。濾液用飽和NaCl溶液( 3100mL )洗滌，有機層用無水NaSO4干燥。減壓濃縮得黃色固體。石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色晶體( 4 )29.8 g，收率80.3，mp：36-37( 文獻437-40 )；1H-NMR( CDCl3 ) ( ppm ) : 3.04 ( 3H,d, J=5.1 Hz, -NHCH3 )、7.43 ( 1H,dd, J=2.0,5.2 Hz, Ar-H )、7.96 ( 1H,br s, -NH

9、CH3 )、8.22 ( 1H,d, J=2.0 Hz ,Ar-H )、8.44 ( 1H,d,J=5.2 Hz, Ar-H )；MS m/z: 171 M+H +。2.3 4-(4-氨基苯氧基) (2-吡啶基) -N-甲基甲酰胺( 6 )的合成在250 mL 干燥的三頸瓶中依次加入4-氨基苯酚( 5 )10.1 g ( 0.093mol )，氫氧化鈉5.6 g ( 0.14mol ) 和100 mL DMF，將混合物在50下攪拌1 h 。將化合物( 4 ) 15 g ( 0.088mol ) 溶于50 mL DMF中，將溶液滴加入上述反應(yīng)混合液中，滴畢，升溫至80繼續(xù)反應(yīng)8 h 。反應(yīng)液冷卻

10、至室溫，攪拌下倒入500 mL水中。用乙酸乙酯 ( 4200mL ) 萃取，合并提取液，用飽和NaCl溶液( 3500mL )洗滌，有機層用無水NaSO4干燥。減壓回收溶劑，所得固體在35下減壓干燥，得淺棕色固體( 6 ) 18.6 g ，收率87，mp：112-114( 文獻4114-116 )；1H-NMR( CDCl3 ) ( ppm ) : 2.98 ( 3H,d, J=5.1 Hz, -NHCH3 )、3.71 ( 2H,br s,-NH2 )、6.68,6.86 ( 4H,AABB quartet, J=8.9 Hz, Ar-H )、6.90 ( 1H,dd, J=2.6,5.6

11、Hz,Ar-H )、7.66 ( 1H,d,J=2.6 Hz,Ar-H )、7.98 ( 1H,br s, -NHCH3 )、8.31 ( 1H,d,J=5.6 Hz, Ar-H )；MS m/z: 244 M+H +。 2.4 索拉非尼( 1 )的合成氮氣保護下，在250 mL干燥的三頸瓶中依次加入化合物( 6 ) 5 g ( 0.021mol )，N,N-羰基二咪唑(CDI) 10.2 g ( 0.021mol )和無水THF150 mL，在30下攪拌3 h。然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 ) 4.3 g ( 0.022mol )，攪拌下回流2 h。減壓蒸除溶劑，加入100 m

12、L水分解過量的CDI，二氯甲烷( 350mL )萃取，合并提取液，用飽和NaCl溶液( 250mL )洗滌，有機層用無水NaSO4干燥。減壓蒸除溶劑得類白色固體，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得類白色晶體8.7 g，收率90。mp：205-206( 文獻4207-209 )；1H-NMR( DMSO-d6 ) ( ppm ) : 2.79 ( 3H,d, J=2.9 Hz,-NHCH3 )、7.16 ( 3H,m,Ar-H )、7.39 ( 1H,d,J=1.6 Hz,Ar-H )、7.62 ( 4H,m,Ar-H )、8.12 ( 1H,d,J=1.5 Hz,Ar-H )、8.51 ( 1H,d,J=

13、3.4 Hz,Ar-H )、8.75 ( 1H,br s,-NHCH3 )、8.97 ( 1H,s,-NHCO- )、9.19 ( 1H,s,-NHCO- )；MS m/z: 465 M+H +。3 討論在制備4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽( 3 )的過程中，文獻46條件是在72下反應(yīng)16 h，但僅得到產(chǎn)物是2-吡啶甲酸的二氯鹽，我們將溫度升高到8090下反應(yīng)，即可得到預(yù)期產(chǎn)物，而且反應(yīng)時間以24 h為佳，若時間太短，則反應(yīng)不完全，生成吡啶環(huán)上無氯取代的酰氯和( 3 )的混合物。繼續(xù)延長反應(yīng)時間則生成4,6位雙氯取代的副產(chǎn)物,影響了反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度，給下一步反應(yīng)產(chǎn)物的純化造成了困難。在化合物(

14、 6 )的制備中，4-氨基苯酚的氨基較羥基更易與( 4 ) 反應(yīng)生成仲胺副產(chǎn)物，將4-氨基苯酚和強堿反應(yīng)成鹽后，增強了酚羥基的氧原子的親核活性， 大大地減少了副產(chǎn)物的生成，從而明顯提高了收率。文獻用的是叔丁醇鉀和碳酸鉀作堿，但考慮到叔丁醇鉀價格較昂貴，我們改用NaOH作堿，并優(yōu)化了反應(yīng)條件，收率和文獻相當，降低了工業(yè)成本。在索拉非尼( 1 )的制備中，文獻方法是以二氯甲烷作溶劑，在室溫下攪拌16 h制得，但收率很低。改用THF為溶劑，在回流溫度下反應(yīng)2 h 即可以較高收率的制得( 1 )。參考文獻:1 WILHELM S M, CARTER C, TANG L Y, et al. BAY 43

15、-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis J. Cancer Res,2004,64(19):709971092 SCOTT W, CHRISTOPHER C, MARK L, et al . Discovery and development of sorafenib: a multikinase inh

16、ibitor for treating cancerJ. Nat Rev Drug Discov,2006,5(10):835-8443 ZHOU A P,SUN Y . Recent advances in sorafenib: A multiple targeted anti-tumor agentJ. Oncol Prog(癌癥進展雜志),2006,4(6),529-5334 RIEDL B,WUPPERTAL ,DUMAS J , et al .Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors;U

17、S, 2001011135P.2001-2-25 DUMAS J,SCOTT WJ,ELTING J, et al .Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity;US,2003207870P.2003-11-66 BANKSTON D, DUMAS J,NATERO R , et al . A Scaleable Synthesis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the Treatment of CancerJ. Org Proc Res Dev,2002,6(6):777-781作者簡介 孫敏( 1981 - ) ，男 ，博士研究生。E-mail: seu_sm619通訊作者 吉民( 1963 - ) ，女 ，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事新藥研究開發(fā)。聯(lián)系電話：( 025 )83272349, E-mail: jimin